Несмотря на успехи гемодиализной терапии, одной из нерешенных остается проблема плохой биосовместимости гемодиализных мембран. Контакт крови с мембраной приводит к провоспалительным, прооксидантным стрессам и тромбообразованию. Образование биомаркеров окислительного стресса, изменение уровней воспалительных и противовоспалительных цитокинов (таких, как интерферон γ, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1β – ИЛ-1β, -4, -6, -10, -12 и -18), белков острой фазы (C-реактивный белок – CРБ, фибриноген) [1]. Другими последствиями бионесовместимости являются активация комплемента и тромбоцитов [2, 3]. Индексы повреждения эритроцитов могут представлять собой другие полезные маркеры биосовместимости [4, 5]. Материал мембраны диализатора служит ключевым игроком активации клеток крови вместе с бактериальными загрязнителями в диализных жидкостях, которые в конечном итоге вступают в контакт с кровью пациента. Витамин Е (токоферол) может использоваться в качестве агента для покрытия материалов, которые используются в производстве диализаторов с конечной целью имитировать липидные структуры клеток крови и липопротеиды, нейтрализовать вредные реактивные виды кислорода (ROS). Фактически витамин Е – известный липофильный антиоксидант и поглотитель гидропероксильных радикалов.

Считается, что окислительные события, вызванные экстракорпоральным лечением, влияют на всю уремическую сопутствующую патологию. Помимо сердечно-сосудистых заболеваний хроническому воспалению способствуют уремической анемии, снижая чувствительность к эритропоэтин-стимулирующим средствам (ЭСС) и продолжительность жизни эритроцитов [6, 7]. Сообщается также, что активация лейкоцитов и окислительный стресс вызывают повреждение эритроцитов, которое поддерживается механическими повреждениями. Повторная активация лейкоцитов при контакте с бионесовместимыми диализными мембранами служит причиной лейкопении [8, 9] и основной причиной дефектного клеточного иммунного ответа пациентов на гемодиализ (ГД), связанного с превращением лимфоцитов из фенотипа Th1 в Th2 и с перепроизводством воспалительных цитокинов [4].

Выделение пирогенов и биоактивных медиаторов, таких как вазоактивные компоненты гистамин и брадикинин, способствует повышению температуры и интрадиализной гипотензии. Эти события связаны также с применением бионесовместимых материалов [10].

Накопление побочных продуктов, обусловленное окислительным стрессом, при хронической болезни почек (ХБП) выше, чем в других условиях хронического воспаления, достигая наивысших уровней у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При ХБП ненасыщенные липиды проявляют более высокую, чем обычно, окисляемость при воздействии пероксидирующих агентов [11–13], плазменные белки повреждаются эндогенными прооксидантами, происходит окисление липидов, образуются гликированные побочные продукты [14–16]. Малые растворенные вещества, такие как реакционноспособные карбонилы, и более крупные растворенные вещества, такие как посттрансляционные модифицированные белки, образуют множество уремических растворенных веществ и иммуновоспалительных медиаторов, способствующих поддержанию микровоспаления с различными и только частично понятыми механизмами. Эти растворенные вещества являются выражением компонента уремической токсичности, которая в значительной степени не зависит от текущих стратегий диализа [17]. Фактически диффузионные, конвективные или смешанные методы обеспечивают плохое удаление средних и больших молекул растворенных веществ, вызванных действием ROS и реакционноспособных карбонилов [18–20].

Для снижения риска окислительного стресса и других нежелательных явлений, вызванных плохой биосовместимостью при лечении ГД, разработаны высокоочищенные диализные растворы и синтетические диализные мембраны.

Биосовместимость мембран диализаторов из регенерированной целлюлозы связана с контактом компонентов крови с гидроксильными группами β-D-глюкозы. Эти группы вызывают интрадиализную активацию системы комплемента и лейкопению. С учетом этого были приняты два основных подхода для улучшения биосовместимости мембран диализаторов из регенерированной целлюлозы. Один из них представляет собой химическую модификацию гидроксильных групп, например модификацию путем ацетилирования с получением триацетатной целлюлозы или присоединением цепей D-α токоферол полиэтиленгликоля 1000 сукцината, эстерифицированной формы α-токоферола.

В то же время для снижения уровня окислительного стресса были предложены симптоматические подходы. Антиоксиданты, такие как витамины С, Е и глутатион, были использованы в качестве пероральных добавок в попытке уменьшить прогрессирующее снижение антиоксидантов крови и снизить аномальную генерацию ROS у пациентов на ГД [21]. Фактически при ХБП возникает дефицит антиоксидантов и особенно водорастворимых антиоксидантов (таких, как витамин С), которые удаляются при лечении ГД. ХБП также является состоянием более высокого антиоксидантного спроса в условиях провоспалительных и окислительных стрессов. Этот более высокий спрос может быть обусловлен более высокой восприимчивостью к липидному окислению уремической плазмы и уменьшением содержания антиоксидантов в клетках крови [11, 22]. Наиболее убедительные доказательства пользы от применения такого подхода были получены из рандомизированного клинического исследования по добавлению к лечению витамина Е пациентам на ГД, известное как «исследование SPACE» [23]. Было продемонстрировано значительное (54%) снижение первичной конечной точки (составная переменная, включавшая инфаркт миокарда, ишемический инсульт, заболевания периферических сосудов, нестабильную стенокардию) и 70%-ное снижение числа случаев инфаркта миокарда. Для подтверждения ХБП в качестве факультативного условия для антиоксидантной терапии проведены и другие успешные испытания [5, 24].

Один из самых оригинальных подходов к антиоксидантной терапии при ГД включает использование витамина Е (хорошо известного липофильного антиоксиданта) в качестве модификатора поверхности диализной мембраны. Ожидается, что связанный витамин Е на поверхности мембраны диализатора уменьшит образование ROS в месте, где клетки крови контактируют с мембраной диализатора, тем самым обеспечивая своевременную и целенаправленную защиту антиоксидантами. Из-за этого два поколения диализаторов с покрытием из витамина Е, а именно мембранные диализаторы на основе целлюлозы и синтетического полимера, были успешно разработаны и выпущены на рынок в последние два десятилетия. Исследования с использованием диализной мембраны Excebrane показали положительные клинические эффекты: снижение окислительного стресса и воспаления. Мета-анализ ряда клинических исследований, выполненный M.A. Sosa et al. [25], показал, что использование Excebrane связано со значительным снижением уровня биомаркеров перекисного окисления липидов в плазме, что свидетельствует о потенциальной пользе этих мембран при клиническом применении. Фактически эти биомаркеры связаны причинно-следственной связью с повреждением липопротеидов низкой плотности и эндотелиальной дисфункцией при ХБП. Доказательства лучшего контроля уремической анемии получены в ряде других исследований [26–28]. Авторами был обнаружен больший срок жизни эритроцитов и улучшение их реологии при применении диализаторов с витамином Е по сравнению с другими диализаторами, включая ацетат целлюлозы, полисульфон и полиметилметакрилат [29, 30].

В других статьях продемонстрированы положительные эффекты, связанные с уменьшением окислительного стресса [31–40]: подавление активации лейкоцитов [41–47]; снижение дозы антикоагулянтов [48]; улучшенная биосовместимость [49] и снижение уровня конечных продуктов гликирования [50]. Ряд исследований [51, 52] показал снижение уровня воспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-6) по сравнению с полисульфоновыми мембранами. В настоящее время полисульфон в связи с высокой производительностью и хорошей биосовместимостью приобрел широкую популярность. Для того чтобы синергизировать биосовместимость синтетических мембран и антиоксидантную активность витамина Е, были разработаны мембраны с витамином Е на основе полисульфона. Первоначально представленные на японском рынке в 2000 г. эти диализаторы на основе полисульфона были разработаны компанией Terumo Corporation, а теперь производятся с использованием новой техники Asahi Kasei Kuraray Medical Co. Ltd под торговым названием VitabranE.

Диализатор VitabranE был предложен для помощи в борьбе с анемией у пациентов на ГД. Этот аспект был исследован в клинических испытаниях, которые сравнивали VitabranE с обычными полисульфоновыми мембранами. Исследование, проведенное S. Andrulli et al. [53], показало, что 8-месячная терапия с помощью VitabranE уменьшала показатель ИРЭ, рассчитанный по соотношению между дозами ЭСС (МЕ/кг/нед/г) и уровнями гемоглобина – Hb (г/дл). Этот эффект стал статистически значимым по сравнению с диализной группой, использующей полисульфон, когда базовые уровни паратиреоидного гормона и сывороточного витамина Е были включены во вторичный анализ. Авторы пришли к выводу, согласно которому мембраны Vitabran E оказывают благотворное влияние на ИРЭ для пациентов на ГД. Этот вывод был подтвержден и в другом многоцентровом исследовании – V. Panichi et al. [54]. Пациентов изучали в два этапа в течение 6 месяцев. В этом исследовании уровни Hb значительно увеличились после 6 месяцев лечения VitabranE, в то время как они оставались неизменными в контрольной группе с диализатором полисульфон. Кроме того, при той же дозе ЭСС ИРЭ был значительно ниже в период лечения VitabranE. С другой стороны, ряд исследований не выявил существенного влияния диализаторов с витамином Е на контроль анемии [55, 56]. Проведенный недавно мета-анализ 60 рандомизированных клинических исследований свойств диализаторов с витамином Е по сравнению с обычными диализаторами показал, что мембраны с витамином Е значительно улучшали ИРЭ, но не влияли на другие параметры анемии. Кроме того, эти мембраны вызывали значительное снижение уровней ИЛ-6, реакционноспособных веществ тиобарбитуровой кислоты. В то же время они не оказывали влияния на профиль липидов, адекватность диализа, артериальное давление, альбумин и мочевую кислоту. Выводы мета-анализа: мембрана с витамином Е может улучшать контроль анемии за счет снижения окислительного стресса и воспаления. Влияние этих мембран на более сложные клинические результаты является неопределенным и должно быть исследовано в будущих целевых испытаниях [57].

С учетом вышеизложенного было проведено двухцентровое исследование в диализных отделениях Москвы по изучению влияния диализаторов с витамином Е на уровень воспаления и контроль анемии в течение 3 месяцев у больных, получающих адекватный ГД.

Материал и методы

Представлен опыт применения диализных мембран из полисульфона с витамином Е (VIE, Asahi Kasei Medical Co, Япония) в 2 диализных центрах Москвы: ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ», в отношении 30 больных, получающих ГД.

Исследование было проспективным открытым параллельным и групповым. На базе ГКБ № 24 участвовали 22 больных, на базе ГКБ им. С.П. Боткина – 8. Включенные пациенты были в возрасте ≥18 лет со стабильным уровнем Hb 10–12 г/дл и получали адекватные по индексу KT/V процедуры ГД 3 раза в неделю в течение ≥12 недель. Все пациенты должны были получать непрерывную терапию эпоэтинами в течение ≥8 недель. Кроме того, отбор пациентов не проводился на основании доз терапии эпотинами. У пациентов также должны были быть адекватные значения показателей обмена железа, определяемые как сывороточный ферритин ≥100 мкг/л, насыщение трансферрина железом ≥20%. Пациенты не включались в исследование, если у них было явное кровотечение, что потребовало переливания эритромассы в течение 8 недель до предполагаемого включения в исследование, С-реактивный белок – СРБ >30 мг/л; предполагаемая продолжительность жизни менее 12 месяцев. Лечение препаратами железа начинали или усиливали в соответствии с практикой в случаях дефицита железа (сывороточный ферритин <100 мкг/л, насыщение трансферрина <20%) и прекращали при уровне ферритина в сыворотке >500 мкг/л или насыщении трансферрина >40%.

Ежемесячно оценивали массу тела больных (табл. 1), уровни ферритина, трансферрина, насыщение трансферрина железом, уровни СРБ, ИЛ-6, Hb, дозы ЭСС, альбумин, преальбумин, холестерин.

Оценка безопасности проведена по следующим критериям:

Серьезные и все побочные эффекты, случаи смерти.

Показатели жизнедеятельности оценивали при каждом визите 3 раза в неделю (жалобы, частота сердечных сокращений, функционирование артериовенозной фистулы).

Электрокардиограмма.

Мониторирование артериального давления 3 раза в неделю во время процедуры ГД.

Статистический анализ. Непараметрические методы, компьютерное ПО SPSS 18.0.

Результаты

Изучение изменений показателей воспаления ИЛ-6 и СРБ представлены в табл. 2, 3.

На фоне лечения диализаторами с витамином Е отмечено достоверное снижение уровня ИЛ-6 начиная с 1-го месяца лечения и к концу исследования уровень ИЛ-6 значительно снизился.

За время лечения мы не получили достоверного снижения уровня СРБ, хотя имелась тенденция к снижению.

Средний уровень Hb исходно составил 104,0±13,0 г/дл и в динамике статистически достоверно не изменился: к окончанию лечения уровень Hb составил 107,7±14,1 г/дл. ИРЭ, равный отношению еженедельной дозы эпоэтина в МЕ на кг массы тела к концентрации Нb в г/дл, составил в целом по группе 7,6±6,5 МЕ/кг/нед/г и в процессе терапии он также существенно не изменился, составив к концу лечения 6,4±6,8 МЕ/кг/нед/г.

Обсуждение

С учетом полученного результата мы выделили группу больных с высоким ИРЭ (7 больных). Средний ИРЭ в этой группе составил в начале использования диализной мембраны VIE 12,5±2,2, к концу лечения он достоверно снизился до 10,7±1,2 МЕ/кг/нед/г (р<0,05). Показатели обмена железа в процессе лечения с использованием мембраны VIE не претерпели существенных изменений и составили: ферритин в начале терапии – 276,6±173,3 нг/мл, к концу лечения – 263,1±135,7 нг/мл; насыщение транферрина железом – 21,0±3,4 и 22,0±6,4% соответственно. Другие биохимические показатели: альбумин, преальбумин, трансферрин также не показали статистически достоверной разницы в динамике. Серьезных побочных эффектов при применении мембран VIE нами зафиксировано не было.

Заключение

В ходе проведенного клинического исследования 30 пациентов на стабильном режиме ГД показано, что применение диализаторов из полисульфона, покрытых витамином Е, достоверно снижает уровень ИЛ-6. Снижение ИРЭ произошло только в группе пациентов с его высоким значением (выше 10 МЕ/кг/нед/г). Существенного влияния на лечение анемии препаратами ЭСС у больных с нормальными показателями ИРЭ мембраны VIE не оказывают. Лечение с использованием данных мембран безопасно, побочных эффектов зафиксировано не было. Таким образом, мембраны VIE могут быть рекомендованы больным на ГД с высоким ИРЭ.