Клинико-генетические особенности идиопатической мембранозной нефропатии у российских пациентов


И.А. Бобылева, П.А. Кахсуруева, Е.С. Камышова, И.Н. Бобкова, О.А. Ли, А.М. Кучиева, Е.Е. Филатова, Е.В. Захарова, А.Г. Борисов

1) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; Москва, Россия 2) ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ»; Москва, Россия 3) ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» МО РФ; Москва, Россия
Цель исследования. Изучить особенности клинической картины идиопатической мембранозной нефропатии (ИМН) у российских пациентов в зависимости от серопозитивности по антителам к рецептору фосфолипазы А2 М-типа (АТ к PLA2R), а также ассоциацию между АТ к PLA2R и полиморфными маркерами rs4664308 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLA-DQA1.
Материал и методы. Проанализированы клинико-лабораторные показатели 34 пациентов с ИМН на момент нефробиопсии, выраженность морфологических изменений и ответ на иммуносупрессивную терапию в зависимости от наличия АТ к PLA2R, проведено генотипирование по полиморфным маркерам rs4664308 гена PLA2R1 и rs2187668 гена HLA-DQA по сравнению с группой из 100 здоровых.
Результаты. Позитивность по АТ к PLA2R ассоциировалась с более поздним возрастом манифестации заболевания (анти-PLA2R«+»: 53 [27–77] года; анти-PLA2R«-» 40 [22–54] лет; р=0,013), при этом длительность ИМН до нефробиопсии в обеих группах была сопоставимой. Статистически значимых различий в серопозитивной и серонегативной группах по уровням артериального давления, состоянию функции почек, частоте нефротического синдрома (НС) не выявлено, однако у пациентов с положительными АТ к PLA2R наблюдалась тенденция к более частому выявлению протеинурии (ПУ)>4 г/сут (76 и 37,5% соответственно; р=0,080). Обнаружена ассоциация исследуемых полиморфных маркеров с повышенным риском развития ИМН: для генотипа А/А полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 отношение шансов [ОШ] составило 3,88 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,69–8,94; р<0,001), а для генотипа А/А полиморфного маркера rs2187668 гена HLA ОШ достигало 8,75 (95% ДИ – 1,61–47,55; р=0,010). У анти-PLA2R«+» пациентов наблюдалась тенденция к более частому носительству генотипа A/A полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1, ассоциированного с повышенным риском развития ИМН (р=0,052).
Заключение. Показана связь между наличием АТ к PLA2R и клинико-лабораторными особенностями ИМН. Идентифицированы
варианты генов PLA2R1 и HLA-DQA1, ассоциированные с повышенным риском развития ИМН, при этом выявлена тенденция к более высокой частоте генотипа А/А гена PLA2R1 у АТ к PLA2R-позитивных пациентов.

Литература


  1. Beck L.H. Jr, Bonegio R.G., Lambeau G., Beck D.M., Powell D.W., Cummins T.D., et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med. 2009;361(1):11–21. Doi: 10.1056/NEJMoa0810457.
  2. Debiec H., Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N. Engl. J. Med. 2011;364(7):689–690. Doi: 10.1056/NEJMc1011678.
  3. Ronco P., Debiec H. Updates in renal medicine 1. Pathophysiological advances in membranous nephropathy: time for a shift in patient’s care. Lancet. 2015;385(9981):1983–1992. Doi: 10.1016/S0140-6736(15)60731-0.
  4. Sinico R.A., Mezzina N., Trezzi B, Ghiggeri G.M., Radice A. Immunology of membranous nephropathy: From animal models to humans. Clin. Exp. Immunol. 2016;183(2):157–165. Doi: 10.1111/cei.12729.
  5. Francis J.M., Beck L.H Jr., Salant D.J. Membranous nephropathy: A journey frombench to bedside. Am. J. Kidney Dis. 2016;68(1):138–147. Doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.030.
  6. Akiyama S., Imai E., Maruyama S. Immunology of membranous nephropathy
  7. Hu S.L., Wang D., Gou W.J., Lei Q.F., et al. Diagnostic value of phospholipase A2 receptor in idiopathic membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis. J. Nephrol. 2014;27:111–116. Doi: 10.1007/s40620-014-0042-7.
  8. Dai H., Zhang H., He Y. Diagnostic accuracy of PLA2R autoantibodies and glomerular staining for the differentiation of idiopathic and secondary membranous nephropathy: an updated meta-analysis. Sci. Rep. 2015;5:8803. Doi: 10.1038/srep08803.
  9. Hofstra J.M., Beck L.H. Jr, Beck D.M., et al: Antiphospholipase A 2 receptor antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6:1286–1291. Doi: 10.2215/CJN.07210810.
  10. Kanigicherla D., Gummadova J., McKenzie E.A., et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int. 2013;83:940–948. Doi:10.1038/ki.2012.486.
  11. Hoxha E., Thiele I., Zahner G., et al. Phospholipase A2 receptor autoantibodies and clinical outcome in patients with primary membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25:1357–1366. Doi: 10.1681/ASN.2013040430.
  12. Ruggenenti P., Debiec H., Ruggiero B., et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;26:2545–2558. Doi: 10.1681/ASN.2014070640.
  13. Li X., Wei D., Zhou Z., et al. Anti-PLA2R antibodies in Chinese patients with membranous nephropathy. Med. Sci. Monit. 2016;22:1630–1636. Doi: 10.12659/MSM.896090.
  14. Pang L., Zhang A.M., Li H.X., Du J.L., et al. Serum anti-PLA2R antibody and glomerular PLA2R deposition in Chinese patients with membranous nephropathy: a cross-sectional study. Medicine (Baltimore). 2017;96:e7218. Doi: 10.1097/MD.0000000000007218.
  15. Kim Y.G., Choi Y.W., Kim S.Y., et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody as prognostic indicator in idiopathic membranous nephropathy. Am. J. Nephrol. 2015;42:250–257. Doi: 10.1159/000440983.
  16. Timmermans S.A., Abdul Hamid M.A., Cohen Tervaert J.W, Damoiseaux J.G., van Paassen P; Limburg Renal Registry. Anti-PLA2R antibodies as a prognostic factor in PLA2Rrelated membranous nephropathy. Am. J. Nephrol. 2015;42:70–77. Doi: 10.1159/000437236.
  17. Jullien P., Seitz Polski B., Maillard N., et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody levels at diagnosis predicts spontaneous remission of idiopathic membranous nephropathy. Clin. Kidney J. 2017;10:209–214. Doi: 10.1093/ckj/sfw121.
  18. Liu Y.H., Chen C.H., Chen S.Y., Lin Y.J., Liao W.L., Tsai C.H., et al. Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J. Biomed. Sci. 2010;17:81. Doi: 10.1186/1423-0127-17-81.
  19. Kim S., Chin H.J., Na K.Y., Kim S., Oh J., Chung W., et al. Progressive Renal Disease and Medical Informatics and Genomics Research (PREMIER) members: Single nucleotide polymorphisms in the phospholipase A2 receptor gene are associated with genetic susceptibility to idiopathic membranous nephropathy. Nephron. Clin. Pract. 2011;117(3):253–258. Doi: 10.1159/000320194.
  20. Stanescu H.C., Arcos-Burgos M., Medlar A., Bockenhauer D., Kottgen A., Dragomirescu L., Voinescu C., et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med. 2011;364(7):616–626. Doi: 10.1056/NEJMoa1009742.
  21. Lv J., Hou W., Zhou X., Liu G., Zhou F., Zhao N., et al. Interaction between PLA2R1 and HLA-DQA1 variants associates with anti-PLA2R antibodies and membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24(8):1323–1329. Doi: 10.1681/ASN.2012080771.
  22. Bullich G., Ballarín J., Oliver A., Ayasreh N., Silva I., Santín S., et al. HLA-DQA1 and PLA2R1 polymorphisms and risk of idiopathic membranous nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;9(2):335–343. Doi: 10.2215/CJN.05310513.
  23. Saeed M., Beggs M.L., Walker P.D., Larsen C.P. PLA2R-associated membranous glomerulopathy is modulated by common variants in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes. Genes. Immun. 2014;15(8):556–561. Doi: 10.1038/gene.2014.50.
  24. Ramachandran R., Kumar V., Kumar A., Yadav A.K., Nada R., Kumar H., et al. PLA2R antibodies, glomerular PLA2R deposits and variations in PLA2R1 and HLA-DQA1 genes in primary membranous nephropathy in South Asians. Nephrol. Dial. Transplant. 2016;31(9):1486–1493. Doi: 10.1093/ndt/gfv399.
  25. Coenen M.J., Hofstra J.M., Debiec H., Stanescu H.C., Medlar A.J., Stengel B, et al. Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) sequence variants in idiopathic membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24(4):677–683. Doi: 10.1681/ASN.2012070730.
  26. Cui Z., Xie L.J., Chen F.J., Pei Z.Y., Zhang L.J., Qu Z., et al. MHC class II risk alleles and amino acid residues in idiopathic membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(5):1651–1664. Doi: 10.1681/ASN.2016020114.
  27. Sekula P., Li Y., Stanescu H.C., Wuttke M., Ekici A.B., Bockenhauer D., et al.; GCKD Investigators. Genetic risk variants for membranous nephropathy: Extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol. Dial. Transplant. 2017;32(2):325–332. Doi: 10.1093/ndt/gfw001.
  28. Le W.B., Shi J.S., Zhang T., Liu L., Qin H.Z., Liang S., et al. HLA-DRB1*15:01 and HLADRB3*02:02 in PLA2R-related membranous nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(5):1642–1650. Doi: 10.1681/ASN.2016060644.
  29. Kaga H., Komatsuda A., Omokawa A., Okuyama S., Mori K., Wakui H., Takahashi N. Analysis of PLA2R1 and HLA-DQA1 sequence variants in Japanese patients with idiopathic and secondary membranous nephropathy. Clin. Exp. Nephrol. 2018;22(2):275–282. Doi: 10.1007/s10157-017-1471-0.
  30. Добронравов В.А., Майер Д.А., Бережная О.В. и др. Мембранозная нефропатия в российской популяции. Тер. архив. 2017;6:21–29. (Dobronravov V.A., Mayer D.A., Berezhnaya O.V., Lapin S.V., Mazing A.V., Sipovsky, V.G., Smirnov A.V. Membranous nephropathy in a Russian population Ter. Arkhiv. 2017;89(6):21–29). Doi: 10.17116/terarkh201789621-29.
  31. Добронравов В.А., Лапин С.В., Лазарева Н.М., Сиповский В.Г., Трофименко И.И. и др. Циркулирующие антитела к рецептору фосфолипазы А2 при первичной мембранозной нефропатии. Нефрология. 2012;16(4):39–44.
  32. Song E.J., Jeong K.H., Yang Y.A., Lim J-H., Jung H-Y., et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody as a prognostic marker in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Res. Clin. Pract. 2018;37:248–256. Doi: 10.23876/j.krcp.2018.37.3.248.
  33. Couser W.G. Primary Membranous Nephropathy. Clin J. Am. Soc. Nephrol. 2017;12:983–997. Doi: https://doi.org/10.2215/CJN.11761116.


Об авторах / Для корреспонденции


Бобылева Ирина Андреевна – аспирант кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: irinamd@inbox.ru.
Кахсуруева Патимат Ахметовна – аспирант кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: kpa0807@mail.ru
Камышова Елена Сергеевна – доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: kamyshova-es@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-1823-0125
Бобкова Ирина Николаевна – д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: irbo.mma@maill.ru, ORCID ID: 0000-0002-8007-5680
Ли Ольга Александровна – ассистент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: shoa1978@bk.ru.
Кучиева Агунда Мельцовна – врач-нефролог отделения «Искусственная почка» клиники ревматологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева
ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: agunda_81@mail.ru.
Филатова Екатерина Евгеньевна – клинический ординатор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ PФ; Москва, Россия. E-mail: filatevich@gmail.com.
Захарова Елена Викторовна – зав. нефрологическим отделением № 24 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы; Москва, Россия. E-mail: helena.zakharova@gmail.com
Борисов Алексей Геннадьевич – зав. нефрологическим отделением ФГКУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко» МО РФ; Москва, Россия. E-mail: bag22@rambler.ru.


Бионика Медиа