Рост численности больных, находящихся на программном гемодиализе (ГД), создает серьезную проблему для практического здравоохранения всего мира [1]. Основным видом почечной заместительной терапии (ПЗТ) в мире на сегодняшний день остается программный ГД – около 70% больных терминальной почечной недостаточностью (ТПН) получают этот вид терапии [2]. В реальной клинической практике продолжительность жизни больных в условиях программного ГД достигает 20–40 лет, однако данная категория больных характеризуется высокой летальностью в результате сердечно-сосудистых и церебральных осложнений [3]. Наиболее часто у больных, находящихся на программном ГД, регистрируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), нарушения возбудимости и проводимости сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и инсульты [4, 5]. Смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 10–30 раз выше у больных, находящихся на ГД, чем в общей популяции [6]. В России среди больных, получающих терапию программным ГД, среди причин ТПН на долю артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) приходится 7,2 и 13,8% соответственно, причем эта пропорция имеет тенденцию к росту [7]. Схожая картина наблюдается и в Кыргызской Республике. Среди находящихся на программном ГД превалируют лица с АГ, СД 2 типа и хроническими гломерулонефритами. К тому же за последние годы в нашей стране отмечается появление новых случаев ТПН среди лиц пожилого и старческого возраста. Таким образом, главной задачей ГД является продление жизни путем предупреждения сердечно-сосудистых осложнений и улучшение ее качества для больных, имеющих ТПН. В структуре сердечно-сосудистых осложнений у лиц, получающих терапию ГД, особая роль отводится цереброваскулярным болезням (ЦВБ). Снижение риска развития ЦВБ в популяции диализных больных существенно улучшает качество жизни, повышает приверженность лиц режимам ГД, диетам в междиализные дни, в конечном счете – улучшается взаимоотношения больных с медицинским персоналом диализных центров.

Некоторые исследователи выделяют следующие варианты нарушений центральной нервной системы (ЦНС) у больных на программном ГД [8, 9]:

• острые нарушения мозгового кровообращения во время процедуры ГД или сразу после него;
• хроническая деменция при постоянном программном ГД;
• субклинические проявления мозговых нарушений у адекватно леченных больных;
• острые нарушения мозговых функций, не связанные с ГД, а являющиеся следствием гиперкреатининемии или случившиеся у ранее стабильных больных [8, 9].

Факторы, ассоциированные с ЦВБ у больных, находящихся на ГД, многочисленны. Появляются новые данные о влиянии уремических токсинов, оксидативного стресса, хронического воспаления и кишечной микробиоты на развитие ЦВБ [10]. Общепризнанным распространенным фактором риска (ФР) как почечных, так и церебральных осложнений является АГ. Так, у лиц с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) и находящихся на ГД часто регистрируется повышение систолического артериального давления (АД) при нормальном и даже сниженном диастолическом АД, что обусловлено структурно-функциональными изменениями артерий с повышением их жесткости [11]. Повышение системного АД на старте лечения гемодиализом отмечается практически у 90% больных, ведущим фактором его развития служит избыток натрия в организме и увеличение внутрисосудистого объема [12]. В самом начале использования ГД в лечении больных ТПН стало понятным, что нормализация объема натрия и внутрисосудистого объема позволяет контролировать уровень системного АД в нормальных пределах более чем в 80% случаев, что существенно сокращает цереброваскулярные риски [12]. Недостаточное ночное снижение АД, атеро- и артериосклеротическое изменения внечерепных артерий способствуют формированию ЦВБ. Дополнительный вклад в развитие цереброваскулярных событий при программном ГД вследствие объемной перегрузки вносит артериовенозная фистула (АВФ). С практической точки зрения после окончательного формирования АВФ кровоток в ней составляет от 600 до 1200 мл/мин, хотя оптимальным уровнем считается 700 мл/мин [12]. Более высокая скорость кровотока способствует перегрузке правых отделов сердца и может приводить к развитию правожелудочковой ХСН. По этой причине на протяжении всего срока лечения у больного, получающего ГД, периодически контролируется скорость кровотока по фистуле (допплерография), а при избыточном кровотоке, т.е. при ее значениях более 1200 мл/мин и/или при появлении симптомов ХСН, решается вопрос о ее хирургической коррекции [12]. Здесь нужно отметить, что расширение полости правых отделов сердца сопровождается электрическим ремоделированием и развитием аритмий, что, возможно, осложняется асимптомным инсультом. При проведении программного ГД существуют многие взаимовлияющие ФР, которые приводят к значительному повышению вероятности развития ЦВБ. Так, большое значение в развитии ЦВБ на программном ГД играют нарушения регулярности сердечного ритма.

Считается, что центральными механизмами увеличения эктопической активности миокарда являются изменения электролитного и кислотно-щелочного балансов, воздействие на сердечную мышцу уремических токсинов, паратиреоидного гормона и др., связанных как с самой ТПН, так и с процедурой ГД. Так, частота аритмий у гемодиализных больных колеблется от 40 до 76% [13]. Обследовав 70 больных, находящихся на программном ГД, А.И. Суворов и соавт. установили, что желудочковая экстрасистолия высоких градаций встречалась у 73% исследованных больных, имевших более длительный срок лечения ГД [14]. В этом исследовании регистрировалась в основном политопная желудочковая экстрасистолия, в т.ч. по типу бигемении, тригемении, парные экстрасистолы, причем чаще после сеанса ГД. При этом анализ изменений концентрации электролитов показал, что до и во время процедуры ГД имеет место повышение уровней калия, натрия, кальция, фосфора, мочевины, креатинина. В ранее проведенных исследованиях показано, что аритмии сердца у лиц, получающих ГД, ассоциируются также и с гиперфосфатемией [15]. Разнообразные нарушения ритма сердца выявляются чаще после сеанса ГД [14, 16]. Это объясняется тем, что после проведения ГД происходит значительное снижение активности вегетативной нервной системы с преобладанием симпатического влияния на сердце, что увеличивает электрическую нестабильность миокарда желудочков. Взаимосвязь изменений вариабельности сердечного ритма (ВСР) с возникновением опасных нарушений возбудимости миокарда, а также с изменениями концентрации электролитов плазмы крови отмечена и другими исследователями [17]. Анализируя электрическую активность сердца у лиц, находящихся на программном ГД, Ю.С. Михеева и соавт. сообщают, что к факторам, влияющим на развитие наджелудочковых аритмий, относятся увеличение размеров левого предсердия (ЛП), анемия и увеличение массы тела больного в междиализный период. В литературе имеются работы по изучению ВСР у пациентов, получающих ГД [18].

В частности, в исследовании A. Deligiannis et al. показано, что при исследовании ВСР у больных ТПН имеется корреляция между частотой возникновения аритмий и изменениями параметров колебаний ритма сердца [19]. Одним из наиболее частых вариантов нарушения сердечного ритма у больных, находящихся на ГД, служит фибрилляция предсердий (ФП) [20, 21]. Так, смертность больных ФП на ГД увеличивается в 2 раза вне зависимости от других факторов [21]. Имеются сведения, согласно которым у мужчин ФП встречается чаще, чем у женщин. Между тем женщины имеют значительно более высокий риск развития инсультов, связанных с ФП. У них отмечена высокая степень инвалидизации, связанная с возникновением аритмий и их осложнениями [22]. Риск развития ФП на протяжении жизни составляет около 25% в возрасте после 40 лет [22]. Неклапанная ФП, которая встречается у людей пожилого возраста примерно в 5–10% случаев, повышает риск развития инсульта в 3–4 раза [23, 24]. С возрастом увеличивается распространенность диализпотребной стадии ХБП, ФП и почечная недостаточность [25]. В США ФП является одной из основных причин ухудшения состояния больных, госпитализированных по поводу аритмии [26]. Сведения о распространенности ФП у больных ТПН немногочисленны [25]. Так, I. Atar et al. [27] из 275 больных, находившихся на программном ГД, ФП выявили у 11%. При обследовании 488 больных, находившихся на программном ГД, по данным S. Genovesi et al. [28], частота ФП в популяции диализных больных составила 27%. Можно предположить, что у большинства больных, находящихся на ГД, до постановки диагноза ФП имеются бессимптомные эпизоды аритмии, которые часто проходят самостоятельно. Не менее важным аспектом в развитии церебральных осложнений у больных ФП, находящихся на программном ГД, являются частые эпизоды интрадиализной артериальной гипертензии. Стоит отметить, что первыми проявлениями ФП могут быть ишемический инсульт (ИИ) или транзиторная ишемическая атака (ТИА). При ФП происходит замедление скорости потока крови и образование тромбов, преимущественно в ушке ЛП, что способствует развитию эмболии сосудов головного мозга (кардиоэмболический инсульт) и других органов [29]. Способствующим фактором риска развития инсульта при ФП у больных ТПН является гипертрофия и дилатация предсердий в результате перегрузки объемом (анемия) или давлением (артериальная и/или легочная гипертензия). С другой стороны, при программном ГД у больных ФП, получающих антикоагулянтную терапию, неконтролируемая АГ существенно повышает риск возможных внутричерепных кровотечений. В ранее проведенных исследованиях продемонстрировано увеличение риска геморрагического инсульта у мужчин [30, 31]. В одном из проспективных исследований показано, что, с одной стороны, наличие у больного признаков ХБП сопряжено с увеличением риска возникновения ФП, с другой – наличие ФП значимо предрасполагает к развитию и прогрессированию ХБП вплоть до терминальной стадии [32].

Другим неблагоприятным аспектом сочетания у пациентов ХБП и ФП является повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК). В ранее проведенных исследованиях отмечено увеличение частоты ЖКК у больных этой категории [30, 31]. Таким образом, последовательное ухудшение функции почек от начальных к терминальным стадиям заболевания при наличии ФП и приеме антикоагулянтов увеличивает риск развития геморрагических осложнений и общей смертности. Увеличение ЛП служит независимым предиктором развития ФП у больных, получающих лечение ГД [28]. Это объясняется тем, что имеющаяся у больных на программном ГД дилатация и увеличение массы предсердий сопровождаются дегенерацией и очаговым фиброзом, включая поражение синусового узла. А электролитный дисбаланс, анемия, артериальная гипер- и гипотензии, хроническое воспаление создают предпосылки к возникновению ФП у больных на программном ГД.

Для больных ФП характерна активация системы ренин-ангиотензина [33], что поддерживает развитие фибротических изменений в миокарде предсердий и желудочков [28]. При длительно существующей ФП ухудшается сократительная способность миокарда желудочков с развитием систолической дисфункции, что в свою очередь еще больше повышает активность ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной систем [29]. В результате при ФП отмечается повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), т.е. тахисистолический вариант, и связанное с ним укорочение диастолы, следовательно, уменьшение притока крови к сердцу. К тому же нерегулярность возбуждения желудочков приводит к изменению геометрии и механики различных внутрисердечных структур, осложняющих процессы расслабления желудочков (нарушение диастолической функции сердца) [29]. А отсутствие координированной систолы предсердий (в период синусового ритма «вклад» предсердной систолы в ударный объем составляет около 15–20%) и феномен «потенцирования» сокращений, суть которого заключается в том, что преждевременное (раннее) возбуждение усиливает последующее сокращение, в свою очередь бывают причиной выраженных колебаний ударного объема, способствующих дезорганизации гемодинамики [29]. Таким образом, у больных ФП на программном ГД вышеизложенные сдвиги со стороны сердца запускают развитие цереброваскулярных осложнений (ЦВО).

По современным данным, активность симпатического и парасимпатического тонуса как вариант вегетативного дисбаланса рассматривается в качестве одного из предикторов ФП [34]. При исследовании ВСР показано, что перед пароксизмом ФП отмечается колебание автономного тонуса, приводящее к активации преобладающих парасимпатических или симпатических влияний [35]. Преобладание симпатического и парасимпатического тонуса является важным, потенциально «уязвимым» параметром, который служит основанием для дифференцированного выбора противоаритмической терапии [35].

В клинической практике различают следующие варианты ФП:

1. Вагусный клинико-патогенетический вариант развития ФП, который чаще всего регистрируется на программном ГД у лиц мужского пола в возрасте 50–55 лет, а также у больных ожирением и СД 2 типа. Вагусный тип ФП могут провоцировать обильный прием пищи и большие дозы алкоголя. Клинически данный вариант характеризуется внезапным возникновением повышения тонуса блуждающего нерва, вызывающего урежение ЧСС [36]. При этом приступы ФП возникают ночью, возможно спонтанное купирование приступа [35].
2. Гиперадренергический вариант развития ФП. В его основе лежит повышение симпатического тонуса, что наиболее характерно для лиц со структурными заболеваниями сердца, прежде всего коронарной болезнью сердца, чаще возникает у лиц пожилого возраста. Считается, что отсутствие физиологического укорочения рефрактерного периода в ответ на увеличение ЧСС служит предрасполагающим фактором развития предсердных тахиаритмий. Пароксизмы ФП в таких случаях возникают обычно утром, после пробуждения, или днем во время физической или эмоциональной нагрузки и, как правило, сопровождаются выраженной тахикардией. Спонтанное купирование пароксизма возможно в горизонтальном положении, в состоянии покоя, после проведения вагусных проб. Применение блокаторов β-адренорецепторов обычно эффективно для купирования и профилактики приступов. Адренергическая форма ФП имеет свои особенности: она встречается менее часто, чем вагусная ФП, начало приступа, как правило, происходит в дневное время, часто приступу ФП предшествует физическое и эмоциональное напряжение, характерна полиурия, начало приступа обычно происходит с повышения ЧСС до 90 уд/мин и более [37].

Особенностью развития ЦВБ при ФП у больных, получающих длительные сеансы ГД, является относительно медленное нарастание клинических неврологических нарушений, несмотря на достаточно значительные изменения лабораторных показателей. Диагностика ФП у лиц, находящихся на программном ГД, осуществляется по единому алгоритму: проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии с оценкой трансмитрального и трикуспидального потоков крови, а также суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Роль последней в отношении выявления скрытой ФП, особенно во время сеанса ГД, весьма значительна, при этом нередко фиксируются эпизоды механической дисфункции ЛП продолжительностью 20–30 секунд в результате. Помимо указанных инструментальных обследований у больных, находящихся на до- и диализной стадиях ХБП, важно исследовать состояние прецеребральных артерий [38, 39], т.к. в большинстве случаев ФП ассоциируется с атеросклеротическими поражениями внечерепных артерий.

Следующим механизмом, приводящим к развитию ЦВБ у больных на ГД, является внутрисердечный кальциноз, который в присутствии ФП становится нестабильным и в виде микроэмболов может разноситься в сосудистый бассейн головного мозга [40, 41]. Следовательно, своевременная диагностика и коррекция внутрисердечных кальцинозов могут сокрашать цереброваскулярные риски. В публикации А.Ш. Румянцева и соавт. (2018) отмечено, что дефицит витамина D ассоциирован с увеличением риска развития внекостной кальцификации, в т.ч. аортального клапана. Снижение концентрации активной формы витамина D кальцитриола в сыворотке крови служит предиктором специфического поражения аортального клапана [42], который в условиях ФП также служить источником тромбоэмболии в головной мозг.

Около 80% инсультов, связанных с ФП, имеют полушарную локализацию, т.е. в зоне васкуляризации средней мозговой артерии и ее ветвей, небольшие субкортикальные инфаркты в зоне васкуляризации глубоких пенетрирующих артерий возникают редко [40, 43]. В ряде случаев на фоне свежего ишемического очага визуализируются старые постинсультные кисты, клинически ничем не проявляющиеся.

Лечение ФП у популяции диализных больных заключается в улучшении гемодинамических параметров и снижении риска возникновения кардиоэмболических и церебральных осложнений. Важно отметить, что попытка восстановления синусового ритма у лиц с ФП на ГД может существенно повышать и риск кардиоэмболического инсульта [29]. На наш взгляд, при восстановлении и удержании синусового ритма у диализных больных необходимо учитывать длительность ГД, степень тяжести минерально-костных нарушений, коморбидность патологии, а также размеры предсердий. Наиболее эффективным методом профилактики ЦВО при ФП является назначение антикоагулянтов [44]. Они рекомендуются к применению больным ФП, у которых в анамнезе отмечались эпизоды ТИА [45]. Применение антагонистов витамина К (АВК) варфарина приводит к снижению риска возникновения инсульта на фоне ФП на 62–65%, а использование антиагреганта – ацетилсалициловой кислоты – лишь на 22% [43, 46]. Мнения о безопасности и эффективности применения варфарина в популяции больных ХБП в ассоциации с ФП неоднозначны. Так, в недавно опубликованном исследовании установлено, что оценка изменений почечной функции у больных ФП показала значимость негативного влияния варфарина и длительного времени нахождения больного вне целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) на ухудшение показателей фильтрационной функции почек и прогрессирование нефропатии [47]. Очевидно, что эффективность и безопасность применения антикоагулянтов, особенно пероральных, лицами с терминальными стадиями ХБП все еще приковывают внимание исследователей [48–50]. Так, выпущенные еще в 2014 г. Рекомендации AHA/ACC/HRS (American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society) отметили возможность назначения при неклапанной форме ФП и тяжелых нарушениях функции почек (ХБП 4-й стадии) ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз в сутки и дабигатрана в дозе 75 мг 2 раза в сутки [51]. Однако убедительных данных об эффективности и безопасности применения дабигатрана, ривароксабана и апиксабана больными, находящимися на программном ГД, пока нет. Дабигатран не иcпользуется при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин, апиксабан не иcпользуется при СКФ менее 25 мл/мин [45]. Очевидно, что варфарин сохраняет свою нишу как антикоагулянт для лиц с ФП, находящихся на программном ГД. Так, имеются сведения о пользе того, что у пожилых пациентов варфарин (при достижении целевого МНО 2–3) по эффективности заметно превосходит антитромбоцитарные средства, в частности ацетилсалициловую кислоту, в профилактике ИИ, при этом не увеличивая риска геморрагических осложнений. Однако также подчеркивается, что для повышения эффективности варфарина необходим постоянный мониторинг, ключевым показателем которого является достижение величины МНО от 2 до 3 [52]. Известно, что достижение оптимального антикоагулянтного состояния при применении варфарина лицами с нарушенной функцией почек сопровождается трудностями, особенно для пожилых лиц, находящихся на ГД. Для таких больных требуется разработка особых режимов приема пероральных антикоагулянтов в междиализные дни, поскольку в день проведения сеанса они получают определенную дозу гепарина [53]. Важно отметить, что на сегодня общепринятой схемы применения гепарина в программном ГД не имеется и корректировка его дозирования в значительной степени основана на клинических признаках [54]. Возможно, альтернативой станет регулярный прием пероральных антикоагулянтов на фоне безгепаринового диализа [53]. Между тем у больных ФП, находящихся на ПЗТ, варфарин не снижал смертности и риска инсульта, но повышал вероятность геморрагических осложнений [55].

В связи с этим как в общей популяции, так и у больных, находящихся на ГД, для оценки риска тромбоэмболических осложнений при ФП используется шкала CHA2DS2-VASc [56, 57]:

• C (Congestive heart failure) Сердечная недостаточность – 1 балл
• H (Hypertension) Артериальная гипертензия –1 балл
• A (Age>75) Возраст старше 75 лет – 2 балла
• D (Diabetes) Сахарный диабет – 1 балл
• S (Stroke or TIA) Перенесенный инсульт или ТИА* – 2 балла
• V (Vascular disease) Сосудистые заболевания – 1 балл
• A (Age 65–74) Возраст 65–74 лет – 1 балл
• S (female Sex category) Женский пол – 1 балл

Оценку риска тромбоэмболических событий и необходимость антитромботической терапии проводят путем суммирования баллов по шкале. Интерпретация результатов следующая: 0 баллов в сумме – нет факторов риска (включая женщин моложе 65 лет с изолированной ФП), 1 балл: 1 фактор риска – антитромботическая терапия не показана, 2 и более баллов, т.е. 2 и более факторов риска – пероральные антикоагулянты.

Стоит отметить, что антитромботическая терапия сопряжена с риском развития геморрагических осложнений и усугублением анемического синдрома (ускорение периода полураспада эритропоэтинов). Для оценки риска возможного кровотечения у пациентов с ФП при назначении антикоагулянтов применяется шкала оценки риска кровотечения HAS-BLED [58]:

• артериальная гипертензия – 1 балл;
• снижение функции почек (диализ, пересадка, ХПН) – 1 балл;
• заболевание печени (цирроз, повышенные ферменты, билирубин с превышением более 2 норм) – 1 балл;
• инсульт в анамнезе – 1 балл;
• кровотечение в анамнезе – 1 балл;
• нестабильный уровень МНО – 1 балл;
• возраст от 65 лет – 1 балл;
• прием препаратов, способствующих кровотечению (антитромбоцитарные, нестероидные противовоспалительные средства) – 1 балл;
• прием алкоголя – 1 балл.

Превышение суммы баллов по этой шкале 3 и более будет свидетельствовать о повышенном риске кровотечений при назначении антикоагулянтов [58]. Вместе с тем оценка риска кровотечений по шкале не должна служить основанием для отказа врача от назначения антикоагулянтов. Шкала позволит предусмотреть развитие осложнений антикоагулянтной терапии и скорригировать дозировку препаратов. Важно отметить, что шкала HAS-BLED не рассматривается как «противовес» шкале CHA2DS2‑Vasc. Какое бы число баллов по ней ни было набрано, это не противопоказание к назначению пероральных антикоагулянтов, а лишь указывает на необходимость коррекции обратимых ФР кровотечений и большей осторожности в лечении с более тщательным мониторингом коагуляции. Возобновление терапии пероральными антикоагулянтами следует рассматривать через 3–14 дней после ИИ в зависимости от степени неврологического дефицита и при исключении геморрагической трансформации по данным магнитно-резонансной или компьютерной томографии мозга [45, 56]. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности различных режимов применения антикоагулянтов следует интерпретировать с учетом индивидуальной характеристики больного, времени полувыведения конкретного АВК для расчета периода, в течение которого МНО снизится ниже порогового уровня (время полувыведения варфарина составляет 36–48 часов). В США, но не в Европе и не в России прием апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки в настоящее время одобрен к применению больными хронической ХБП, получающих ГД. Следует, однако, отметить недавно полученные данные о том, что концентрация апиксабана в крови при его приеме по 5 мг 2 раза в сутки в таких случаях превышала терапевтическую [45, 56].

Заключение

Таким образом, у больных, находящихся на программном ГД, при наличии ФП существенно повышаются цереброваскулярные риски и геморрагические осложнения. Своевременная и регулярная оценка внутрисердечной гемодинамики у больных ФП, находящихся на программном ГД, позволяет снижать риск церебральных осложнений и общую смертность. В качестве лекарственного препарата антикоагулянтной терапии для больных ФП, находящихся на программном ГД, пока еще остается АВК варфарин, а использование прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан и апиксабан) требует проведения дальнейших контролируемых рандомизированных клинических испытаний.