Unresolver problem of calcium in phosphate-binding therapy of bone-mineral metabolism dis-turbances in patients with chronic kidney disease on program hemodialysis


S.E. Khoroshilov

Hemodialysis department of FSKI Principal Military Clinical Hospital n.a. academician N.N. Burdenko of Ministry of Defence of Russian Federation
Risk factors and pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease are discussed. Therapeutic approaches to correction of bone-mineral metabolism disturbances in chronic kidney disease are reviewed with special attention to comparison of different phosphate-binders.

Лечение хронической болезни почек (ХБП) почек является одной из наиболее сложных проблем современной медицины. Это обусловлено как неуклонным ростом числа больных хронической почечной недостаточностью, так и высокой стоимостью и неблагоприятными исходами их лечения. Ежегодно во многих странах мира регистрируют до 200 новых случаев ХБП на 1 млн населения [1]. По данным Почечной базы данных США (USRDS) и анализа результатов исследования NHANES III, в США около 26 млн взрослых, т.е. примерно 14,6 % от числа населения старше 20 лет, страдают хроническими заболеваниями почек [2]. В 2005 г. Всемирная организация здравоохранения признала ХБП глобальной проблемой. За последние пять лет число больных, находящихся на заместительной почечной терапии (ЗПТ), увеличилось более чем на 25 % и в настоящее время составляет более 2 млн человек. Наибольшее число больных, получающих ЗПТ, зарегистрировано в Японии (2230 пациентов на 1 млн жителей) и в США (1650 больных на 1 млн жителей). Наибольший рост числа таких пациентов зафиксирован в развивающихся странах (в т.ч. в России) – свыше 50 % за 5 лет [3]. В России за последние десятилетия отмечено стабильное увеличение обеспеченности ЗПТ в пересчете на 1 млн населения, достигшее уровня в среднем более 170 на 1 млн жителей. Вместе с тем темпы прироста обеспеченности ЗПТ за последний год снизились до 8,3 % (по сравнению с ежегодным приростом в среднем на 10,8 % за предыдущие пять лет). В целом обеспеченность ЗПТ остается недостаточной и по ее показателям наша страна по-прежнему весьма существенно уступает многим другим, в т.ч. Центральной и Восточной Европы [4].

Исходя из данных о весьма значительной распространенности хронических заболеваний почек и динамике прироста терминальной стадии хронической почечной недостаточности в течение последних 20 лет, эксперты прогнозируют и в будущем дальнейший рост численности этой категории больных, тем более что благодаря значительному техническому прогрессу ЗПТ в настоящее время может применяться практически без ограничений [1, 2, 5].

Нерешенные проблемы лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности усугубляются тем, что, несмотря на значительный прогресс в ЗПТ, прогноз этой категории пациентов все еще остается весьма серьезной проблемой. В США сохраняется высокая годичная летальность пациентов, находящихся на ЗПТ (более 20 %). Ожидаемая продолжительность их жизни значительно короче, чем в сходной возрастной группе с сохранной функцией почек: так, для пациентов в возрасте от 40 до 44 лет она составляет 7,1–11,5 года, а для пациентов от 60 до 64 лет – 2,7–3,9 года. Частота сопутствующих заболеваний у пациентов с хроническими заболеваниями почек также высока. Их среднее количество у больного, находящегося на ЗПТ, составляет 4 и более, и основную роль в их структуре играют заболевания сердечно-сосудистой системы [6]. Пациенты с ХБП имеют большую вероятность умереть от осложнений своего заболевания, чем дожить до наступления потребности в диализе. Летальность вследствие заболеваний сердца среди пациентов с ХБП 5-й стадии в 10 раз выше, чем в общей популяции. Например, по данным американского регистра 2002 г., у больных почечной недостаточностью в 24,8 % случаев выявлена ишемическая болезнь сердца, 8,7 % перенесли инфаркт миокарда [7]. У пожилых пациентов с хронической почечной недостаточностью частота ишемической болезни сердца выше на 22 %, чем у представителей аналогичной возрастной группы, не имеющих почечного поражения, безболевой ишемии миокарда – на 16 %, а новых коронарных событий – в 3,4 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек [6]. По данным исследования HOPE, умеренная почечная недостаточность (креатинин плазмы – 124–200 мкмоль/л) независимо от других факторов риска и лечения ассоциировалась с увеличением смертности от инфаркта миокарда и мозгового инсульта на 40 % [8].

Предметом интереса недавних исследований стал вопрос: в какой мере сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания при ХБП могут быть связаны с минерально-костными нарушениями (МКН) и вторичным гиперпаратиреозом [9]? Относительно новой является концепция сосудистой кальцификации, обусловленная различными проявлениями МКН при ХБП [10], в т.ч. может быть частично связана с традиционной кальциевой фосфатсвязывающей (т.н. биндерной) терапией.

Нарушения минерального обмена широко распространены в популяции больных ХБН. Процессы, вызывающие эти расстройства и патологию скелета, начинаются на ранних стадиях почечной болезни, продолжаются на протяжении всего периода прогрессирующей потери функции почек и могут подавляться или усиливаться под влиянием используемых в настоящее время терапевтических подходов [11, 12]. Нарушенный синтез гормонально-активного витамина D при ХБП в сочетании с длительной гиперкальциемией и повышенным уровнем фосфатов приводит к вторичному гиперпаратиреозу, одному из наиболее частых и тяжелых осложнений (около 30 % пациентов, находящихся на программном гемодиализе). Это состояние, характеризующееся компенсаторной гиперсекрецией паратиреоидного гормона, приводит как к морфологическим изменениям паращитовидных желез, так и к развитию фиброзного остеита, потере костной массы и к сопутствующим сердечно-сосудистым заболеваниям [12, 13]. Последние определяются прогрессирующей неатерогенной кальцификацией сосудов, причины которой окончательно не установлены; возможно, она связана с трансформацией гладкомышечных клеток в костеообразующие остеобластоподобные клетки [14, 15]. Факторы, способствующие трансформации гладкомышечных клеток, включают высокие концентрации кальция и фосфора в сыворотке. При этом, как правило, минерально-костные нарушения и повышение уровня паратиреоидного гормона в крови отмечаются уже на ранних стадиях ХБП – при уменьшении скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2 [6, 16].

Сегодня доказано, что паратиреоидный гормон оказывает воздействие на функционирование многих органов и систем [12, 17–19]. При ХБП, выделяясь в супрафизиологических концентрациях, он приобретает черты «универсального уремического токсина», вызывая плейотропную органную дисфункцию [20]. Гиперсекреция паратиреоидного гормона способствует развитию ренальной остеодистрофии, уремической кардиомиопатии, кальцификации миокарда, клапанов сердца и его проводящей системы, диффузному фиброзу миокарда, внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза, генерализованной васкулопатии, энцефалопатии; влияет практически на все стадии гемопоэза; нарушает секрецию инсулина. Указанные явления во многом обусловлены избыточной концентрацией паратиреоидного гормона и плохо корригируются ЗПТ.

Вторичная гиперплазия паращитовидных желез с повышением уровня паратиреоидного гормона в крови развивается практически у всех больных с хроническими заболеваниями почек. Вторичный гиперпаратиреоз у больных хроническими заболеваниями почек – это компенсаторная гиперфункция паращитовидных желез, исходно направленная на поддержание физиологических параметров минерального и костного обменов, приводящая к необратимым морфологическим изменениям (гипертрофии и гиперплазии главных клеток) паращитовидных желез при прогрессировании почечной недостаточности [12, 13].

Таким образом, своевременная диагностика, профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза чрезвычайно важны для повышения качества и продолжительности жизни больных ХБП [21]. Этиопатогенез вторичного гиперпаратиреоза при ХБП до конца не ясен и продолжает уточняться.

В настоящее время наиболее часто обсуждаются три основных механизма, совместно или врозь запускающих каскад биохимических и патофизиологических изменений, приводящий к необратимым морфологическим изменениям паращитовидных желез [2, 11, 12, 22]:

  • транзиторная и/или персистирующая гиперфосфатемия (ретенция фосфатов);
  • резистентность рецепторов органов-мишеней к паратиреоидному гормону;
  • изменение метаболизма витамина D3.

Исходя из указанных представлений, современная стандартная терапия МКН при ХБП включает мероприятия по элиминации фосфатов (диетические рекомендации по ограничению приема фосфатов, модификация диализного лечения, использование фосфатсвязывающих [биндерных] препаратов), прием витамина D2 или активных форм витамина D3 (оксидевит, парикальцитол, альфакальцидол), селективных активаторов витамина D (парикальцитол), кальцимиметиков (цинакалцет).

Все эти воздействия, к сожалению, имеют ограниченную эффективность. По разным данным, лишь около 47,5 % пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, соблюдают диету, направленную на ограничение фосфатов, при этом уровень фосфора и кальция сыворотки у этой группы больных не имеет достоверных различий по сравнению с пациентами, не соблюдающими диету. Кроме того, содержание фосфора в различных диетах, назначаемых пациентам, варьируется от 550 до 1000 мг/сут (18–36 ммоль/сут), что затрудняет контроль количества поступающих с пищей фосфатов [5, 12].

Гемодиализ также не всегда позволяет адекватно устранять гиперфосфатемию. Современная гемодиализная терапия обусловливает удаление лишь ограниченного количества фосфатов (от 20 до 40 ммоль за стандартные 4 часа), что за неделю составляет 60–120 ммоль. Концентрация фосфора быстро снижается в первую фазу диализа, затем после снижения до 40 % от исходного стабилизируется в отличие от продолжающего снижаться уровня мочевины [23], а через 2 часа после диализа уровень фосфора восстанавливается почти до исходного значения [24]. Эффективно увеличение диализного клиренса фосфатов с использованием за счет увеличения диализного времени проведения ежедневного или еженощного гемодиализа, гемодиафильтрации [25, 26]. Однако такой подход до сих пор очень ограниченно применяется в повседневной клинической практике.

Эффективность терапии активными формами витамина D, например кальцитриолом, также зачастую не оправдывает ожиданий. Использование этой группы препаратов ограниченно, во-первых, из-за исходной или развивающейся на фоне лечения резистентности, что требует назначения их в дозах, превышающих физиологические. Во-вторых, имея относительно узкое «терапевтическое окно» и усиливая всасывание кальция и фосфора в желудочно-кишечном тракте, они приводят к гиперкальциемии, усугубляют гиперфосфатемию и увеличивают фосфорно-кальциевое произведение [27]. Предполагаемые механизмы развития резистентности к лечению активированными аналогами витамина D при хронической почечной недостаточности включают опосредованные уремией снижение транспорта кальцитриола в паращитовидные железы; снижение образования комплекса кальцитриол-рецепторы к витамину D; снижение содержания функциональных рецепторов к витамину D в ткани паращитовидных желез [27, 28]. Парикальцитол – синтетический селективный активатор рецепторов витамина D. Подобные парикальцитолу модифицированные аналоги витамина D имеют меньший кальциемический эффект и, соответственно, более широкое терапевтическое окно [29, 30]. Кроме того, они быстрее, чем кальцитриол, подавляют секрецию паратиреоидного гормона и приводят к менее выраженному увеличению концентрации кальция и фосфора в сыворотке. Парикальцитол сохраняет свою способность снижать паратиреоидный гормон у пациентов с гиперфосфатемией или с устойчивостью к терапии кальцитриолом [31]. При этом в ряде работ показан плейотропный эффект парикальцитола [32, 33]. Цинакалцет – препарат, обладающий прямым кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень паратиреоидного гормона, повышая чувствительность рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня паратиреоидного гормона коррелирует с концентрацией цинакалцета в крови. После перорального приема цинакалцета его максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов, что сопровождается максимальным снижением уровня паратиреоидного гормона в крови. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень паратиреоидного гормона повышается в течение 12 часов после введения дозы, в последующем супрессия паратиреоидного гормона остается примерно на одном уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Представляют существенный интерес результаты комбинированного использования цинакалцета и активного метаболита витамина D [34]. Однако сфера применения цинакалцета сегодня не распространяется на додиализные стадии ХБП, а также на больных, получающих лечение перитонеальным диализом и т.д. Это связано в первую очередь с угрозой тяжелой гипокальциемии и сопутствующих ей грозных осложнений, а также диспепсическими расстройствами при приеме этого препарата [35].

При этом нужно помнить, что кальцимиметики сами по себе не позволяют добиваться нормализации сывороточных уровней фосфатов, а дериваты витамина D, наоборот, способны повышать уровень фосфора за счет увеличения его всасывания в кишечнике. Для эффективного контроля гиперфосфатемии необходимо применение препаратов, которые связывают фосфаты, поступающие с пищей. Поэтому, несмотря на наличие большого арсенала средств лечения МКН, как и много лет назад, на всех стадиях ХБП наиболее широко применяются фосфатсвязывающие препараты [12, 36, 37]. Применение их часто начинают уже с ранних стадий ХБП, но в повседневной отечественной клинической практике чаще всего ограничиваются рекомендацией перорального приема карбоната кальция в сложно дозируемом количестве. Эта субстанция не зарегистрирована в России в качестве лекарственного препарата и выпускается только как фармацевтическая субстанция или химический реактив. Неконтролируемый прием его не может обеспечивать эффективности лечения и безопасности пациента. В то же время современные высокоэффективные фосфатные биндеры на основе ацетата кальция, комбинации ацетата кальция и карбоната магния или некальцийсодержащих субстанций до сих пор используются крайне редко. Применение магнийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов, возможно, ограничено из-за опасений диспепсических расстройств, внушенных ранними исследованиями гидроокиси магния [37]. В то же время применение этих средств (бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов, комбинированных ацетат-магнийсодержащих препаратов) имеет явные теоретические преимущества, в т.ч. для предотвращения кальцификации сосудов [38, 39]. С учетом отсутствия отечественных мультицентровых исследований, основанных на принципах доказательной медицины, представляет серьезный интерес изучение проведенных в зарубежной литературе мета-анализов об эффективности и безопасности применения различных фосфатсвязывающих препаратов.

Результаты клинических исследований, в которых изучалась связь между лечением фосфатсвязывающими препаратами, содержащими кальций, кальцификацией сосудов и смертностью, оказались неоднозначными, что, вероятно, было следствием небольшого числа пациентов или исходов [39, 41–58]. В связи с этим у врачей сохраняется неопределенность по поводу того, какие фосфатсвязывающие препараты следует назначать больным ХБП. С целью получения ответа на этот вопрос в 2009 г. S.D. Navaneethan и соавт. выполнили мета-анализ эффективности фосфорсвязывающих препаратов при ХБП [59]. После тщательного отбора ими было проанализировано 40 исследований (6406 больных), разделенных на три группы – сравнение севеламера с солями кальция, сравнение ацетата и карбоната кальция, а также сравнение карбоната лантана с плацебо или карбонатом кальция. В результате авторы получили интересные данные, свидетельствующие об отсутствии различий в летальности при применении ацетата кальция по сравнению с карбонатом кальция. Различий в летальности при применении севеламера по сравнению с солями кальция также не определено. Различий уровня фосфора при применении ацетата кальция по сравнению с карбонатом кальция и карбонатом лантата не получено. Уровень фосфора был выше при применении севеламера по сравнению с солями кальция. Значительное снижение фосфора наблюдалось при применении солей кальция по сравнению с плацебо и севеламера по сравнению с плацебо, а комбинация севеламера и солей кальция не приводила к большему снижению фосфора по сравнению с севеламером. Уровень PTH не различался при применении ацетата кальция по сравнению с карбонатом кальция, а при применении севеламера был выше по сравнению с солями кальция.

Также в 2009 г. S.A. Jamal и соавт. провели собственный мета-анализ клинических исследований, в которых сравнивали эффекты фосфатсвязывающих препаратов, содержащих и не содержащих кальций, на смертность больных ХБП [60]. При объединении 8 рандомизированных контролируемых исследований (2873 больных) ими была выявлена тенденция к снижению общей смертности при лечении бескальциевыми фосфатсвязывающими препаратами по сравнению с таковой на фоне приема препаратов кальция (относительный риск [ОР] – 0,68, 95 % ДИ – 0,41–1,11). Ограничением этого мета-анализа была низкая статистическая сила, которая не позволила исключить возможный благоприятный эффект от лечения бескальциевыми препаратами. В связи с этим в 2013 г.

был осуществлен повторный мета-анализ, в который были включены и новые исследования [61]. Целью мета-анализа было сравнение эффектов кальциевых и бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов на смертность больных ХБП. Исследования, опубликованные после завершения первого мета-анализа, не позволили установить связь между типом фосфатсвязывающего препарата и смертностью. В связи с этим авторы проанализировали имеющиеся данные, чтобы выяснить, какие фосфатсвязывающие препараты врачи должны назначать больным ХБП. Ими был осуществлен систематизированный обзор в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and meta-Analyses) guidelines) [59]. Оценивались все рандомизированные и нерандомизированные исследования, опубликованные на любом языке, в которых сравнивали исходы у пациентов (мужчин или женщин независимо от наличия менопаузы) с ХБП (независимо от стадии или типа диализа), принимавших препараты кальция (кальция карбонат или ацетат) или бескальциевые фосфатсвязывающие препараты (севеламер гидрохлорид, севеламер карбонат или лантан). Первичным исходом была общая смертность. Вторичными служили сердечно-сосудистые события (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт и внезапная смерть), кальцификация сосудов, переломы и жесткость сосудов.

Дополнительно к ранее изученным в 8 новых исследованиях принимали участие 3230 пациентов; 1726 из них получали фосфатсвязывающие препараты, содержащие кальций (кальция карбонат или кальция ацетат), и 1504 – бескальциевые фосфатсвязывающие препараты (774 – севеламер и 730 – лантан). В трех исследованиях, в которых изучался севеламер [43, 44, 55], не был указан его тип (гидрохлорид или карбонат), в одном [36] применяли севеламер карбонат, в оставшемся – севеламер гидрохлорид. Размер выборки варьировался от 45 до 1354 человек, длительность наблюдения – от 9 до 36 месяцев. Во всех 18 исследованиях, включенных в мета-анализ (за исключением четырех [47, 52–55]), были указаны сывороточные концентрации фосфатов исходно и в конце лечения; достоверной разницы изменений сывороточных уровней фосфатов между группами на выявлено.

В повторном мета-анализе риск первичной конечной точки – общей смертности – оценивали на основании 11 рандомизированных исследований 4622 больных (936 случаев смерти) [41, 42, 45, 46, 48, 49–53, 56, 58]. У больных, получавших бескальциевые фосфатсвязывающие препараты, выявили статистически достоверное снижение общей смертности на 22 % по сравнению с таковой у больных, получавших фосфатсвязывающие препараты, содержащие кальций (ОР – 0,78; 95 % ДИ – 0,61–0,98). В трех нерандомизированных исследованиях (2813 больных; 791 случай смерти) снижение общей смертности при лечении бескальциевыми фосфатсвязывающими препаратами составило 11 % (ОР – 0,89; 95 % ДИ – 0,78–1,00) [47, 51, 55], а в нерандомизированных и рандомизированных исследованиях в целом – 13 % (ОР – 0,87; 95 % ДИ – 0,77–0,97). При анализе зависимости смертности от типа бескальциевого фосфатсвязывающего препарата выявили недостоверное снижение смертности среди больных, рандомизированных в группы севеламера (ОР – 0,89; 95 % ДИ – 0,78–1,01) и лантана (ОР – 0,74; 95 % ДИ – 0,49–1,13), по сравнению с таковой у больных, получавших препараты кальция.

При анализе зависимости летальности от длительности наблюдения авторы выявили статистически значимую разницу между группами больных, получавших бескальциевые фосфатсвязывающие препараты и препараты кальция, в пяти исследованиях, в которых исходы оценивали через 24 месяца; в этих исследованиях было максимальным число пациентов и исходов. Кроме того, была изучена разница смертности в зависимости от проведения диализа (т.е. преддиализная и диализная стадии ХБП). Смертность при лечении бескальциевыми фосфатсвязывающими препаратами снизилась среди больных, как получавших, так и не получавших лечение диализом.

Кальцификацию коронарных артерий оценивали в 7 рандомизированных исследованиях [39, 41, 45, 46, 48, 49, 56]. Во всех этих исследованиях кальцификацию коронарных артерий оценивали с помощью индекса Агатстон. Во всех точках снижение индекса кальцификации сосудов при лечении бескальциевыми фосфатсвязывающими препаратами было более выраженным, чем при лечении препаратами кальция. Этот результат был статистически значимым при анализе данных, полученных при максимальной длительности наблюдения в каждом исследовании (средняя разница индекса Агатстон – 95, 26; 95 % ДИ – от 146,68 до 43,84).

Итак, при систематизированном обзоре рандомизированных исследований (n = 4622; 936 случаев смерти) у больных, получавших бескальциевые фосфатсвязывающие препараты (севеламер и лантан), было выявлено снижение общей смертности на 22 % по сравнению с таковой у больных, которым были назначены препараты кальция. Сходное снижение смертности было отмечено в нерандомизированных исследованиях, а также у преддиализных и диализных больных по отдельности. Авторы мета-анализа сделали следующий вывод: в связи с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью в изученной популяции больных для снижения уровней фосфатов следует в первую очередь применять фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, в частности севеламер или лантан.

Одним из возможных объяснений снижения смертности при лечении бескальциевыми фосфатсвязывающими препаратами авторы считают замедление кальцификации сосудов. Они выявили увеличение степени кальцификации коронарных артерий у больных, принимавших препараты кальция, по сравнению с таковой у пациентов, получавших бескальциевые фосфатсвязывающие препараты, что согласуется с высказанной гипотезой. Прогрессирование кальцификации коронарных артерий сопровождалось увеличением жесткости сосудов и дисперсии интервала QT на ЭКГ, которую считают маркером повышенного риска развития желудочковых аритмий [63]. Тем не менее авторы не смогли доказать, что увеличение смертности при лечении препаратами кальция было следствием повышения частоты сердечно-сосудистых исходов, т.к. их не анализировали в новых исследованиях, включенных в мета-анализ.

Чтобы изучить эффекты различных бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов на смертность, авторы проанализировали 12 исследований, в которых сравнивали севеламер с препаратами кальция, и два исследования, в которых изучался лантан. Этот анализ, предусмотренный протоколом, показал статистически недостоверное снижение смертности больных, получавших севеламер или лантан, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты кальция. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для подтверждения благоприятных эффектов бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов на смертность, изучения причин смерти среди больных, принимающих фосфатсвязывающие препараты, и оценки зависимости исходов от типа бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов.

Проведенный авторами систематизированный обзор имеет несколько сильных сторон, включая широкую стратегию поиска в соответствии со стандартным протоколом Cochrane [64] и большой размер выборки (в мета-анализ были включены около 5000 пациентов, более 900 из которых умерли) [65]. Проанализированные исследования были приемлемого качества, а частота выхода из-под наблюдения существенно не различалась между группами. Ограничением обзора является тот факт, что в новых исследованиях не изучалась сердечно-сосудистая смертность, поэтому нельзя судить о зависимости ее от типа фосфатсвязывающего препарата. При этом из-за дизайна исследований авторы не смогли установить, связаны ли результаты мета-анализа с благоприятным эффектом бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов и/или неблагоприятным эффектом препаратов кальция [61].

Тем не менее вопрос, улучшают ли бескальциевые фосфатсвязывающие препараты сердечно-сосудистую выживаемость по сравнению с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами, остается нерешенным. Попытка внести ясность была осуществлена в рамках открытого рандомизированного контролируемого исследования в параллельных группах, которое получило название INDEPENDENT. В него были включены 466 больных, начавших лечение гемодиализом в 18 центрах Италии. Больные были рандомизированы на две группы (1 : 1) и в течение 24 месяцев получали севеламер или фосфатсвязывающий препарат, содержащий кальций (всем больным проводилась терапия кальция карбонатом, хотя это не было предусмотрено протоколом). Пациентов наблюдали в течение 36 месяцев или до завершения исследования. Первичной конечной точкой была сердечно-сосудистая смерть от аритмий. Конечные точки подтверждались членами специального комитета слепым методом. Исходно у пациентов группы севеламера были выше средние сывороточные уровни фосфора (5,6 ± 1,7 vs 4,8 ± 1,4 мг/дл) и С-реактивного белка (8,8 ± 13,4 vs 5,9 ± 6,8 мг/дл) и ниже медиана индекса кальцификации коронарных артерий. В конце исследования сывороточные уровни фосфатов были ниже в группе севеламера (медианы доз севеламера и кальция карбоната составили 4800 и 2000 мг/сут соответственно). В течение периода наблюдения (28 ± 10 месяцев) умерли 128 пациентов (29 – от аритмий, 88 – от любых сердечно-сосудистых причин). Среди больных, получавших севеламер, смертность от аритмий была ниже, чем среди больных группы карбоната кальция (отношение шансов – 0,06; 95 % ДИ – 0,01–0,25; p < 0,001). Сходные результаты были получены при анализе смертности от любых сердечно-сосудистых причин и общей смертности, но не смертности от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Авторы посчитали, что полученные результаты свидетельствуют, что лечение севеламером по сравнению с препаратом кальция улучшает выживаемость среди больных, начавших терапию гемодиализом. Однако, по мнению авторов, улучшение исходов при применении севеламера может отражать более эффективный контроль уровня фосфатов, а не снижение нагрузки кальцием [66]. ХБП является сложным многофакторным патологическим процессом с крайне высоким риском смерти больного. Летальность при ХБП во многом связана с сосудистой кальцификацией и, следовательно, сердечно-сосудистыми осложнениями. Представляется крайне важной связь между повреждением сердечно-сосудистой системы и минерально-костными нарушениями при ХБП. Одним из ранних проявлений МКН является ретенционная гиперфосфатемия [12, 36]. Снизить сывороточные уровни фосфатов можно с помощью фосфатсвязывающих препаратов, как содержащих, так и не содержащих кальций. Наиболее опасным, хотя и самым простым решением, остается плоходозируемый пероральный прием карбоната кальция. Содержание кальция в фосфатсвязывающем препарате может приводить к нежелательным последствиям. Препараты кальция недорогие, однако полученные данные свидетельствуют: они могут способствовать сосудистой кальцификации, поэтому целесообразным представляется использование бескальциевых препаратов или комбинированных кальций-магний-содержащих фосфатсвязывающих препаратов. Механизм благоприятного эффекта бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов, по-видимому, связан с замедлением прогрессирования кальцификации сосудов, однако этот механизм необходимо доказать путем изучения сердечно-сосудистых исходов в тщательно спланированных исследованиях. В немногочисленных отечественных публикациях утверждается, что можно считать неоправданным недостаточное использование бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов, убедительно показавших свою роль в замедлении сердечно-сосудистой кальцификации и снижению риска смерти по сравнению с препаратами кальция (по крайней мере среди диализных пациентов) [67]. В то же время требуются дополнительные рандомизированные контролируемые исследования более объемных когорт больных как на додиализной, так и на диализной стадиях лечения, чтобы однозначно утверждать, следует ли назначать фосфатсвязывающие препараты без кальция или содержащие кальций и/или магний, однако на сегодняшний день очень важным, целесообразным и оправданным представляется более широкое использование бескальциевых фосфатсвязывающих препаратов как средств, предотвращающих сосудистую кальцификацию и уменьшающих риск кардиоваскулярной летальности.


About the Autors


Khoroshilov S.E. MD, PhD, head of hemodialysis department of FSKI Principal Military Clinical Hospital n.a. academician N.N. Burdenko of Ministry of Defence of Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа