В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) диагностируется у 10–30 % беременных [1–3].

Распространенность АГ, отеков, протеинурии среди беременных в РФ в 2012 г. составила 16,7 %, преэклампсии, эклампсии – 1,57 %. По данным МЗ РФ, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [4], являются причиной заболеваемости и инвалидизации матерей и их детей [1].

В настоящее время ученые всего мира пришли к следующему выводу: в основе развития клинических проявлений АГ лежит эндотелиальная дисфункция [1, 5–6]. При этом происходит изменение баланса в сторону преобладания вазоконстрикции, усиление тромбогенного потенциала, что приводит к ухудшению маточно-плацентарного кровотока (МПК) и развитию плацентарной недостаточности (ПН). Этот факт стал основой поиска новых патогенетически обоснованных лекарственных средств лечения АГ у беременных. Применение только гипотензивной терапии не устраняет микроциркуляторных и гемостатических нарушений, поэтому патогенетически обоснованным остается введение в комплекс лечения препаратов, направленных на их улучшение [2, 6–8].

Ранняя диагностика и комплексное лечение АГ и ПН на ранних стадиях позволяют надеяться на улучшение исходов беременности, что явилось целью исследования.

Материал и методы

Для выполнения задач исследования нами были отобраны 80 беременных женщин, из них 60 – с умеренной гипертензией без значительной протеинурии (гестационная артериальная гипертензия – ГАГ), впервые развившейся во время настоящей беременности.

Дизайн исследования: сравнительное продольное когортное проспективное.

Обследованные женщины были рандомизированы на 3 группы: 1-ю составили 30 беременных женщин с ГАГ, получавших комплекс терапии в сочетании с препаратом сулодексид; 2-ю (сравнения) – 30 беременных женщин с ГАГ, получавших комплекс терапии без использования сулодексида; 3-ю (контроль) – 20 беременных женщин, у которых показатели АД оставались стабильными на протяжении всего срока беременности.

Методы исследования включили анамнез, специальное акушерское обследование, лабораторные методы (общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, исследование системы гемостаза, а также определение спонтанной и стимулированной агрегационной способности тромбоцитов, маркера эндотелиальной дисфункции – фактора Виллебранда), функциональные методы (ультразвуковую фетометрию и плацентометрию, допплерометрию, электрокардиографию, кардиомониторный контроль за состоянием плода), морфологические методы (макроскопию и органометрию плаценты с определением ее массы, объема, площади и плодово-плацентарного коэффициента).

Основные статистические показатели вычислялись при помощи пакета прикладных программ Statistika. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивалась по критерию Стьюдента (t). За статистически значимые принимались различия при величине p ≤ 0,05.

Эффект воздействия лечебного фактора оценивался по величине отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ = AD/BC, где: А – число лиц группы, имеющих изучаемый признак; С – не имеющих; В – число лиц группы женщин, имеющих изучаемый признак; D – не имеющих. Для демонстрации силы связи вычисляли 95 % доверительный интервал (95 % ДИ) по методу Woolf.

Результаты и их обсуждение

В общей характеристике обследованных обращает на себя внимание старший возраст беременных (25–27 лет), что отражает тенденцию последних лет в сторону его увеличения, высокий образовательный уровень (76–83 %), преимущественную занятость в бюджетной сфере (63–70 %). В половине случаев у пациенток была отмечена отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы. В то же время уровень сопутствующей соматической патологии не отличался от популяционного. Особенностей становления менструальной функции и гинекологической заболеваемости также не отмечалось.

Клиническое течение первой половины беременности было благоприятным – АД колебалось на цифрах около 120/80 мм рт. ст., наблюдались ранний токсикоз (15–20 %) и железодефицитная анемия легкой степени (20–27 %), а также косвенные признаки угрозы прерывания беременности (25–30 %) без достоверной разницы между группами и в пределах частоты, наблюдаемой другими авторами [9].

Течение второй половины беременности у женщин опытных групп осложнилось повышением АД, средние значения которых были: САД – 143,3 ± 3,6 и 144,5 ± 5,6 мм рт. ст. в I и II группах соответственно (против 115,6 ± 2,8 в контроле; р < 0,010); ДАД – 92,7 ± 3,8 и 94,3 ± 3,4 мм рт. ст. (75,7 ± 2,75; р < 0,001) соответственно. По сравнению с I половиной беременности показатели САД в I и II группах увеличились в среднем на 23,7 (р < 0,001) и 26,3 мм рт. ст. (р < 0,001) соответственно, среднее АД – на 17,6 (р < 0,05) и 21,6 мм рт. ст. (р < 0,001) соответственно.

Согласно критериям, установленным в Европейских рекомендациях, а также отечественных методических документах [10–11], у обследованных нами пациенток была легкая степень ГАГ и начало лечебно-профилактических воздействий на этой стадии заболевания позволяет добиваться положительных результатов в отношении как стабилизации самого заболевания, так и профилактики ХПН и осложнений для плода, с нею связанных [2, 5–7, 11].

В сроке 28–32 недели беременности признаки ХПН были зафиксированы у 7 (23,3 %) беременных I, у 19 (63,3 %) – II и у 3 (15 %) – III групп.

Имело место увеличение значений СДО в маточных и спиральных артериях, а также в артериях пуповины и вторично – в аорте плода, которые несколько превышали нормальные значения, но не достигали показателей диагностических критериев нарушений ФПК. Отмеченные изменения кровотока являются следствием повышения периферического сопротивления в изучаемых сосудах и указывают на происходящие патологические изменения в системе МПК и ФПК [12].

Сравнение данных допплерографии с результатами эхографического исследования показало, что у беременных с эхографическими признаками компенсированной формы ХПН чаще всего наблюдалось изолированное снижение МПК – 63,3 % в I группе и 76,6 % – во II.

В своих научных трудах А.А. Оразмурадов [13] определил, что выраженное повышение сопротивления в артерии пуповины и маточных артериях при гипертензивных состояниях отражает субкомпенсированную стадию ПН, сопровождающуюся необратимыми морфологическими изменениями в плаценте и плацентарном ложе матки. Изменения плацентарного кровотока появляются уже на доклинических стадиях развития ПН.

Анализ основных параметров КТГ позволил установить, что частота базального ритма в исследуемых группах практически не различалась. В большинстве случаев наблюдался ундулирующий тип КТГ. Монотонный ритм наблюдался в 13,3 % случаев у женщин с ГАГ и регистрировался в случаях с внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП). Начальные признаки гипоксии плода (ГП) выявлены у 3 (10 %) беременных I группы, у 13 (43,3 %) – II и не выявились в III группе (р < 0,05 при сравнении I группы со II и III).

По мнению М.В. Рыбина [14], типичным для декомпенсированной ПН является наличие признаков умеренной и тяжелой ГП по данным КТГ, которая у наших пациенток выявлена не была. Были установлены только IА- и IБ-степени изменений гемодинамики в магистральных сосудах системы мать–плацента–плод, что согласуется с результатами других авторов [9], указывавших на ведущую роль нарушений МПК на начальных этапах формирования ПН и вторичности вовлечения в патологический процесс плодово-плацентарного звена.

Признаки ВЗРП I степени наблюдались у 1 (3,3 %) беременной I группы и у 7 (23,3 %) – II; ВЗРП II степени во II группе были в 2 раза чаще: у 6,6 % vs 3,3 % – в I группе. В литературе отмечается, что ВЗРП диагностируется у всех женщин с субкомпенсированной ПН [14].

В связи с прогрессирующим ухудшением показателей гемодинамики, прогрессирующей гипоксией и гипотрофией плода две женщины II группы были родоразрешены досрочно. У оставшихся 28 беременных II и 30 беременных I групп УЗ-признаки ВЗРП к концу беременности отмечены в том же процентном соотношении, что и на 28–32-й неделях.

В срок были родоразрешены 73,4 % женщин I, 43,2 % женщин II и все беременные III групп. Ранее 37 недель – 36,6 % женщин и 56,6 % женщин соответственно – в связи с утяжелением гипертензии и прогрессирующей ГП. При этом две женщины II группы были родоразрешены в сроке 30–35 недель в связи с остро возникшими гемодинамическими нарушениями.

Большинство беременных всех трех групп родоразрешены самопроизвольно. Частота самопроизвольных родов оказалась наибольшей для беременных группы контроля. Оперативное родоразрешение выполнялось в 6 и 8 раз чаще женщинам с ГАГ по сравнению с III группой.

Частота плановых кесаревых сечений преобладала у женщин II группы. Среди показаний к плановому родоразрешению в I и II группах преобладали утяжеление гипертензии, ХПН и ХГП, в третьей – рубец на матке и крупный размер плода.

При анализе показаний к экстренному кесареву сечению выявлено, что у женщин I и II групп одними из основных показаний были прогрессирующая внутриутробная ГП, ВЗРП, гемодинамические нарушения по данным допплерометрии II–III степеней. В III группе показаний к экстренному кесареву сечению не было.

Большинство новорожденных имели массу при рождении в пределах 2500–4000 г. Масса тела новорожденного менее 2500 г была только во II группе. В состоянии гипоксии родились 13,3 % детей I группы и в 2 раза больше (26,6 %) – во II.

Как указывается в литературе, исходы для плода в значительной степени зависят от выраженности ХПН (при ХПН в компенсированной форме 70–75 % беременностей заканчиваются благоприятно) и результаты, полученные нами, согласуются с другими исследованиями [5, 14]. Авторами, изучавшими частоту клинических проявлений ПН при гестозе, была показана прямопропорциональная зависимость от его тяжести – при легкой, среднетяжелой и тяжелой степенях ВЗРП развивалась в 16,2, 46,8 и 62,0 % соответственно, гипоксия плода – в 39,5, 58,3 и 71,4 % [15]. Сравнивая эти показатели с данными, полученными нами, можно сказать, что ПН у наблюдаемых пациенток протекала в более легкой, т.е. в компенсированной и субкомпенсированной, форме у большинства из них, причем в первой группе отмечался преимущественно компенсированный вариант.

По данным некоторых ученых [13–15], медикаментозное лечение основного заболевания и ХПН способствует поддержанию функции плаценты на уровне, способном обеспечить потребности плода, и снижает количество осложнений беременности и родов, но не влияет на структурные изменения в плаценте, происходящие под влиянием патогенетических механизмов той патологии, на фоне которой они развиваются. В литературе описаны структурно-морфометрические изменения в плаценте при гестозе (преэклампсии) [14–15], однако при ГБ и ГАГ сведений об этом недостаточно [9].

При макроскопическом исследовании плацент выявлено, что площадь плаценты во II группе была меньше, чем в I и III (р < 0,05). ППК был достоверно ниже во II (0,144 ± 0,02) группе по сравнению с I (0,159 ± 0,04; р = 0,027) и контролем (0,152 ± 0,200; р = 0,048), что свидетельствует о снижении удельного объема плаценты на единицу массы тела новорожденного и является объективным морфологическим критерием развернутых в полной мере компенсаторных реакций в I группе и об отсутствии или неполноценности приспособительных процессов – во II.

Некоторыми авторами с помощью гистостереометрии были выявлены дегенеративные и компенсаторные изменения в плаценте на фоне ГАГ, которые имели характерные особенности [9], при этом дегенеративные изменения преобладали в парацентральных и краевых зонах плаценты, выявлено также значительное отложение межворсинчатого и в особенности плодового фибриноида. Подобные качественные изменения в плаценте (без учета зон) были описаны при гестозе. Кроме того, показано, что фактором, препятствующим формированию компенсаторных реакций на тканевом уровне, стали диссоциированное развитие котиледонов и неравномерное созревание ворсин, грубые расстройства микроциркуляции, преимущественно в сосудах терминальных ворсин, наличие ворсин лишенных сосудов, очагов истинных инфарктов, участков пропитывания фибриноидом, тромбоза межворсинчатого пространства, склерозирования стенок сосудов, сужения их просвета.

Характерной особенностью плацент женщин с ГАГ служит преобладание нарушений в плодовой части плаценты. Они в основном образуются в результате остро наступающих нарушений МПК, являются прямым следствием функциональных и морфологических процессов в материнской сосудистой системе.

Считается, что развитие ХПН при ГАГ обусловлено несколькими факторами: нарушением оттока крови из плаценты вследствие отека тканей и замедления кровотока; недостаточным поступлением крови в межворсинчатое пространство в результате периферического спазма, атероматоза и тромбоза сосудов; изменениями плодово-плацентарного кровотока; расстройствами реологических и коагуляционных свойств крови матери и плода; нарушениями метаболизма [16]. Результаты морфологических исследований плаценты при ГАГ свидетельствуют о преобладании в ней инволютивно-дистрофических и циркуляторных нарушений [9].

Наиболее ранними считаются изменения в сосудах децидуальной оболочки (спазм спиральных артерий, явления стаза) [16].

Прогрессирование ГАГ приводит к атероматозу спиральных артерий и некрозу их стенок. Подобные изменения существенно уменьшают приток крови в межворсинчатое пространство, способствуют ишемии плаценты, развитию инфарктов, снижению почти в 2 раза удельного объема сосудистого русла плодовой части плаценты, уменьшению объема хориального эпителия и периферического трофобласта, увеличению отложений материнского и плодового фибриноида [9, 16]. Наличие полнокровных, фибриноидно-измененных, отечных и склерозированных ворсин приводит к выключению их из трансплацентарного обмена.

Маркер эндотелиальной дисфункции – фактор Виллебранда – оказался достоверно выше у беременных II группы, показатель которого составил 171,4 ± 24,12 (против 78,2 ± 14,3 в I группе, р = 0,001; и 75,1 ± 5,2 – во II; р = 0,008), что свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия сосудов. Значимость определения фактора Виллебранда была показана в диагностике данного состояния при осложнениях гестации.

При анализе параметров агрегации тромбоцитов выявлено, что между I и III группами все показатели агрегации оказались статистически не различимыми, в то время как во II группе отмечено снижение скорости агрегационной стимулированной АДФ (72,0 ± 3,66 против 56,7 ± 2,87 секунды в III; р < 0,001), адреналином и коллагеном способности тромбоцитов и снижение скорости спонтанной агрегации тромбоцитов (40,5 ± 4,54 против 49,2±2,76 секунды в III; р < 0,005), что свидетельствует об ускорении процессов тромбообразования у беременных II группы. Установлено, что патогенетическими механизмами структурно-функциональных изменений плаценты служат дисфункция эндотелия сосудов, изменения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией, гиперфункция тромбоцитов (повышение активности) на фоне сочетанных гемокоагуляционных расстройств с выраженным тромбообразованием [7]. С.С. Мондоевой и соавт. [6] было показано, что на фоне применения низкомолекулярных гликозаминогликанов (НМГ) исследуемые маркеры эндотелиальной дисфункции достоверно снижались в 2–3 раза.

Таким образом, формирование гипертензии у женщин во II половине беременности, несмотря на проводимую стандартную терапию, сопровождалось развитием дисфункции эндотелия сосудов, повышением показателей свертывающей системы крови, нарушением гемодинамики IА-степени (76,6 %), УЗ-признаками ХПН (63,3 %), гипоксией плода (43,3 %) с развитием ВЗРП у 30 % женщин. То есть наблюдалось внутриутробное страдание плода. У женщин, в комплекс лечения которых был включен сулодексид, признаки ХПН наблюдались в меньшей степени: нарушение гемодинамики IА-степени (63,3 %), УЗ-признаки ХПН (23,3 %), гипоксия плода (10 %), развитие ВЗРП (6,6 %).

Проведенный нами анализ эффекта воздействия лечебного фактора (сулодексида) по величине ОШ у больных ГАГ по сравнению с традиционной терапией показал, что для ХПН ОШ = 0,18 (95 % ДИ – 0,18–0,54), для ВЗРП ОШ = 0,16 (95 % ДИ – 0,04–0,48), для гипоксии ОШ = 0,15 (95 % ДИ – 0,04–0,59). То есть ретроспективное сравнение влияния данного фактора на две группы продемонстрировало достоверное снижение указанных осложнений при его использовании.

Следовательно, на основании полученных нами данных и анализа сведений литературы по этому вопросу можно предположить, что у женщин с ГАГ основные клинические проявления – повышение ДАД и среднего АД, определяют изменения в плаценте, связанные с дисфункцией эндотелия, которые выражаются в увеличении межворсинчатого фибриноида, кальцинатов и удельного объема сосудов в плаценте. Уже при легкой степени ГАГ в большинстве случаев наблюдается картина субкомпенсированной ПН даже на фоне проводимой стандартной терапии, которая оказывается недостаточной для коррекции возникающих нарушений, что определяет необходимость введения в комплекс лечения препаратов таргетного действия, направленного на коррекцию нарушений в системе гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

Для понимания механизма лечебно-профилактического действия сулодексида следует прежде всего упомянуть о значении эндогенных гликозаминогликанов, которые выполняют в организме самые разнообразные функции: регуляцию гемостаза, поддержание селективной проницаемости сосудистых стенок, регуляцию почечной фильтрации, защиту от токсичных веществ; способствуют поддержанию нормального отрицательного заряда эндотелия; защищают эндотелий от повреждения; стимулируют выделение тканевого активатора плазминогена и липолитического фермента. НМГ обладают выраженной антитромботической и умеренной антикоагулянтной активностью, модулируют процессы пролиферации и заживления, восстанавливают проходимость сосудов [2, 5, 7].

Вазопротекторный эффект сулодексида связан с его способностью повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, повышать резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к поврежденному эндотелию [5, 6].

Имеющийся положительный опыт применения сулодексида с целью лечения и профилактики сосудистых осложнений у больных диабетом типа I во II и III триместрах беременности, при развитии преэклампсии, у беременных с АГ, ДВС-синдромом, хроническим гломерулонефритом, тромбофлебитом, а также при повышенном риске тромбоэмболических осложнений, невынашивании беременности при антифосфолипидном синдроме свидетельствует об улучшении исходов беременности и родов как для матери, так и для новорожденных [17]. Эти данные в полной мере согласуются с полученными нами результатами, которые демонстрируют снижение риска преждевременного родоразрешения, частоты ХПН, гипоксии и ВЗРП.

Выводы

1. Клиническими проявлениями ХПН у женщин с ГАГ являются повышение показателей свертывающей системы крови (агрегационной способности тромбоцитов), дисфункция эндотелия, признаки гипоксии и гипотрофии плода, частота и тяжесть которых характеризуются преимущественно субкомпенсированным вариантом ХПН.
2. Назначение НМГ (сулодексида) для профилактики и лечения ПН у женщин с ГАГ патогенетически обосновано возможностью снижения частоты эндотелиальной дисфункции, улучшением показателей свертывающей системы крови, стабилизацией маточно-плацентарного кровотока, улучшением исходов беременности для матери и плода.
3. Эффективность комплексного лечения ПН на ранних стадиях у женщин с ГАГ с использованием НМГ определяется меньшей частотой ХПН (23,3 против 63,3 %), при этом риск ХГП и ВЗРП снижается в 3 раза и зависит от степени выраженности компенсаторных реакций плаценты.