Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает особое место среди хронических неинфекционных болезней. Широкая распространенность ХБП [1], во многом обусловливающая рост смертности трудоспособного населения, а также необ­ходимость широкого применения дорогостоящих методов лечения (гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантация почки), определяют актуальность ее ранней диагностики, но особенно своевременного выявления и воздействия на соответ­ствующие факторы риска. Как известно, в настоящее время под ХБП подразумевают поражение почек любой этиологии длительностью более 3 месяцев, которые проявляются нару­шением их функции и/или структуры [2].

В течение длительного периода проблема ХБП недооцени­валась как исследователями, так и практикующими врачами: почечная патология “скрывалась” за другими социально значимыми заболеваниями, прежде всего за сердечно-сосу­дистыми. Интерес к проблеме ХБП значительно возрос в первом десятилетии XXI в., когда крупные эпидемиологиче­ские исследования, например NHANES, продемонстриро­вали высокую частоту ее признаков (микроальбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) в общей популяции. Примерно в то же время стало понятно, что диализные службы во всем мире, несмотря на открытие новых центров диализа, не готовы к приему уве­личивающихся с каждым годом пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН). Тенденция к росту числа пациентов с тХПН прослеживается во всем мире. Общепризнанно также и то, что заместительная почечная терапия представляет собой один из наиболее затратных сегментов здравоохранения [3].

Проблема увеличения распространенности ХБП, в т. ч. ее терминальных стадий, крайне актуальна и для нашей страны. В России, по данным регистра Российского диализного общества, в 2010 г. различные виды заместительной почечной терапии получали более 24 тыс. человек, ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5 % [4].

Таким образом, важным аспектом терапии больных ХБП является профилактика развития и прогрессирования почечной недостаточности. В последнее время доказаны нефропротективные и антипротеинурические свойства блокаторов ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС). Кроме того, ведутся поиски способов нефропротективного влияния, направленные на новые патофизиологические звенья. Одним из новых направлений в нефропротективной терапии является использование в практике препарата Сулодексида (Вессел Дуэ Ф, “Alfa Wassermann”; Италия).

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) представляет собой высокоочищенную смесь гликозаминогликанов, состоящую из низ­комолекулярного гепарина (80 %) и дерматансульфата (20 %). Гликозаминогликаны — это неразветвленные полисахаридные цепи, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц, один из двух остатков сахаров в которых является аминосахаром, в большинстве случаев сульфатированным. Наличие у многих сахарных остатков сульфатных или карбоксильных (или тех и других) придает гликозаминогликанам большой отрицатель­ный заряд. Второй сахар обычно бывает уроновой кислотой (глюкуроновой или идуроновой). Гликозаминогликаны в составе протеогликанов входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани, содержатся в костях, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаз. Вместе с волок­нами коллагена и эластина гликозаминогликаны в составе протеогликанов образуют соединительнотканный матрикс (основное вещество). Гепарансульфат в большом количестве присутствует в клубочковой мембране для отражения отри­цательно заряженных белков, в т. ч. альбуминов, тем самым уменьшая их фильтрацию.

Кроме того, влияние гепарансульфата на один из основных компонентов комплемента, пропердин, приводит к формирова­нию нефропротективного эффекта у пациентов с комплементзависимыми нефропатиями [5]. Многие заболевания почек, такие как диабетическая нефропатия, болезнь минимальных изменений и мембранные гломерулопатии, протекают с изме­нениями гепарансульфата в клубочковой мембране. Доказано, что снижение содержания гепарансульфата в клубочковой мембране коррелирует с увеличением уровня протеинурии [6].

Фармакологические эффекты сулодексида существенно отличаются от нефракционированного гепарина и в основном характеризуются длительным периодом полураспада, снижением воздействия на систему свертывания. Липолитическая активность сулодексида гораздо выше, чем у нефракционированного гепарина. 90 % сулодексида абсорбируется в эндотелии сосудов, что превышает его концентрацию в тканях в 20—30 раз. Благодаря особому действию и селективности по отношению к эндотелию сосудов сулодексид может считаться лекарственным средством, способным влиять на эндотелиальную дисфункцию [6]. Его свойство защищать и восстанавливать активность эндо­телия, его высокое сродство к эндотелию делают его важным препаратом лечения атеросклероза [8].

Основные эффекты Вессел Дуэ Ф:

• способность препятствовать адгезии тромбоцитов к сосуди­стой стенки и умеренно снижать их агрегационную фун­кцию благодаря стимуляции поступления из эндоте­лия в кровь простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора активации тромбоцитов, а также стимуляции через NO-образования в тромбоцитах цАМФ;
• стимуляция фибринолиза за счет снижения активности в крови ингибитора активации плазминогена и повышения выхода из эндотелия тканевого активатора плазминогена. Таким образом, сулодексид активирует тканевой плазминогена, что способствует снижению уровня фибриногена, а также снижает уровень ЛПВП, общий уровень холестерина и вязкость крови.

По антитромбическому эффекту гликозаминогликаны занимают промежуточное место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза, действуя на все звенья гомеостаза комплексно, но существенно слабее, чем представители каждой из данных групп в отдельно­сти, что является важным в лечении хронических заболеваний.

Клинические исследования свидетельствуют о безопасности и эффективности сулодексида. Доказано, что оральное введение Сулодексида приводит к фибринолитической деятельности в отличие от приема внутрь других гликозаминогликанов [9]. Клиническая эффективность демонстрируется в перифери­ческих артериях, сердечно-сосудистой системе, а также при синдроме альбуминурии при нефропатии [10]. Очевидно, что Вессел Дуэ Ф обладает антикоагуляционным, ангиопротективным и фибринолитическим действием.

Препараты, в основе которых содержатся гликозаминогликаны, используются в лечении нефропатий, обеспечивая антипротеинурический эффект. Исследования, направлен­ные на изучение биосинтеза гепарансульфата и его возмож­ное влияние на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), продолжаются.

Целью нашего исследования явилось определение эффек­тивности нефропротективного действия сулодексида по сравнению со стандартной терапией хронической болезни почек (ХБП 1—3-й ст.).

Для реализации поставленной цели на протяжении 12 месяцев проводилось проспективное наблюдение за 158 пациентами с ХБП 1—3-й стадий, из них 56 больных страдали диабетической нефропатией, а у 102 обследованных имело место недиабети­ческое поражение почек.

Статическая обработка полученных результатов прове­дена с помощью набора прикладных программ “Microsoft Office 2007” for Windows XP на ЭВМ PC Intel Pentium Inside. Статистический анализ выполнен с помощью компьютерной программы STATISTICA 8.0. Отбор материала осуществлен, исходя из принципов достоверности и всесторонности осве­щения событий.

В исследование были включены 56 пациентов с диабетиче­ской нефропатией, имеющих СКФ более 30 мл/мин. Критерием исключения было выраженное поражение сахар­ным диабетом других органов-мишеней. Все пациенты полу­чали стандартную терапию сахарного диабета и диабетической нефропатии. Пациенты были разделены на две группы. В первую вошли 30 пациентов, получавших стандартную терапию (группа 1), вторую группу составили 26 пациентов, которые помимо стандартной терапии получали сулодексид (группа 2). Терапия сулодексидом проводилась по схеме (рис. 1).

Рисунок 1.Дизайн исследования для пациентов с диабетической нефропатией.

После включения в исследование и рандомизацию по груп­пам, пациенты второй группы в течение 7 дней ежедневно получали медленную инфузию препаратом Вессел Дуэ Ф 600 ЛЕ в течение 3 часов, после окончания курса внутривенной терапии пациентам в течение 7 дней ежедневно внутримышечно вводился препарат Вессел Дуэ Ф 600 ЛЕ, после окончания парентерального введения препарат назначался внутрь по 250 ЛЕ 2 раза в день на 2 месяца, после этого делался перерыв на 4 месяца, затем весь курс повторялся. Сразу после рандомизации у пациентов анализировались основной диагноз, пол, возраст и стаж заболевания, достижение целевых уровней артери­ального давления. В начале курса терапии, через 1, 2, 10, 26, 28, 36 недель проводился лабораторный контроль, который включал исследование общего анализа крови (гемоглобин крови, скорость оседания эритроцитов), биохимических пока­зателей крови (мочевина и креатинин крови с расчетом СКФ по формуле CKD - EPI), общего анализа мочи (протеинурия, гематурия).

За 36 недель наблюдения из исследования выбыли по собственному желанию 5 пациентов первой группы. Первая и вторая группы достоверно не различались по основным параметрам (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп больных диабетической нефропатией по основным параметрам.

Примечание. ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; APA II - антагонисты рецепторов к ангиотензину II; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БАБ - бета-адреноблокаторы.

При анализе лабораторных данных за время наблюдения не было выявлено достоверных различий внутри и между груп­пами по уровню гемоглобина, СОЭ, мочевины, креатинина крови, гематурии, достижению целевых уровней артериаль­ного давления.

При анализе динамики протеинурии потеря белка умень­шилась в обеих группах, однако у пациентов, получавших сулодексид, снижение было более значительным во второй группе, а к 36-й неделе терапии у пациентов, получавших Вессел Дуэ Ф, было отмечено снижение потери белка на 271,4 мг/л, тогда как в первой группе этот показатель составил лишь 28,8 мг/л (рис. 2).

Средние показатели СКФ в двух группах снижались и достоверно не отличались друг от друга, однако при оценке динамики СКФ от начала терапии и до 36-й недели выявлено, что у пациентов, получавших стандартную терапию, снижение СКФ составило 8,3 мл/мин, тогда как у пациентов, получавших сулодексид, данный показатель составил 3,1 мл/мин (р = 0,05) (рис. 3).

Рисунок 3.Динамика СКФ в течение 36 недель у пациентов с диабетической нефропатией.

Таким образом, добавление к стандартной терапии препарата Вессел Дуэ Ф для пациентов с диабетической нефропатией, имеющих ХБП 1—3-й ст., безопасно; по данным нашего исследования осложнений не было зарегистрировано. Кроме того, необходимо отметить большую приверженность паци­ентов к лечению во второй группе, все больные, включен­ные в исследование, его завершили, тогда как в 1-й группе 5 (16,7%) пациентов выбыли по собственному желанию. О безопасности применения препарата больными данной группы свидетельствует отсутствие значимых различий по основным клинико-лабораторным параметрам.

Эффективность использования сулодексида подтвержда­ется достоверно значимым снижением протеинурии при его использовании, что способствует замедлению прогрессирования почечной дисфункции.

Применение препарата Вессел Дуэ Ф безопасно и эффек­тивно в комплексной терапии пациентов с диабетической нефропатией с СКФ не менее 30 мл/мин.

В проведенное нами исследование были включены 102 паци­ента с недиабетической нефропатией, имевших СКФ более 30 мл/мин. Критерием исключения было обострение хроничес­кого гломерулонефрита. Все пациенты получали стандартную терапию в зависимости от нозологической формы ХБП. Пациенты были разделены на две группы. В первую вошли 54 пациента, получавших стандартную терапию (группа 1), вторую группу составили 48 пациентов, которые помимо стандартной терапии получали сулодексид (группа 2). Терапия сулодексидом проводилась по схеме (рис. 4).

Рисунок 4. Дизайн исследования для пациентов с недиабетической нефропатией.

После включения в исследование и рандомизацию по группам пациенты второй группы в течение 7 дней ежедневно полу­чали медленную инфузию препаратом Вессел Дуэ Ф 600 ЛЕ в течение 3 часов. Затем пациентам в течении 7 дней еже­дневно внутримышечно вводили препарат Весел Дуэ Ф 600 ЛЕ, а после окончания парентерального введения назначали Весел Дуэ Ф 250 ЛЕ 2 раза в день на два месяца. Такой же курс повторился через 4 месяца. Сразу после рандомизации у пациентов анализировались основной диагноз, пол, возраст и стаж заболевания, достижение целевых уровней артериального давления. В начале курса терапии, через 1, 2, 10, 26, 28, 36 недель проведен лабораторный контроль, который включал исследование общего анализа крови (гемоглобин крови, скорость оседания эритроцитов), биохимических показате­лей крови (мочевина и креатинин крови с расчетом СКФ по формуле CKD - EPI), общего анализа мочи (протеинурия, гематурия).

За 36 недель наблюдения из исследования по собственному желанию выбыли 8 человек из первой группы и 1 пациент из второй, 1 больной второй группы был исключен из иссле­дования в связи с развитием у него петехиальной сыпи, что было расценено как побочное действие препарата. Первая и вторая группы достоверно не различались по основным пара­метрам (табл. 2). При анализе лабораторных данных за время наблюдения не было выявлено достоверных различий внутри и между группами по уровню гемоглобина, СОЭ, мочевины, креатинина крови, гематурии.