Общепризнанно, что артериальная гипертензия (АГ), именно рост систолического АД (САД), определяет темп вовлечения органов-мишеней и риск потенциально фатальных осложнений. Подъем САД становится стойким по мере уменьшения количества эластина в сосудистой стенке, происходящего параллельно с интенсификацией отложения в ней коллагена и кальция, дополняемого ростом атеросклеротических бляшек. Следствием этого является существенное снижение растяжимости крупных сосудов, сопровождающееся утратой ими способности гасить колебания пульсовой волны, связанные с фазами сердечного цикла; при этом существенно возрастает скорость пульсовой волны [1–3]. В связи с этим повышение САД, особенно сочетающееся с нормальным диастолическим АД (ДАД) (изолированная систолическая АГ [ИСАГ]), отражает труднообратимое ремоделирование стенки аорты и ее магистральных ветвей и в связи с этим закономерно рассматривается как один из вариантов АГ очень высокого риска [4].

Прогностическая неблагоприятность повышения САД доказана результатами эпидемиологических исследований. Так, в знаменитом Framingham Heart Study вероятность мозгового инсульта у мужчин, страдавших ИСАГ, оказалась выше, тем у тех, у кого была диагностирована систоло-диастолическая АГ. У женщин величины риска в зависимости от типа АГ оказались примерно равными [5]. По данным, полученным в исследовании MRFIT, риск смерти от ишемической болезни сердца при повышении САД возрастает в большей степени, чем при росте ДАД [6].

Исходя из данных, полученных в ходе анализа части популяции, включенной в исследование MONICA, проживающей в Варшаве (2490 мужчин и 2405 женщин), наличие ИСАГ ассоциировано с ростом сердечно-сосудистой смертности на 60 %; при этом у мужчин также на 70 % увеличивается риск смерти от любой причины [7]. Прогностическое значение ИСАГ неоднократно изучали в регистре NHANES III. Оказалось, что у больных ИСАГ риск ишемического мозгового инсульта возрастал в 2,7 раза, в т. ч. при т. н. пограничной ИСАГ – в 1,4 раза [8].

С точки зрения увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений ИСАГ радикально отличается от АГ, характеризующейся повышением только ДАД. Так, в популяционном исследовании Ohasama Study, включившем 1913 участников в возрасте старше 40 лет, у больных ИСАГ был отмечен достоверный рост сердечно-сосудистой смертности; величина ее у пациентов с повышением только ДАД, напротив, достоверно не отличалась от нормотензивных [9].

Наличие ИСАГ всегда сопряжено с большей выраженностью поражения органов-мишеней. Так, при росте САД на 10 мм рт. ст. вероятность появления стойкой альбуминурии увеличивается более чем на 50 % [10]. ИСАГ представляет собой и ключевую в общей популяции детерминанту стойкого ухудшения фильтрационной функции почек [11, 12]. При ИСАГ гипертрофия левого желудочка оказывается особенно выраженной [13]. Ориентируясь на результаты популяционного исследования ICARE [14], именно при ИСАГ величина индекса массы миокарда левого желудочка и размер атеросклеротических бляшек, оцениваемый при ультразвуковом исследовании сонных артерий, оказываются наибольшими.

Социальное значение ИСАГ во многом определяется тем, что она представляет собой одну из главных детерминант инвалидизации населения трудоспособного возраста. Так, при обследовании 867 672 мужчин – жителей Швеции, родившихся в 1951–1970 гг., у которых АД было впервые измерено в возрасте 18–19 лет, установлено, что наличие ИСАГ II–III степеней на 33 % увеличивает вероятность возникновения потребности в установлении государственной пенсии в связи со стойкой утратой трудоспособности. ИСАГ I степени также была сопряжена с достоверным ростом потребности в государственных дотациях, связанных с инвалидностью [15].

Вероятность неблагоприятных исходов при ИСАГ еще в большей степени усугубляется тем, что она, как правило, бывает ассоциированной с другими факторами риска. В популяционном исследовании Skaraborg Hypertension and Diabetes Project [16] у больных ИСАГ достоверно чаще по сравнению с нормотензивными были выявлены нарушения толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД), снижение сывороточного уровня ЛВП, острый инфаркт миокарда в анамнезе, а также ожирение. Взаимосвязь ИСАГ с ожирением подтверждена и в исследовании PRESHI [17]. Из 11 436 обследованных больных ИСАГ, у 61 % была выявлена избыточная масса тела, у 14 % – явное ожирение. При этом частота гипертрофии левого желудочка в группе с индексом массы тела > 30 кг/м2 почти в 2,5 раза превышала таковую у пациентов с нормальной массой тела.

Ассоциацию ИСАГ с СД типа 2 (СД2) считают одной из наиболее четких [18]. Более того, именно при СД добиться целевых величин САД, согласно рекомендациям комитетов экспертов [4], заведомо меньших, чем в общей популяции пациентов с АГ, бывает особенно трудно. Так, Р.Г. Оганов и соавт. (2008) [19] оценили качество амбулаторного ведения СД и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний на основании ретроспективного анализа медицинских карт 1146 пациентов, наблюдавшихся в трех городских поликлиниках одного из административных округов Москвы в 2004–2006 гг. Оказалось, что частота достижения уровня АД, рассматриваемого в качестве целевого при СД2 (< 130/80 мм рт. ст.), составила 4,4 %, “общепопуляционного” (< 140/90 мм рт. ст.) целевого уровня – 22,5 %. У пациентов, страдавших и СД2, и ишемической болезнью сердца, общепопуляционное целевое АД удавалось констатировать еще реже (17,7 %).

Вместе с тем при СД2 долгосрочная польза от нормализации САД бывает особенно заметной с точки зрения снижения риска осложнений. Еще в исследовании UKPDS [20] было продемонстрировано, что нормализация АД улучшает прогноз больных СД2 в большей степени, чем улучшение параметров, описывающих углеводный обмен, что, тем не менее, не опровергает приоритетного значения строгого контроля гликемии с точки профилактики микро- и макрососудистых осложнений этого заболевания. Исследование UKPDS проведено в 20 клинических центрах Англии, Шотландии и Северной Ирландии; в него были включены 1148 больных СД2 и АГ (исходное АД составляло в среднем 160/94 мм рт. ст.). Больные были рандомизированы к более жесткому и менее строгому контролю АД, достигнутому с помощью комбинаций антигипертензивных препаратов; средняя продолжительность наблюдения составила 8,4 года. В исследовании UKPDS оценивали динамику частоты смертельных и несмертельных осложнений СД2, количество связанных с ним смертей, а также общей смертности. Развитие микрососудистых осложнений СД2 констатировали исходя из состояния сетчатки глаза и экскреции альбумина с мочой. Группа, у которой предполагалось достижение более жесткого контроля АД, демонстрировала достоверно меньшие величины его по сравнению с теми, у кого контроль АД был менее строгим (144/82 и 154/87 мм рт. ст.; р < 0,0001). Жесткий контроль АД обеспечивал снижение риска осложнений СД на 24 % (р = 0,0046), в т. ч. микрососудистых на 37 % (р = 0,0092), смертей, обусловленных СД2, – на 32 % (р = 0,019), мозговых инсультов – на 44 % (р = 0,013). Спустя 9 лет наблюдения также оказалось, что строгий контроль АД приводил к снижению числа пациентов, у которых прогрессировала диабетическая ретинопатия, на 34 % (р = 0,0004) и уменьшению риска ухудшения остроты зрения на 47 % (р = 0,004). Повторный анализ результатов исследования UKPDS, результаты которого стали известны в 2008 г. [21], т. е. спустя 10 лет после публикации первых его результатов, показал, что преимущества строгого контроля АД у больных СД2 и АГ сохраняются лишь в том случае, если его действительно удается поддерживать. Если с течением времени АД повышается и степень несоответствия его величин целевым усиливается, преимущества от ранее достигнутого жесткого контроля его утрачиваются практически полностью.

Польза от максимально достижимого снижения АД, особенно систолического, при СД2 стала еще более очевидной после публикации результатов крупного исследования ADVANCE [22], в которое были включены 11 140 больных СД в возрасте старше 55 лет (средний возраст – 66 ± 6 лет). Исходная величина АД у больных, включенных в исследование ADVANCE, составляла в среднем 145/81 мм рт. ст., т. е. была близкой к таковой, рассматривавшейся как показатель жесткого контроля АД в исследовании UKPDS. Среди больных, включенных в исследование ADVANCE, 75 % исходно получали постоянную антигипертензивную терапию, в т. ч. 43 % – ингибиторы АПФ, 31 % – антагонисты кальция, 24 % – β-адреноблокаторы, 14 % – тиазидовые или тиазидоподобные диуретики, 5 % – блокаторы рецепторов ангиотензина II, 12 % – другие классы антигипертензивных препаратов; тем не менее это лечение не привело к достижению у них целевых величин АД, общепринятых при СД. Именно поэтому основной целью исследования ADVANCE стала демонстрация влияния фиксированной комбинации ингибитора АПФ (периндоприла) с тиазидоподобным диуретиком (индапамидом) на частоту развития основых макро- и микрососудистых осложнений СД2. Продолжительность наблюдения в исследовании ADVANCE составила в среднем 4,3 года. Применение комбинации ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком позволила добиться дополнительного снижения САД на 5,6 мм рт. ст., ДАД – на 2,2 %. Во многом именно поэтому у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла с индапамидом, было достигнуто снижение риска осложнений СД2 на 9 % (р = 0,041), вероятности смерти на 14 % (р = 0,025), в т. ч. сердечно-сосудистой на 18 % (р = 0,027). Особенно заметно (на 21 %, р < 0,0001) благодаря использованию сочетания ингибитора АПФ с периндоприлом в исследовании ADVANCE снизился риск возникновения любых стадий диабетического поражения почек. Результаты исследования ADVANCE оказали существенное влияние на практику ведения больных СД2 во многом потому, что убедительно подтвердили необходимость любыми способами добиваться у них максимально возможного снижения АД, в первую очередь систолического.

Необходимо ли стремиться к максимальному снижению САД у больных АГ, не имеющих СД, или у них достаточно достигать только общепопуляционных величин целевого АД? Поиск ответа на этот вопрос очень актуален, поскольку хорошо известно, что именно повышенное САД особенно плохо поддается антигипертензивной терапии, и в связи с этим изолированная САГ составляет более 2/3 всех случаев АГ, контроля над которой на амбулаторном этапе добиться не удается [23]. Анализ качества лечения АГ, осуществденный в США в рамках регистра NHANES [24], показал, что даже при наличии СД и/или “больших” сердечно-сосудистых осложнений частота достижения целевого АД не превышает 50 %. Среди пациентов, имеющих сердечно-сосудистые осложнения, у которых систолическое АД отличалось от целевого на ≥ 20 мм рт. ст., 63,5 % страдали ИСАГ. Таким образом, приближение САД к целевому уровню – задача, весьма труднорешаемая, особенно когда решение более чем необходимо, например при наличии СД2 и/или признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний.

В пользу необходимости максимального снижения САД у всех больных АГ косвенно свидетельствуют результаты контролируемых клинических исследований, в которые были включены пациенты, страдающие ИСАГ, в частности плацебо-контролируемых исследований SHEP [25] и Syst-Eur [26]. Значительная часть больных, включенных в эти исследования, не страдала СД, но и у них снижение повышенного САД было сопряжено с существенным снижением риска основных сердечно-сосудистых осложнений.

Целесообразность настойчивого снижения повышенного САД стала особенно очевидной после публикации результатов мета-анализа J.A. Staessen et al. (2000) [27], включившего в т. ч. и данные, полученные в ходе уже упоминавшихся исследований SHEP и Syst-Eur. Мета-анализ включил 15 693 пациента в возрасте старше 60 лет с САД ≥ 160 мм рт. ст. и ДАД ≤ 95 мм рт. ст., продолжительность наблюдения за которыми составила в среднем 3,8 года. Антигипертензивная терапия, направленная на снижение САД, позволила добиться снижения общей смертности на 13 %, сердечно-сосудистой смертности на 18, риска сердечно-сосудистых осложнений на 26, мозгового инсульта на 30, коронарных событий на 23 %. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют в пользу того, что у всех пациентов следует стремиться к максимально возможному снижению САД: исходное повышение его величины на 10 мм рт. ст. было сопряжено с ростом общей смертности на 26 (р = 0,0001), мозгового инсульта – на 22 % (р = 0,02).

Аргументом в пользу более агрессивного подхода к снижению повышенного САД может также служить и то, что в некоторых контролируемых клинических исследованиях (в частности, в уже упоминавшемся исследовании ADVANCE) преимущество конкретного класса антигипертензивных препаратов или их комбинации с точки зрения влияния на прогноз в определенной степени объяснялось именно большим снижением САД [28]. Исследование MIDAS включило 883 больных АГ с доказанным при ультразвуковом исследовании атеросклеротическим поражением, рандомизированных к приему в качестве базисного антигипертензивного препарата дигидропиридинового антагониста кальция исрадипина (2,5–5,0 мг 2 раза в сутки) или гидрохлоротиазида (12,5–25,0 мг 2 раза в сутки); в качестве дополнительного препарата использован эналаприл (2,5–10,0 мг 2 раза в сутки) [29]. В течение в среднем 3 лет наблюдения различий в темпе прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий между группами больных, получавших исрадипин и гидрохлоротиазид, достигнуто не было. У пациентов, получавших исрадипин, по сравнению с принимавшими гидрохлоротиазид было зарегистрировано достоверно большее число некоторых сердечно-сосудистых осложнений – транзиторных ишемических атак, сердечных аритмий, процедур протезирования аортального клапана и постановки бедренно-подколенного шунта (5,22 и 9,05 % соответственно; р = 0,02). Это различие может быть в определенной степени объяснено тем, что влияние исрадипина и гидрохлоротиазида на параметры АД было неодинаковым. Степень снижения ДАД, достигнутая при применении обоих препаратов, была практически одинаковой (-13 мм рт. ст.). Напротив, уже к завершению первых 6 месяцев исследования отмечено, что гидрохлоротиазид снижает САД на достоверно большую величину по сравнению с исрадипином (-19,5 и -16,0 мм рт. ст.; р = 0,002) [30]. Результаты исследования MIDAS, очевидно, не следует рассматривать как свидетельство неэффективности дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении АГ. Тем не менее, ориентируясь на данные, полученные в исследовании MIDAS, в ситуации, когда необходимо максимальное снижение АД, всегда обоснованно применение гидрохлоротиазида.

Преимущества дополнительного снижения САД были заметны и в исследованиях, в которых в качестве изучаемого препарата выступали не антигипертензивные препараты, а, например, статины. Так, в исследовании SCAT было оценено влияние симвастатина, эналаприла и их комбинации на темп прогрессирования коронарного атеросклероза у лиц с нормальным сывороточным уровнем общего холестерина [31]. Оказалось, что симвастатин приводит к достоверному замедлению прироста стеноза коронарных артерий по сравнению с плацебо; сочетание симвастатина с эналаприлом, напротив, не приносило дополнительной пользы. Тем не менее в группе, получавшей эналаприл, наблюдалось достоверное уменьшение числа смертей, острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта (16 против 30 в группе, принимавшей плацебо; р = 0,043). Снижение количества “больших” сердечно-сосудистых осложнений, достигнутое с помощью эналаприла, было во многом связано с тем, что этот препарата обеспечивал достоверное по сравнению с плацебо снижение САД (-5,2 ± 3,1 и -1,3 ± 0,1 мм рт. ст. соответственно; р < 0,001). В исследовании ONTARGET [32] риск мозгового инсульта достоверно возрастал по мере нарастания САД; снижение его приводило к уменьшению вероятности развития данного сердечно-сосудистого осложнения.

Гипотеза о том, что у больных АГ, не страдающих СД2, необходимо снижение САД до величин, меньших чем общепопуляционная целевая величина его, стала объектом целенаправленной проверки в исследовании Cardio-Sis, результаты которого были опубликованы в 2009 г. [33]. Исследование Cardio-Sis, проводившееся в 44 клинических центрах Италии, включило 1111 больных АГ, не страдавших СД, которые были рандомизированы к жесткому (САД ≤ 130 мм рт. ст.) или обычному (САД ≤ 140 мм рт. ст.) контролю АД; исходный уровень его составил ≥ 150 мм рт. ст. Первичной конечной точкой считалась частота вновь возникших электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка. Средняя продолжительность наблюдения составила 2 года. Для достижения целевого САД в обеих группах использована комбинированная антигипертензивная терапия.

В группе с жестким контролем АД оно снизилось в среднем на 27,3 ± 11,0/10,4 ± 7,5 мм рт. ст., в группе с обычным контролем АД – на 23,5 ± 10,6/8,9 ± 7,0 мм рт. ст. Таким образом, различие в САД между двумя группами составило 3,8 мм рт. ст. (р < 0,0001), в ДАД – 1,5 мм рт. ст. (р = 0,041). Частота появления электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка составила 17,0 % в группе с обычным и 11,4 % в группе с жестким контролем АД (р = 0,013). Таким образом, у больных АГ, не страдавших СД2, снижение САД со 140 до 130 мм рт. ст. сопровождалось снижением вероятности появления электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка на 37 %. Частота сердечно-сосудистых осложнений составила 9,4 % в группе с обычным и 4,8 % в группе с жестким контролем АД, в которой вероятность их снизилась на 50 % (р = 0,003). Частота нежелательных явлений и переносимость лечения в обеих группах была примерно одинаковой.

Результаты исследования Cardio-Sis убедительно свидетельствуют о том, что даже в отсутствие СД2 у больных АГ необходимо стремиться к максимально возможному снижению САД, по крайней мере до уровня, составляющего ≤ 130 мм рт. ст. Добиться этой величины САД возможно только с помощью фиксированных полнодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов [34].

В состав комбинаций антигипертензивных препаратов, использующихся для снижения САД ≤ 130 мм рт. ст., очевидно, обязательно должны входить тиазидные диуретики, в частности гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики были обязательным компонентом терапии в клинических исследованиях, в которых удалось убедительно продемонстрировать пользу от снижения АД у больных АГ с точки зрения улучшения их долгосрочного прогноза, в частности в широко известных исследованиях HOT [35] и ALLHAT [36]. Применение гидрохлоротиазида для снижения САД поддерживается соответствующими рекомендациями комитетов экспертов [4]; более того, тиазидные диуретики рассматриваются в ряду препаратов первого ряда, использующихся для лечения ИСАГ у пожилых. Назначение гидрохлоротиазида с целью нормализации САД оправданно еще и потому, что в его стойком повышении существенная роль принадлежит феномену соль-чувствительности [37], выраженность которого удается существенно уменьшить благодаря выраженному натрийуретическому действию данного препарата. Возможные нежелательные явления, связанные с приемом гидрохлоротиазида, в частности его негативные метаболические влияния, могут быть во многом предупреждены с помощью включения его в фиксированные комбинации, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II [38].

Использование блокаторов рецепторов ангиотензина II для снижения САД поддерживается результатами клинических исследований, в т. ч. одним из систематизированных обзоров [39], обобщившим результаты 14 клинических исследований, в котором было констатировано, что наибольшего снижения САД удается добиться именно с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II (в соответствующих клинических исследованиях были продемонстрированы большие возможности этого класса препаратов с позиций профилактики мозгового инсульта у больных АГ). В исследовании ICLUSIVE [40] была целенаправленно оценена эффективность комбинации блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана и гидрохлоротиазида в лечении ИСАГ. Больным с неконтролируемым (140–179 мм рт. ст., при наличии СД2 – 130–179 мм рт. ст.) САД, не уступавшим 4-недельной монотерапии, последовательно назначали гидрохлоротиазид (12,5 мг/сут) в течение 2 недель, в дальнейшем – комбинацию ирбесартана (150 мг/сут) с гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) в течение 8 недель, после этого в течение 8 недель пациенты получали удвоенную дозу обоих препаратов (300/25 мг/сут). Как у больных систоло-диастолической, так и ИСАГ комбинация ирбесартана с гидрохлоротиазидом обеспечивала сопоставимое снижение АД (-21,4/10,1 и -21,5/10,4 мм рт. ст.; р < 0,001 против исходных величин); достоверно не отличалась и частота достижения контроля САД (74 и 77 % соответственно), которого оказалось труднее добиться при наличии СД2. На степень снижения САД и частоту достижения его контроля с помощью комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом не оказывали заметного влияния возраст, пол, раса, а также наличие метаболического синдрома. Переносимость комбинации ирбесартана с гидрохлоротиазидом была очень хорошей, частота нежелательных явлений – небольшой (головокружение ≤ 3 %, инфекция верхних дыхательных путей ≤ 2 %), и они не требовали прекращения лечения. Таким образом, комбинация ирбесартана с гидрохлоротиазидом может рассматриваться в ряду приоритетных в ситуации, когда необходимо достижение величины САД ≤ 130 мм рт. ст.

Снижение САД до величин, меньших чем принятые в общей популяции, по-видимому, обоснованно у подавляющего большинства больных АГ, даже в отсутствие у них СД2. Очевидно, что стремиться к нему следует в первую очередь у больных АГ высокого/очень высокого риска. Добиться величин САД ≤ 130 мм рт. ст. в реальной клинической практике зачастую бывает очень сложно; достижение этой цели возможно с помощью комбинированной антигипертензивной терапии, в т. ч. включающей гидрохлоротиазид и блокаторы рецепторов ангиотензина II.