Предгипертензия [1], или, согласно терминологии, принятой европейским [2] и отечественным [3] комитетами экспертов, повышенное нормальное артериальное давление (АД), зачастую обнаруживаясь случайно, становится серьезной проблемой для врача и пациента в связи с тем, что, с одной стороны, у этих пациентов может быть высоким риск осложнений, с другой – эффективность и безопасность антигипертензивных препаратов у них не очевидна. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) предгипертензия может иметь особое значение: известно, что риск прогрессирования нарушений фильтрационной функции почек заметно возрастает, если систолическое АД превышает 125 мм рт. ст. [4]. Популяционное исследование HUNT 1 [5] показало, что предгипертензия увеличивает риск ХБП, в т. ч. терминальной почечной недостаточности и связанной с ней смерти; более того, у имеющих ее лиц более заметна роль других факторов риска ХБП, в частности ожирения. Исследование NHANES [6] продемонстрировало, что распространенность ключевых признаков ХБП (альбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) у лиц с предгипертензией составляет 17,3 %, таким образом существенно не отличаясь от частоты ХБП в группе пациентов с нераспознанной артериальной гипертензией (АГ), составляющей 22,0 %.

Предгипертензия широко распространена, встречаясь, по данным крупных эпидемиологических регистров, у 31 % взрослых жителей США [7] и более чем у 30 % мужчин и женщин – коренных японцев, проживающих в городах [8]. Анализ 1379 молодых (возраст – 20–44 года) представителей общей популяции, включенных в регистр Bogalusa Heart Study [9], показал, что у 27 % из них наблюдается предгипертензия, достоверно чаще – у мужчин (35 против 22 % у женщин) и у афроамериканцев (29 против 27 % у белых). Главными детерминантами предгипертензии оказались рост индекса массы тела (ИМТ) и мужской пол. Необходимо отметить, что уже при предгипертензии удалось зарегистрировать начальные признаки гипертонического поражения сердца и сосудистой стенки – у этой категории лиц были отмечены достоверно более высокие величины индекса массы миокарда левого желудочка, диаметра левого желудочка и толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии.

Эпидемиология предгипертензии была изучена у 39 290 жителей Таиланда в возрасте старше 15 лет [10]. Предгипертензия была обнаружена у 32,8 % обследованных и чаще встречалась у мужчин. Исследование Trabzon Hypertension Study [11], включившее 4809 взрослых жителей провинции Трабзон (Турция), показало, что частота предгипертензии составляет 14,5 % (12,6 % у женщин и 16,8 % у мужчин). Популяционное исследование, проведенное в расположенной на востоке Китая провинции Шандонг [12], состояло из трех этапов обследования, реализованных в 1991 (8359 обследованных), 2002 (18 922 обследованных) и 2007 (20 167 обследованных) годах. У включенных в исследование представителей общей популяции в возрасте от 35 до 74 лет оценивали величины АД, наличие и выраженность ассоциированных факторов риска. С 1991 по 2007 г. распространенность курения и злоупотребления алкоголем снизилась, но одновременно существенно возросла частота избыточной массы тела и абдоминального ожирения. По-видимому, именно этим можно объяснить констатированное в течение 16 лет достоверное увеличение распространенности предгипертензии (с 33,8 % в 1991 г. до 54,6 % в 2007-м).

Используя общепринятый подход к стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений [2, 3], можно констатировать, что у лиц с предгипертензией он может быть высоким или очень высоким, например, в ситуации, когда она сочетается с сахарным диабетом типа 2 (СД2) или метаболическим синдромом. Кроме того, наличие сердечно-сосудистых факторов риска в определенной степени детерминирует формирование предгипертензии. Так, в проводившемся в Японии эпидемиологическом исследовании Jichi Medical School Cohort Study [13], включившем 4706 мужчин и 7342 женщины в возрасте от 18 до 90 лет, была констатирована высокая распространенность предгипертензии, составившая 34,8 % у мужчин и 31,8 % у женщин. Главной детерминантой предгипертензии оказался ИМТ, превысивший 23,0 кг/м2: даже формально нормальные его величины (23,0–24,9 кг/м2) были сопряжены с увеличением вероятности возникновения повышенного нормального АД в 1,47 раза. Явное ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2) обусловливало рост вероятности предгипертензии у мужчин в 3,39 раза, у женщин – в 4,23. К предгипертензии предрасполагали также дислипопротеидемия и пожилой возраст – увеличение возраста на каждые 10 лет было сопряжено с ростом вероятности формирования повышенного нормального АД на 12 % у мужчин и на 48 % у женщин. Нарушение толерантности к глюкозе, СД и наличие АГ у обоих родителей увеличивали риск возникновения предгипертензии у женщин, у мужчин – злоупотребление алкоголем. В другом проспективном исследовании [14], включившем 1207 мужчин и 1634 женщины, было продемонстрировано, что частота предгипертензии у них составила 27,3 и 23,9 % соответственно. Избыточная масса тела и ожирение оказались ключевой детерминантой предгипертензии: по сравнению с группой, у которой ИМТ составлял менее 21,0 кг/м2, у лиц с ИМТ 21,0–23,4 кг/м2 риск предгипертензии возрастал в 1,9 раза, с ИМТ 23,5–24,9 кг/м2 – в 2,38, при ИМТ > 25,0 кг/м2 – в 3,79 раза. Ожирение, в т. ч. абдоминальное, формирует предрасположенность к повышенному нормальному АД уже у детей. Так, S. Genovesi et al. (2010) [15] в рамках итальянской популяционной программы National High Blood Pressure Education Program обследовали 5131 ребенка, проживавшего в северной Италии, показав, что у 3,4 % наблюдается стойкая АГ, у 2,7 % – предгипертензия, у 10,4 % – транзиторная АГ, у 20 % – избыточная масса тела, у 6 % – ожирение. ИМТ и окружность талии оказались определяющими в формировании предгипертензии и АГ. В другом исследовании [16] показано, что у детей с ожирением предгипертензия встречается более чем в 10 раз чаще, чем у детей, имеющих нормальную массу тела. Независимыми предикторами предгипертензии оказались величины ИМТ, окружности талии, индекса HOMA и триглицеридемии. Установлено, что ожирение представляет собой независимую детерминанту развития предгипертензии у женщин: по мере увеличения массы тела на 1 кг ее риск возрастает в той же степени, что и при увеличении возраста на год [17].

Инсулинорезистентность, особенно свойственная больным абдомианальным ожирением, представляет собой самостоятельную мощную детерминанту предгипертензии. Показано, что величина индекса HOMA прямо корреллирует с систолическим и диастолическим АД. Рост индекса HOMA, непосредственно указывающий на инсулинорезистентность, наряду с сывороточной концентрацией триглицеридов > 150 мг/дл, уровнем ЛВП в сыворотке крови < 40 мг/дл наличие “полного” метаболического синдрома, а также гиперурикемия > 7,0 мг/дл сопряжены с наибольшим риском развития предгипертензии. Прямое сопоставление лиц с предгипертензией и нормотензивных выявило, что при предгипертензии достоверно выше триглицеридемия и инсулинемия, а чувствительность периферических тканей к инсулину снижена [18]. По данным F. Anan et al. (2008) [19], при предгипертензии наблюдается достоверное повышение уровня в плазме крови иммунореактивного инсулина, индекса HOMA, гликемии, оцененной в нагрузочной пробе спустя 30, 60 и 120 минут. Инсулинемия, оцененная спустя 120 минут, и индекс массы миокарда левого желудочка также были достоверно выше у обследованных с предгипертензией по сравнению с теми, у кого АД было нормальным.

Таким образом, предгипертензия тесно связана с “обменными” факторами риска, в т. ч. и когда они формируют метаболический синдром. Более того, установлено, что предгипертензия увеличивает риск нарастания выраженности метаболического синдрома, в т. ч. формирования у этих больных СД2 [20]. Очевидно, что составляющие метаболического синдрома, в т. ч. абдоминальное ожирение и инсулирорезистентность, сами по себе способствуют стойкому повышению АД. Избыток инсулина, глюкозы, конечные продукты гликирования, продуцируемые преобладающими при абдоминальном ожирении бурыми адипоцитами, адипокины индуцируют нарушения функции эндотелиоцитов, заключающиеся в индукции синтеза и секреции этими клетками медиаторов вазоконстрикции, например эндотелина-1, и одновременным персистирующим угнетением эндотелиальных систем вазоконстрикции, в первую очередь экспрессии эндотелиальной изоформы NO-синтазы. Вазоконстрикция становится преобладающей, а процессы вазодилатации расстраиваются. Следовательно, преобладающим механизмом формирования значительной части случаев предгипертензии является эндотелиальная дисфункция, максимально выраженная у больных метаболическим синдромом [21]. В свою очередь даже незначительное повышение АД, особенно систолического, у больных метаболическим синдромом и/или СД2 оказывается особенно опасным с прогностической точки зрения [22], поскольку значительно увеличивает темп поражения органов-мишеней и риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

Другие факторы, также чаще регистрируемые при метаболическом синдроме, могут вносить определенный вклад в становление предгипертензии. Среди них определенную роль относят гиперурикемии – избытку мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, по данным популяционного регистра NHANES (США) [23], включающего 4817 лиц в возрасте ≥ 18 лет, величины урикемии, отнесенные к четвертому квартилю значений (> 356,9 мкмоль/л), были сопряжены с достоверным (р = 0,0016) увеличением вероятности возникновения предгипертензии в 1,96 раза по сравнению с теми, у кого урикемия находилась в пределах первого (< 237,9 мкмоль/л) квартиля значений. В другом эпидемиологическом исследовании, проведенном на 14 451 коренном жителе Китая, по мере нарастания урикемии было констатировано четкое увеличение риска развития предгипертензии [24]. Формирование повышенного нормального АД, а в дальнейшем – и АГ у лиц с гиперурикемией во многом связано с последствиями развивающегося под действием избытка мочевой кислоты хронического уратного тубулоинтерстициального нефрита. Ключевым клиническим признаком его является наблюдающиеся у молодых величины АД, превосходящие возрастную норму, при развитии стойкой АГ у этих пациентов ее нередко ошибочно интерпретируют как эссенциальную, особенно если величины урикемии и урикозурии остаются неисследованными [25].

В настоящее время идентифицированы определенные предикторы трансформации предгипертензии в АГ, и их своевременное выделение, а по возможности – полное устранение приобретают особое значение с точки зрения предупреждения (или по крайней мере отдаления) стойкого повышения АД. В уже упоминавшемся популяционном исследовании [12] риск развития АГ у лиц с предгипертензией достоверно возрастал при исходном возрасте ≥ 65 лет, тощаковой гликемии ≥ 110 мг/дл, индексе HOMA ≥ 2,5 и наличии метаболического синдрома. Исследование ATTICA [26] было специально посвящено оценке частоты возникновения АГ в течение 5 лет у 1188 человек, исходно имевших предгипертензию. Исследование началось в 2001 г., к завершению 2006 г. оказалась доступной полная информация о 798 обследованных. В течение 5 лет АГ зарегистрирована у 18,7 % мужчин и 24,6 % женщин, в т. ч. почти у половины лиц в возрасте 55–65 лет и примерно у 6 из 10 людей старше 65 лет. Возраст, мужской пол, высшее образование, окружность талии и сывороточный уровень С-реактивного белка обусловливали увеличение риска АГ. Абдоминальное ожирение было главной детерминантой АГ, вероятность которой несколько снижалась при соблюдении средиземноморской диеты. Двадцатишестилетнее наблюдение за участниками Framingham Heart Study [27] показало, что при исходно повышенном нормальном АД АГ формируется у 54,2 % мужчин и 60,6 % женщин (при исходной нормотензии – у 23,6 % мужчин и 36,2 % женщин). Таким образом, риск АГ при исходной предгипертензии возрастал в 2,25 (p < 0,0001) и 1,89 раза (р < 0,0001). Исходное систолическое АД и прирост массы тела были главными факторами риска развития АГ при исходной предгипертензии.

Частота развития АГ в течение 5 лет при исходной предгипертензии была оценена у 1053 жителей Тайваня в возрасте старше 40 лет [28]. Исходная частота предгипертензии составила 35,8 %, у имевших ее лиц в процессе наблюдения было констатировано достоверное нарастание систолического АД (в среднем на 3,7 ± 16,8 мм рт. ст., p < 0,001). АГ отмечена у 31,3 % из исходно имевших предгипертензию; они оказались достоверно старше, и у них отмечены достоверно большие величины пульсового АД, сывороточной концентрации общего холестерина и ЛНП. Обследование жителей Мексики с низким уровнем дохода продемонстрировало, что повышенное нормальное систолическое АД сопряжено с увеличением риска АГ в 2,43, повышенное нормальное диастолическое АД – в 2,33 раза [29]. Эпидемиологическое исследование Strong Heart Study [30] показало, что вероятность возникновения предгипертензии и ее дальнейшей трансформации в АГ возрастает при исходно больших систолическом АД, окружности талии, а также при наличии СД. Для обследованных с предгипертензией оказались типичными более высокие величины индекса массы миокарда и ударного объема левого желудочка.

Прогностическое значение и, следовательно, тактика ведения предгипертензии могли бы стать более определенными при четкой оценке риска и частоты поражения органов-мишеней у этой категории пациентов. С патогенетических позиций можно предполагать, что при повышенном нормальном АД вероятность поражения органов-мишеней выше, чем при оптимальном нормальном АД: как уже было сказано, этой категории лиц присуща большая выраженность эндотелиальной дисфункции, подтвержденная в т. ч. установленным O.J. Maceneaney et al. (2010) [31] снижением колониеобразующей способности эндотелиальных клеток-предшественников. Очевидно, что у больных с предгипертензией должна чаще встречаться микроальбуминурия, не только свидетельствующая о начальной, потенциально стабилизируемой стадии гипертонической нефропатии, но и являющаяся локально-почечным маркером глобальных нарушений функции эндотелия. Анализ популяционного регистра NHANES III [32] свидетельствует о том, что повышенное нормальное АД обусловливает увеличение вероятности возникновения микроальбуминурии в 2,13 раза. Рост среднего АД на 10 мм рт. ст. был сопряжен с увеличением вероятности возникновения микроальбуминурии в 1,41 раза, систолического АД на 10 мм рт. ст. – в 1,27, диастолического АД на 10 мм рт. ст. – в 1,29 раза. По данным обследования 2678 взрослых лиц с предгипертензией [33], не страдавших СД, микроальбуминурия у них встречается достоверно чаще, чем у истинно нормотензивных (4,9 и 2,8 % соответственно, р = 0,009). Предгипертензия обусловливала рост появления стойкой микроальбуминурии в 1,692 раза, и, таким образом, она может претендовать на роль самостоятельного фактора риска увеличения экскреции альбумина с мочой в общей популяции.

Наряду с микроальбуминурией при предгипертензии могут чаще встречаться и быть более выраженными признаки гипертензивного поражения сердца. По данным G.R. Norton et al. (2008) [34], полученным при обследовании 771 пациента с предгипертензией, у них отмечаются достоверно большие, чем у истинно нормотензивных, величины индекса массы миокарда левого желудочка, толщины стенки левого желудочка и скорости пульсовой волны. S. Stabouli et al. (2009) [35] продемонстрировали, что у взрослых и детей с предгипертензией величина индекса массы миокарда достоверно больше, чем при оптимальном нормальном АД (34,1 ± 3,4 и 29,5 ± 8,3 г/м2, p < 0,05). Наряду с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка при предгипертензии чаще выявляются эхокардиографические признаки его диастолической дисфункции [36]. Взаимосвязь предгипертензии с гипертрофией левого желудочка, его концентрическим ремоделированием и нарушением диастолической функции подтверждена также в крупном эпидемиологическом проекте MONICA/KORA [37]. Таким образом, уже при повышенном нормальном АД возможно развитие и прогрессирование гипертрофии левого желудочка, по-видимому, особенно тогда, когда у пациента присутствуют и другие факторы риска (ожирение, СД2).

Предгипертензия может быть ассоциирована с признаками сосудистого поражения, отражающими как распространенность атеросклеротического поражения, так и увеличение жесткости стенки аорты и ее магистральных ветвей. Продемонстрировано, что у лиц с повышенным нормальным АД, особенно в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе, отмечаются достоверно большие с нормотензивными величины толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий [38]. D. Erdogan et al. (2007) [39] показали, что при предгипертензии более выражены как диастолическая дисфункция левого желудочка, так и нарушения эластических свойств стенки аорты, степень которых не существенно отличается от таковых у больных с АГ. Установлено, что предгипертензия представляет собой самостоятельную детерминанту нарастания скорости пульсовой волны, величина которой, как и индекса аугментации, достоверно выше при ее наличии по сравнению с лицами с нормальным АД [40].

Популяционный регистр NHANES III [41] четко продемонстрировал, что предгипертензия ассоциирована с достоверным по сравнению с лицами, имеющими АД < 120/80 мм рт. ст., увеличением риска сердечно-сосудистой смерти в 1,41 раза (р < 0,05). Эпидемиологическое исследование [42], включившее 169 871 жителя Китая в возрасте ≥ 40 лет, показало, что предгипертензия статистически достоверно ассоциирована с увеличением относительного риска сердечно-сосудистых заболеваний в 1,34 раза, сердечно-сосудистой смерти – в 1,22, ишемической болезни сердца – в 1,32, в т. ч. коронарной смерти – в 1,47, мозгового инсульта – в 1,72, в т. ч. смерти от него – в 1,67 раза. M.J. Pletcher et al. (2008) [43] показали, что наличие предгипертензии в возрасте менее 35 лет, особенно характеризующейся преимущественным повышением систолического АД, сопряжено с существенным ростом частоты обнаружения кальциноза коронарных артерий. Проанализировав базу данных 12 698 лиц, включенных в японскую страховую базу данных Japanese National Health Insurance (исследование Ohsaki Study), A. Hozawa et al. (2009) [44] выявили, что вклад предгипертензии в величину сердечно-сосудистой смерти существен как у лиц среднего возраста, так и у пожилых. Cледовательно, можно утверждать, что предгипертензия, в отличие от оптимального нормального АД, способна значительно ухудшать долгосрочный прогноз и уменьшать продолжительность активной жизни.

Не вызывает сомнения, что у пациентов с предгипертензией особое значение приобретают меры, направленные на коррекцию образа жизни [45]. V.V. Bavikati et al. (2008) [46] у 2478 пациентов с предгипертензией в течение 6 месяцев реализовывали программу, направленную на изменение образа жизни: участникам рекомендовали дозированные физические нагрузки, снижение повышенной массы тела, отказ от курения, нормализацию пищевого рациона и психоэмоционального статуса. Оказалось, что эти меры привели к достоверному снижению систолического и диастолического АД. Продемонстрировано также [47, 48], что нормализации АД у пациентов с предгипертензией способствует использование диеты, впервые примененной в хорошо известном исследовании DASH и заключавшейся в увеличении потребления пищевых продуктов, богатых калием, в т. ч. фруктов и овощей, и ограничении количества в рационе поваренной соли. Не вызывает сомнения, что все больные с предгипертензией должны по возможности уменьшать использование пищевых продуктов, содержащих поваренную соль.

Назначение антигипертензивных препаратов больным с предгипертензией можно было бы считать показанным только в том случае, если удастся продемонстрировать, что они способны предупреждать развитие АГ и/или снижать риск осложнений. С этой точки зрения определенные перспективы сегодня связывают с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Следует подчеркнуть, что в крупных контролируемых клинических исследованиях, включивших пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например в исследовании HOPE [49], снижения вероятности сердечно-сосудистых и почечных осложнений удавалось добиться с помощью ингибиторов АПФ и у пациентов без АГ, в т. ч. и при повышенном нормальном АД. Исследование PHARAO [50] включило 1008 пациентов с предгипертензией, которые были рандомизированы к приему рамиприла или попадали в группу, его не получавшую: критерием эффективности лечения была частота трансформации предгипертензии в АГ. Спустя 3 года наблюдения оказалось, что применение рамиприла позволило заметно снизить частоту развития АГ, составившую 30,7 % у получавших ингибитор АПФ и 42,9 % у не принимавших его (p = 0,0001). Частота сухого кашля оказалась закономерно большей в группе, принимавшей рамиприл (4,8 против 0,4 % в группе, не принимавшей препарат). Результаты исследования PHARAO, таким образом, свидетельствуют о том, что применение ингибитора АПФ у пациентов с предгипертензией позволяет снизить частоту возникновения АГ. Тем не менее прием ингибитора АПФ может плохо переноситься больными с предгипертензией; кроме того, пока убедительно не доказано, влияют ли эти препараты на риск сердечно-сосудистых осложнений.

В исследование TROPHY были включены 809 больных предгипертензией, рандомизированных к приему блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана или плацебо. В течение первых 2 лет кандесартан снижали риск развития АГ I cтепени на 66,3 % (р < 0,001), к 4-му году исследования – на 15,6 % (p < 0,001) [51]. Прием кандесартана не ухудшал качества жизни больных предгипертензией [52]. По-видимому, не только с патогенетических (возможность эффективного устранения избыточной активации РААС, стимуляция натрийуреза), но и с клинических позиций, в т. ч. из-за хорошей переносимости, применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может рассматриваться как один из наиболее эффективных сегодня подходов к предупреждению АГ у больных с предгипертензией.

Понятно, что предгипертензия широко распространена в общей популяции и она представляет собой особую проблему у больных, обращающихся в амбулаторные медицинские учреждения. Принятие решения о тактике ведения этих больных, прежде всего о назначении антигипертензивных препаратов, в подобной ситуации бывает очень трудным, тем более что по формальным признакам АД у них еще остается нормальным. В связи с этим у больных с повышенным нормальным АД особую актуальность приобретают детальное выявление других факторов риска (метаболический синдром, СД2, курение) и оценка наличия общепринятых признаков поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия, гиперкреатининемия, снижение клиренса эндогенного креатинина/расчетной СКФ, атеросклеротическое поражение сонных артерий). Все пациенты с предгипертензией должны минимизировать потребление поваренной соли, отказаться от курения, снизить повышенную массу тела; при наличии показаний у них должны быть использованы немедикаментозные (низкопуриновая диета) и медикаментозные стратегии контроля урикемии. Если при предгипертензии констатированы высокий риск осложнений и/или признаки поражения органов-мишеней, следует обсуждать назначение антигипертензивных препаратов, в первую очередь, очевидно, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, имеющих любые признаки ХБП, применение этих препаратов, по-видимому, особенно оправданно, хотя и требует тщательного мониторинга динамики АД, креатининемии, расчетной СКФ, калиемии и альбуминурии.