Controlled clinical trials in nephrology


N.A. Moukhin, I.I. Nadelyaeva

Peculiarities of controlled clinical trials in nephrology are discussed.

Проведение контролируемых клинических исследований, базирующихся на принципах медицины, основанной на доказательствах (т. н. доказательной медицины), подразумевающих, согласно определению, данному MacMaster University (Канада), – добросовестное и максимально обоснованное использование наиболее убедительных результатов клинических исследования при выборе тактики обследования и лечения конкретного больного [1]. Сегодня эти принципы стали стандартом при решении вопросов внедрения в клиническую практику новых методов диагностики и лечения – контролируемые клинические исследования обязательны при оценке эффективности и безопасности лечебных или диагностических вмешательств, а также при регистрации препарата по новым показаниям.

Развитие нефрологии, как и других разделов клинической медицины, во многом определяется интенсивностью проведения клинических исследований, хотя именно при острых и хронических заболеваниях почек такие исследования имеют ряд особенностей [2]. Так, в связи с большим значением иммунопатологических реакций в развитии и прогрессировании многих вариантов почечного поражения определенные методы иммуносупрессивной и в последние годы антицитокиновой терапии успешно заимствовались нефрологами из смежных отраслей клинической медицины, в первую очередь трансплантологии и ревматологии. Примером подобного заимствования может служить использование ингибиторов кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), микофенолата мофетила. Еще в большей степени пополнили арсенал нефролога и лекарственные препараты, первоначально применявшиеся в кардиологии, в первую очередь антигипертензивные и антигиперлипидемические. Некоторые из них, например ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, стали основой общепринятой нефропротективной стратегии – предупреждения необратимого ухудшения фильтрационной функции почек. Более того, именно наличием соответствующих признаков почечного поражения (альбуминурия, стойкое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) нередко обосновывается их назначение в кардиологической практике.

Проведение клинических исследований в нефрологии с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах, сопряжено с рядом трудностей. Прежде всего значительная часть “классических” заболеваний почек (большинство вариантов хронического гломерулонефрита, первичного и ассоциированного с системными заболеваниями, амилоидоз почек) встречается сравнительно нечасто, в связи с чем накопление достаточного для объективного анализа числа наблюдений в условиях одного клинического центра затруднительно. Более того, практически невозможным оказывается формирование сопоставимых основной и контрольной групп, в т. ч. и тогда, когда применяют принцип рандомизации: как правило, также не удается найти достаточного числа пациентов, имеющих близкие исходные клинические характеристики (величина протеинурии, АД, креатининемии и расчетной СКФ) и не получавших лечение вообще или использовавших сходные терапевтические методы. Кроме того, хорошо известны ситуации, когда долго- и краткосрочный терапевтические эффекты препарата могут различаться, иногда полярно: например, нестероидные противовоспалительные препараты в больших дозах способствуют купированию протеинурии, в т. ч. “большой”, но при этом они сами по себе могут провоцировать тяжелое поражение почек с развитием почечной недостаточности. В связи с этим особое значение в нефрологии приобретает оценка безопасности вмешательства, что в свою очередь диктует неизбежное увеличение продолжительности клинических исследований.

Сама по себе организация проведения клинических исследований в нефрологии также имеет ряд различий, прежде всего с точки зрения контроля над соблюдением этических норм. Понятно, что у части пациентов, как правило у тех, чье состояние является наиболее тяжелым и, несмотря на применение стандартных терапевтических стратегий, не улучшается, радикально новый метод лечения применяется в качестве “метода отчаяния”, т. е. использующие его врачи заведомо признают определенный риск. Достижение успеха в подобной ситуации без сомнения можно рассматривать как обоснование для планирования и проведения полноценных клинических исследований, но не является достаточным для внедрения нового лечебного метода в практику ведения всех подобных больных. Кроме того, получение информированного согласия от пациентов, находящихся в тяжелом, особенно критическом, состоянии (например, при быстропрогрессирующем гломерулонефрите или легочно-почечном синдроме), а также от получающих заместительную почечную терапию требует соблюдения всех стандартных регламентирующих процедур, зачастую трудновыполнимых.

С другой стороны, именно в нефрологии в большей степени, чем в других отраслях клинической медицины, при проведении контролируемых клинических исследований доступен объективный контроль эффективности и безопасности методов лечения благодаря доступности прижизненного морфологического исследования ткани почки, получаемой при биопсии, в т. ч. повторной. Именно поэтому в нефрологии новые методы лечения проходят путь от патогенетического обоснования в экспериментальных работах до применения в клинических исследованиях – зачастую в более укороченные сроки, чем в кардиологии, пульмонологии или гастроэнтерологии. Это, в свою очередь, создает значительные перспективы для разработки и внедрения инновационных диагностических и лечебных вмешательств.

Основные цели расширения проведения контролируемых клинических исследований в нефрологии включают:

• увеличение продолжительности активной жизни пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и их максимальную социальную адаптацию;

• оптимизацию методов диагностики, особенно ранней ХБП, и выявление ее факторов риска;

• разработку методов профилактики ХБП в общей популяции;

• снижение затрат на медицинскую помощь пациентам, имеющим ХБП;

• совершенствование подходов к профилактике хронической почечной недостаточности, в т. ч. терминальной.

Потребность в контролируемых клинических исследованиях в нефрологии во многом определяется значительной частотой признаков почечного поражения (альбуминурия, стойкое снижение СКФ) в общей популяции: имеющие эти признаки лица не обращаются к нефрологу, но при этом отличаются высоким риском хронической почечной недостаточности и ее нарастания, а также преждевременно развивающихся сердечно-сосудистых осложнений, нередко фатальных [3]. Необходимо подчеркнуть, что значительная распространенность альбуминурии, умеренной гиперкреатининемии и снижения расчетной СКФ не обусловлена в первую очередь частотой условно первичных заболеваний почек, а является следствием наличия общепопуляционных факторов риска – эссенциальной артериальной гипертензии, сахарного диабета типа 2, абдоминального ожирения, метаболического синдрома и курения. Это важное обстоятельство предопределяет единство профилактических подходов в нефрологии и других областях клиники внутренних болезней, прежде всего кардиологии [4, 5], в связи с чем контролируемые многоцентровые клинические исследования, выполняемые при сердечно-сосудистых заболеваниях, очень часто включают “почечные” конечные точки, а в качестве критериев эффективности и безопасности используют почечные показатели (альбуминурия, креатининемия, расчетная СКФ).

Хорошо известно, что эффективность многих методов лечения, широко используемых в нефрологии, прежде всего иммуносупрессивной терапии, остается не достаточной, кроме того, их применение сопряжено со значительным числом нежелательных явлений, некоторые из которых оказываются не менее тяжелыми и прогностически опасными, чем сама почечная болезнь. В связи с этим особые надежды связывают с разработкой и внедрением селективных (т. н. таргетных) терапевтических стратегий, направленных на блокаду конкретного провоспалительного или профиброгенного хемокина и/или его рецепторов. Клинические исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности таргетных терапевтических стратегий, активно проводятся в ревматологии и нефрологии, однако их результаты далеко не всегда оказываются столь же убедительными, как и данные, получаемые в ходе предшествовавших им экспериментальных исследований. Ни один условно новый селективный метод лечения хронических заболеваний почек пока не может полностью заменить уже на протяжении нескольких десятилетий использующиеся глюкокортикостероиды и цитостатики (например, циклофосфамид). Тем не менее опыт применения некоторых таргетных методов лечения, например моноклонального антитела к CD20 – ритуксимаба, оказывается весьма обнадеживающим с точки зрения способности уменьшать выраженность признаков почечного поражения, в частности протеинурию, например, при первичной мембранозной нефропатии [6, 7].

Особое значение в настоящее время приобретает проблема оптимизации и снижения затрат на ведение пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек. Расходы на медицинскую помощь этим пациентам, особенно при развитии терминальной почечной недостаточности, в т. ч. и затраты, связанные с преждевременной утратой ими трудоспособности, постоянной потребности в патронаже и реабилитационных мероприятиях, существенны и продолжают неуклонно расти. Очевидно, что уменьшение потребности в бюджетных средствах у этой категории больных может быть достигнуто только за счет совершенствования подходов к профилактике ХБП и торможения ее прогредиентного течения, что подразумевает внедрение скрининговых программ, направленных на выявление ранних признаков и факторов риска почечного поражения. Фармакоэкономический анализ этих методов необходим, в т. ч. и в нашей стране, но его результаты легко предсказуемы, поскольку преимущества профилактических стратегий всегда демонстративны [8].

Пациенты, страдающие хроническими заболеваниями почек, нередко становились первоочередным объектом для применения принципиально новых методов лечения, во многом потому, что их состояние было очень тяжелым и терапевтические подходы, считавшиеся общепринятыми, часто оказывались неэффективными. С другой стороны, именно у почечных больных нежелательные явления и осложнения лечения нередко оказывались особенно драматичными, а иногда фатальными. Именно поэтому многие составляющие концепции медицины, основанной на доказательствах, вошли в практику клинических исследований в нефрологии задолго до того, как было сформулировано само понятие доказательной медицины. Опыт контролируемых клинических исследований в нефрологии имеет более чем 40-летнюю историю. В хронологическом порядке одно из первых было посвящено сравнению двух радиофармпрепаратов (изотопа технеция и ртутных) [9], использующихся для радиоизотопной сцинтиграфии почек. В другом контролируемом клиническом исследовании сопоставляли эффективность монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона с азатиоприном при лечении нефротического синдрома [10]. Практически одновременно был подвергнут эпидемиологической оценке вклад стрептококкового фарингита в развитие острого гломерулонефрита у жителей Нидерландов [11]. P. Sharpstone et al. [10] 40 лет назад опубликовали результаты контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали эффективность преднизолона (60–45–20 мг/сут), а также комбинации преднизолона (20 мг/сут) и азатиоприна (150 мг/сут) у пациентов с нефротическим синдромом. В этой работе были четко сформулированы критерии включения: наряду с собственно признаками нефротического синдрома к ним относились возраст >14 лет, отсутствие системных заболеваний и предшествующего лечения иммунодепрессантами. Было установлено, что комбинация азатиоприна с преднизолоном характеризовалась лучшей по сравнению с монотерапией преднизолоном, но не имела явных преимуществ с точки зрения влияния на признаки протеинурию и показатели, характеризующие функцию почек: различие между группами стало более заметным при продолжении наблюдения до 12 месяцев.

Эталонной с точки зрения доказательности можно считать серию работ C. Ponticelli et al. [12–14], во многом обосновавшую режимы иммуносупрессивной терапии при нефротическом синдроме. Число включенных в исследование пациентов было относительно небольшим, но при формировании групп был применен принцип рандомизации; кроме того, наблюдение за пациентами осуществлялось по очень жесткому протоколу. Больные в контрольной группе исходно не получали ни глюкокортикостероидов, ни цитостатиков. Изучение эффективности альтернирующей схемы иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон внутривенно в виде “пульсов” с последующим переводом на per os с заменой на хлорамбуцил каждый второй месяц) продемонстрировало ее высокую эффективность с точки зрения достижения почечной ремиссии. Предложенные С. Ponticelli et al. терапевтические схемы и в настоящее время рассматриваются в качестве стандартных.

Необходимо подчеркнуть, что в клинических исследованиях, проводимых у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями почек, невозможно использование истинного плацебо, прежде всего с этической точки зрения – неприменение эффективных методов лечения артериальной гипертензии, нефрогенной анемии, иммуносупрессивной терапии у пациентов с высокой иммунной активностью почечного поражения, заместительной почечной терапии у больных уремией и/или острой почечной недостаточностью с неконтролируемой гиперкалиемией заведомо является фатальным. В качестве метода сравнения могут быть использованы только те, эффективность которых была установлена ранее.

К настоящему моменту можно четко назвать ряд рекомендаций по ведению нефрологических больных, базирующихся на успехах клинических исследований:

• обоснование режимов иммуносупрессивной терапии различных морфологических вариантов хронического гломерулонефрита, в т. ч. быстропрогрессирующего;

• разработка методов фармакологической протекции почечного трансплантата;

• внедрение методов нефропротективной стратегии, позволяющих затормозить или предупредить необратимое ухудшение фильтрационной функции почек – при хронических заболеваниях почек с альбуминурией/протеинурией решающая роль в этой стратегии принадлежит ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, в пользу чего убедительно свидетельствуют результаты хорошо известных многоцентровых клинических исследований AIPRI [15], REIN [16], RENAAL [17], IDNT [18];

• подтверждение значения достижения и поддержания целевого АД как основы первичной и вторичной профилактики хронической почечной недостаточности;

• формулировка понятия о ХБП как основы общепопуляционного подхода к профилактике хронической почечной недостаточности, подразумевающего унификацию признаков почечного поражения (альбуминурия, снижение расчетной СКФ), методов их выявления и устранение соответствующих факторов риска;

• обоснование стратегии лечения анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и коррекции нутритивного статуса на различных стадиях ХБП;

• оптимизация режима выполнения программного гемодиализа;

• оценка чувствительности, специфичности и определение показаний к визуализирующим методам обследования, алгоритмизация выбора рентген-контрастного агента.

Одной из проблем в проведении рандомизированных контролируемых клинических исследований во многих разделах клинической нефрологии являются затруднения, связанные с малым числом терапевтических методов, которые могли бы быть использованы в качестве контрольных. Более того, для достижения реального исхода заболевания (в первую очередь терминальной почечной недостаточности) продолжительность наблюдения зачастую должна быть слишком большой, в реальной клинической практике, как правило, недостижимой потому, что эти пациенты нередко погибают задолго до необратимого ухудшения почечной функции, в частности от сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим в нефрологии широко используют суррогатные конечные точки, прежде всего показатели, характеризующие почечное поражение (альбуминурия/протеинурия, креатининемия и клиренс эндогенного креатинина, расчетная СКФ, АД, гемоглобин крови), а также их производные, например реципрокный креатинин (1/креатинин). Особое значение для оценки прогностической эффективности метода лечения имеют комбинированные конечные точки, применение которых позволяет “приблизить” наступление реальных исходов болезни и тем самым уменьшить продолжительность наблюдения. Примером комбинированной конечной точки может служить используемая в клинических исследованиях, посвященных нефропротекции, суммарная частота терминальной почечной недостаточности, прироста креатининемии > 25 % от исходной и смерти от любой причины. Так, в широко известном исследовании AASK [19] при использовании данной конечной точки удалось продемонстрировать преимущества ингибитора АПФ перед другими классами антигипертензивных препаратов с точки зрения способности тормозить прогрессирование почечного поражения у больных с хроническим заболеванием почек, артериальной гипертензией, протеинурией и исходным снижением СКФ.

При планировании клинических исследований в нефрологии особое значение приобретает описание отдельных клинических наблюдений, позволяющих не только охарактеризовать особые варианты течения заболевания почек, но и нередко составить представление об эффективности нового метода лечения. Еще большая роль принадлежит отдельным клиническим наблюдениям с точки зрения демонстрации почечных осложнений и нежелательных явлений, возникающих при лечении.

Проведение контролируемых клинических исследований в нефрологии диктует неукоснительное выполнение исследователями требований к хранению и тщательному анализу медицинской документации в нефрологических клинических центрах. Разработка архива клинической документации позволяет составить базу данных о пациентах, страдающих условно редкими заболеваниями; она необходима также для оценки естественной эволюции болезни и определения ее отдаленных исходов, является источником информации об изменении подходов к лечению и ретроспективной оценке их эффективности, а также нежелательных явлений, кроме того, может использоваться при проведении клинических испытаний с историческим контролем. Именно опыт анализа архивных данных зачастую является основой для планирования проспективных контролируемых клинических исследований.

Важным для планирования и выполнения клинических исследований в нефрологии является создание регистров (национальных, континентальных) пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также страдающих отдельными нозологическими формами, например IgA-нефропатией, волчаночным нефритом или аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых. Регистры нефрологических больных должны формироваться при непосредственном участии профессиональных медицинских общественных организаций (примером может служить регистр Российского диализного общества [20]). Вносимые в регистры данные должны обновляться в режиме “реального времени” и предоставляться максимальным числом партнерских клинических центров. Регистры позволяют добиться унификации тактики ведения пациентов с использованием наиболее обоснованных методов диагностики и лечения и представляют собой один из наиболее достоверных подходов к планированию потребности в методах заместительной почечной терапии, мониторирования качества медицинской помощи и проведения фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакоэпидемиологические исследования в нефрологии позволяют обосновать внедрение новых методов диагностики и лечения, нередко считающихся дорогостоящими, но в итоге оказывающихся экономически выгодными в связи со снижением числа осложнений, новых случаев терминальной почечной недостаточности, а также потребности в госпитализациях, дополнительных методах обследования и лечения. Следует иметь в виду, что профилактика и лечение ранних стадий хронических заболеваний почек всегда заведомо более перспективно, чем ведение пациентов с очевидными признаками почечного поражения, тем более ухудшенной фильтрационной функцией почек.

В связи с определенными трудностями в проведении контролируемых клинических исследований в нефрологии особое значение имеют мета-анализы, объединяющие данные многих клинических исследований и позволяющие составить представление об эффективности и безопасности диагностического или лечебного вмешательства. Необходимо учитывать, тем не менее, что используемые для мета-анализа клинические исследования могут быть неоднородными, а план их проведения и число включенных больных существенно различаться, что, очевидно, снижает достоверность получаемых результатов.

Ближайшие перспективы проведения контролируемых клинических исследований в отечественной клинической нефрологии связаны в первую очередь с кооперацией отечественных лечебных, учебных и научных центров, в т. ч. в интерактивном режиме, на базе профессиональных общественных организаций. Благодаря этому взаимодействию удастся интенсифицировать интеграцию российских нефрологов в международные клинические исследования, организовывать оригинальные отечественные клинические исследования по общепринятым стандартам (Good Clinical Practice, Good Research Practice) с вовлечением в них максимального числа нефрологических амбулаторных и стационарных лечебных учреждений.

Проведение клинических исследований в нефрологии подразумевает сохранение и упрочение приоритета тщательного изучения клинической картины заболеваний, механизмов их прогрессирования, но особенно – этиологических факторов и факторов риска, в т. ч. генетических и связанных с особенностями современного образа жизни популяции в целом и отдельных ее представителей, а также возможностей воздействия на них. Принципиально большое значение имеет и соблюдение этических норм проведения клинических исследований, а также совершенствование механизмов контроля над их выполнением, особенно важное у больных, получающих заместительную почечную терапию и/или находящихся в тяжелом состоянии.


Similar Articles


Бионика Медиа