Проведение контролируемых клинических исследований, базирующихся на принципах медицины, основанной на доказательствах (т. н. доказательной медицины), подразумевающих, согласно определению, данному MacMaster University (Канада), – добросовестное и максимально обоснованное использование наиболее убедительных результатов клинических исследования при выборе тактики обследования и лечения конкретного больного [1]. Сегодня эти принципы стали стандартом при решении вопросов внедрения в клиническую практику новых методов диагностики и лечения – контролируемые клинические исследования обязательны при оценке эффективности и безопасности лечебных или диагностических вмешательств, а также при регистрации препарата по новым показаниям.

Развитие нефрологии, как и других разделов клинической медицины, во многом определяется интенсивностью проведения клинических исследований, хотя именно при острых и хронических заболеваниях почек такие исследования имеют ряд особенностей [2]. Так, в связи с большим значением иммунопатологических реакций в развитии и прогрессировании многих вариантов почечного поражения определенные методы иммуносупрессивной и в последние годы антицитокиновой терапии успешно заимствовались нефрологами из смежных отраслей клинической медицины, в первую очередь трансплантологии и ревматологии. Примером подобного заимствования может служить использование ингибиторов кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), микофенолата мофетила. Еще в большей степени пополнили арсенал нефролога и лекарственные препараты, первоначально применявшиеся в кардиологии, в первую очередь антигипертензивные и антигиперлипидемические. Некоторые из них, например ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, стали основой общепринятой нефропротективной стратегии – предупреждения необратимого ухудшения фильтрационной функции почек. Более того, именно наличием соответствующих признаков почечного поражения (альбуминурия, стойкое снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) нередко обосновывается их назначение в кардиологической практике.

Проведение клинических исследований в нефрологии с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах, сопряжено с рядом трудностей. Прежде всего значительная часть “классических” заболеваний почек (большинство вариантов хронического гломерулонефрита, первичного и ассоциированного с системными заболеваниями, амилоидоз почек) встречается сравнительно нечасто, в связи с чем накопление достаточного для объективного анализа числа наблюдений в условиях одного клинического центра затруднительно. Более того, практически невозможным оказывается формирование сопоставимых основной и контрольной групп, в т. ч. и тогда, когда применяют принцип рандомизации: как правило, также не удается найти достаточного числа пациентов, имеющих близкие исходные клинические характеристики (величина протеинурии, АД, креатининемии и расчетной СКФ) и не получавших лечение вообще или использовавших сходные терапевтические методы. Кроме того, хорошо известны ситуации, когда долго- и краткосрочный терапевтические эффекты препарата могут различаться, иногда полярно: например, нестероидные противовоспалительные препараты в больших дозах способствуют купированию протеинурии, в т. ч. “большой”, но при этом они сами по себе могут провоцировать тяжелое поражение почек с развитием почечной недостаточности. В связи с этим особое значение в нефрологии приобретает оценка безопасности вмешательства, что в свою очередь диктует неизбежное увеличение продолжительности клинических исследований.

Сама по себе организация проведения клинических исследований в нефрологии также имеет ряд различий, прежде всего с точки зрения контроля над соблюдением этических норм. Понятно, что у части пациентов, как правило у тех, чье состояние является наиболее тяжелым и, несмотря на применение стандартных терапевтических стратегий, не улучшается, радикально новый метод лечения применяется в качестве “метода отчаяния”, т. е. использующие его врачи заведомо признают определенный риск. Достижение успеха в подобной ситуации без сомнения можно рассматривать как обоснование для планирования и проведения полноценных клинических исследований, но не является достаточным для внедрения нового лечебного метода в практику ведения всех подобных больных. Кроме того, получение информированного согласия от пациентов, находящихся в тяжелом, особенно критическом, состоянии (например, при быстропрогрессирующем гломерулонефрите или легочно-почечном синдроме), а также от получающих заместительную почечную терапию требует соблюдения всех стандартных регламентирующих процедур, зачастую трудновыполнимых.

С другой стороны, именно в нефрологии в большей степени, чем в других отраслях клинической медицины, при проведении контролируемых клинических исследований доступен объективный контроль эффективности и безопасности методов лечения благодаря доступности прижизненного морфологического исследования ткани почки, получаемой при биопсии, в т. ч. повторной. Именно поэтому в нефрологии новые методы лечения проходят путь от патогенетического обоснования в экспериментальных работах до применения в клинических исследованиях – зачастую в более укороченные сроки, чем в кардиологии, пульмонологии или гастроэнтерологии. Это, в свою очередь, создает значительные перспективы для разработки и внедрения инновационных диагностических и лечебных вмешательств.

Основные цели расширения проведения контролируемых клинических исследований в нефрологии включают:

• увеличение продолжительности активной жизни пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и их максимальную социальную адаптацию;

• оптимизацию методов диагностики, особенно ранней ХБП, и выявление ее факторов риска;

• разработку методов профилактики ХБП в общей популяции;

• снижение затрат на медицинскую помощь пациентам, имеющим ХБП;

• совершенствование подходов к профилактике хронической почечной недостаточности, в т. ч. терминальной.

Потребность в контролируемых клинических исследованиях в нефрологии во многом определяется значительной частотой признаков почечного поражения (альбуминурия, стойкое снижение СКФ) в общей популяции: имеющие эти признаки лица не обращаются к нефрологу, но при этом отличаются высоким риском хронической почечной недостаточности и ее нарастания, а также преждевременно развивающихся сердечно-сосудистых осложнений, нередко фатальных [3]. Необходимо подчеркнуть, что значительная распространенность альбуминурии, умеренной гиперкреатининемии и снижения расчетной СКФ не обусловлена в первую очередь частотой условно первичных заболеваний почек, а является следствием наличия общепопуляционных факторов риска – эссенциальной артериальной гипертензии, сахарного диабета типа 2, абдоминального ожирения, метаболического синдрома и курения. Это важное обстоятельство предопределяет единство профилактических подходов в нефрологии и других областях клиники внутренних болезней, прежде всего кардиологии [4, 5], в связи с чем контролируемые многоцентровые клинические исследования, выполняемые при сердечно-сосудистых заболеваниях, очень часто включают “почечные” конечные точки, а в качестве критериев эффективности и безопасности используют почечные показатели (альбуминурия, креатининемия, расчетная СКФ).

Хорошо известно, что эффективность многих методов лечения, широко используемых в нефрологии, прежде всего иммуносупрессивной терапии, остается не достаточной, кроме того, их применение сопряжено со значительным числом нежелательных явлений, некоторые из которых оказываются не менее тяжелыми и прогностически опасными, чем сама почечная болезнь. В связи с этим особые надежды связывают с разработкой и внедрением селективных (т. н. таргетных) терапевтических стратегий, направленных на блокаду конкретного провоспалительного или профиброгенного хемокина и/или его рецепторов. Клинические исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности таргетных терапевтических стратегий, активно проводятся в ревматологии и нефрологии, однако их результаты далеко не всегда оказываются столь же убедительными, как и данные, получаемые в ходе предшествовавших им экспериментальных исследований. Ни один условно новый селективный метод лечения хронических заболеваний почек пока не может полностью заменить уже на протяжении нескольких десятилетий использующиеся глюкокортикостероиды и цитостатики (например, циклофосфамид). Тем не менее опыт применения некоторых таргетных методов лечения, например моноклонального антитела к CD20 – ритуксимаба, оказывается весьма обнадеживающим с точки зрения способности уменьшать выраженность признаков почечного поражения, в частности протеинурию, например, при первичной мембранозной нефропатии [6, 7].

Особое значение в настоящее время приобретает проблема оптимизации и снижения затрат на ведение пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек. Расходы на медицинскую помощь этим пациентам, особенно при развитии терминальной почечной недостаточности, в т. ч. и затраты, связанные с преждевременной утратой ими трудоспособности, постоянной потребности в патронаже и реабилитационных мероприятиях, существенны и продолжают неуклонно расти. Очевидно, что уменьшение потребности в бюджетных средствах у этой категории больных может быть достигнуто только за счет совершенствования подходов к профилактике ХБП и торможения ее прогредиентного течения, что подразумевает внедрение скрининговых программ, направленных на выявление ранних признаков и факторов риска почечного поражения. Фармакоэкономический анализ этих методов необходим, в т. ч. и в нашей стране, но его результаты легко предсказуемы, поскольку преимущества профилактических стратегий всегда демонстративны [8].

Пациенты, страдающие хроническими заболеваниями почек, нередко становились первоочередным объектом для применения принципиально новых методов лечения, во многом потому, что их состояние было очень тяжелым и терапевтические подходы, считавшиеся общепринятыми, часто оказывались неэффективными. С другой стороны, именно у почечных больных нежелательные явления и осложнения лечения нередко оказывались особенно драматичными, а иногда фатальными. Именно поэтому многие составляющие концепции медицины, основанной на доказательствах, вошли в практику клинических исследований в нефрологии задолго до того, как было сформулировано само понятие доказательной медицины. Опыт контролируемых клинических исследований в нефрологии имеет более чем 40-летнюю историю. В хронологическом порядке одно из первых было посвящено сравнению двух радиофармпрепаратов (изотопа технеция и ртутных) [9], использующихся для радиоизотопной сцинтиграфии почек. В другом контролируемом клиническом исследовании сопоставляли эффективность монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона с азатиоприном при лечении нефротического синдрома [10]. Практически одновременно был подвергнут эпидемиологической оценке вклад стрептококкового фарингита в развитие острого гломерулонефрита у жителей Нидерландов [11]. P. Sharpstone et al. [10] 40 лет назад опубликовали результаты контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали эффективность преднизолона (60–45–20 мг/сут), а также комбинации преднизолона (20 мг/сут) и азатиоприна (150 мг/сут) у пациентов с нефротическим синдромом. В этой работе были четко сформулированы критерии включения: наряду с собственно признаками нефротического синдрома к ним относились возраст >14 лет, отсутствие системных заболеваний и предшествующего лечения иммунодепрессантами. Было установлено, что комбинация азатиоприна с преднизолоном характеризовалась лучшей по сравнению с монотерапией преднизолоном, но не имела явных преимуществ с точки зрения влияния на признаки протеинурию и показатели, характеризующие функцию почек: различие между группами стало более заметным при продолжении наблюдения до 12 месяцев.

Эталонной с точки зрения доказательности можно считать серию работ C. Ponticelli et al. [12–14], во многом обосновавшую режимы иммуносупрессивной терапии при нефротическом синдроме. Число включенных в исследование пациентов было относительно небольшим, но при формировании групп был применен принцип рандомизации; кроме того, наблюдение за пациентами осуществлялось по очень жесткому протоколу. Больные в контрольной группе исходно не получали ни глюкокортикостероидов, ни цитостатиков. Изучение эффективности альтернирующей схемы иммуносупрессивной терапии (метилпреднизолон внутривенно в виде “пульсов” с последующим переводом на per os с заменой на хлорамбуцил каждый второй месяц) продемонстрировало ее высокую эффективность с точки зрения достижения почечной ремиссии. Предложенные С. Ponticelli et al. терапевтические схемы и в настоящее время рассматриваются в качестве стандартных.

Необходимо подчеркнуть, что в клинических исследованиях, проводимых у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями почек, невозможно использование истинного плацебо, прежде всего с этической точки зрения – неприменение эффективных методов лечения артериальной гипертензии, нефрогенной анемии, иммуносупрессивной терапии у пациентов с высокой иммунной активностью почечного поражения, заместительной почечной терапии у больных уремией и/или острой почечной недостаточностью с неконтролируемой гиперкалиемией заведомо является фатальным. В качестве метода сравнения могут быть использованы только те, эффективность которых была установлена ранее.

К настоящему моменту можно четко назвать ряд рекомендаций по ведению нефрологических больных, базирующихся на успехах клинических исследований:

• обоснование режимов иммуносупрессивной терапии различных морфологических вариантов хронического гломерулонефрита, в т. ч. быстропрогрессирующего;

• разработка методов фармакологической протекции почечного трансплантата;

• внедрение методов нефропротективной стратегии, позволяющих затормозить или предупредить необратимое ухудшение фильтрационной функции почек – при хронических заболеваниях почек с альбуминурией/протеинурией решающая роль в этой стратегии принадлежит ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, в пользу чего убедительно свидетельствуют результаты хорошо известных многоцентровых клинических исследований AIPRI [15], REIN [16], RENAAL [17], IDNT [18];

• подтверждение значения достижения и поддержания целевого АД как основы первичной и вторичной профилактики хронической почечной недостаточности;

• формулировка понятия о ХБП как основы общепопуляционного подхода к профилактике хронической почечной недостаточности, подразумевающего унификацию признаков почечного поражения (альбуминурия, снижение расчетной СКФ), методов их выявления и устранение соответствующих факторов риска;

• обоснование стратегии лечения анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и коррекции нутритивного статуса на различных стадиях ХБП;

• оптимизация режима выполнения программного гемодиализа;

• оценка чувствительности, специфичности и определение показаний к визуализирующим методам обследования, алгоритмизация выбора рентген-контрастного агента.

Одной из проблем в проведении рандомизированных контролируемых клинических исследований во многих разделах клинической нефрологии являются затруднения, связанные с малым числом терапевтических методов, которые могли бы быть использованы в качестве контрольных. Более того, для достижения реального исхода заболевания (в первую очередь терминальной почечной недостаточности) продолжительность наблюдения зачастую должна быть слишком большой, в реальной клинической практике, как правило, недостижимой потому, что эти пациенты нередко погибают задолго до необратимого ухудшения почечной функции, в частности от сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим в нефрологии широко используют суррогатные конечные точки, прежде всего показатели, характеризующие почечное поражение (альбуминурия/протеинурия, креатининемия и клиренс эндогенного креатинина, расчетная СКФ, АД, гемоглобин крови), а также их производные, например реципрокный креатинин (1/креатинин). Особое значение для оценки прогностической эффективности метода лечения имеют комбинированные конечные точки, применение которых позволяет “приблизить” наступление реальных исходов болезни и тем самым уменьшить продолжительность наблюдения. Примером комбинированной конечной точки может служить используемая в клинических исследованиях, посвященных нефропротекции, суммарная частота терминальной почечной недостаточности, прироста креатининемии > 25 % от исходной и смерти от любой причины. Так, в широко известном исследовании AASK [19] при использовании данной конечной точки удалось продемонстрировать преимущества ингибитора АПФ перед другими классами антигипертензивных препаратов с точки зрения способности тормозить прогрессирование почечного поражения у больных с хроническим заболеванием почек, артериальной гипертензией, протеинурией и исходным снижением СКФ.

При планировании клинических исследований в нефрологии особое значение приобретает описание отдельных клинических наблюдений, позволяющих не только охарактеризовать особые варианты течения заболевания почек, но и нередко составить представление об эффективности нового метода лечения. Еще большая роль принадлежит отдельным клиническим наблюдениям с точки зрения демонстрации почечных осложнений и нежелательных явлений, возникающих при лечении.

Проведение контролируемых клинических исследований в нефрологии диктует неукоснительное выполнение исследователями требований к хранению и тщательному анализу медицинской документации в нефрологических клинических центрах. Разработка архива клинической документации позволяет составить базу данных о пациентах, страдающих условно редкими заболеваниями; она необходима также для оценки естественной эволюции болезни и определения ее отдаленных исходов, является источником информации об изменении подходов к лечению и ретроспективной оценке их эффективности, а также нежелательных явлений, кроме того, может использоваться при проведении клинических испытаний с историческим контролем. Именно опыт анализа архивных данных зачастую является основой для планирования проспективных контролируемых клинических исследований.

Важным для планирования и выполнения клинических исследований в нефрологии является создание регистров (национальных, континентальных) пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также страдающих отдельными нозологическими формами, например IgA-нефропатией, волчаночным нефритом или аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых. Регистры нефрологических больных должны формироваться при непосредственном участии профессиональных медицинских общественных организаций (примером может служить регистр Российского диализного общества [20]). Вносимые в регистры данные должны обновляться в режиме “реального времени” и предоставляться максимальным числом партнерских клинических центров. Регистры позволяют добиться унификации тактики ведения пациентов с использованием наиболее обоснованных методов диагностики и лечения и представляют собой один из наиболее достоверных подходов к планированию потребности в методах заместительной почечной терапии, мониторирования качества медицинской помощи и проведения фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакоэпидемиологические исследования в нефрологии позволяют обосновать внедрение новых методов диагностики и лечения, нередко считающихся дорогостоящими, но в итоге оказывающихся экономически выгодными в связи со снижением числа осложнений, новых случаев терминальной почечной недостаточности, а также потребности в госпитализациях, дополнительных методах обследования и лечения. Следует иметь в виду, что профилактика и лечение ранних стадий хронических заболеваний почек всегда заведомо более перспективно, чем ведение пациентов с очевидными признаками почечного поражения, тем более ухудшенной фильтрационной функцией почек.

В связи с определенными трудностями в проведении контролируемых клинических исследований в нефрологии особое значение имеют мета-анализы, объединяющие данные многих клинических исследований и позволяющие составить представление об эффективности и безопасности диагностического или лечебного вмешательства. Необходимо учитывать, тем не менее, что используемые для мета-анализа клинические исследования могут быть неоднородными, а план их проведения и число включенных больных существенно различаться, что, очевидно, снижает достоверность получаемых результатов.

Ближайшие перспективы проведения контролируемых клинических исследований в отечественной клинической нефрологии связаны в первую очередь с кооперацией отечественных лечебных, учебных и научных центров, в т. ч. в интерактивном режиме, на базе профессиональных общественных организаций. Благодаря этому взаимодействию удастся интенсифицировать интеграцию российских нефрологов в международные клинические исследования, организовывать оригинальные отечественные клинические исследования по общепринятым стандартам (Good Clinical Practice, Good Research Practice) с вовлечением в них максимального числа нефрологических амбулаторных и стационарных лечебных учреждений.

Проведение клинических исследований в нефрологии подразумевает сохранение и упрочение приоритета тщательного изучения клинической картины заболеваний, механизмов их прогрессирования, но особенно – этиологических факторов и факторов риска, в т. ч. генетических и связанных с особенностями современного образа жизни популяции в целом и отдельных ее представителей, а также возможностей воздействия на них. Принципиально большое значение имеет и соблюдение этических норм проведения клинических исследований, а также совершенствование механизмов контроля над их выполнением, особенно важное у больных, получающих заместительную почечную терапию и/или находящихся в тяжелом состоянии.