Среди органов-мишеней, порожающихся при абдоминальном ожирении, почки занимают особое место. Несмотря на то что среди угрожающих жизни осложнений ожирения по-прежнему лидируют сердечно-сосудистые, в т. ч. хроническая сердечная недостаточность, по данным Framingham Heart Study являющаяся основной причиной смерти этих пациентов, а также ишемическая болезнь сердца, нередко проявляющаяся острым коронарным синдромом [1, 2], одной из наиболее четких тенденций сегодня является рост числа случаев хронической болезни почек (ХБП) у этой категории пациентов [3]. Следует подчеркнуть, что почки – не только пассивный орган-мишень ожирения, но и активный участник процессов дезадаптивного ремоделирования органов: так, при развитии почечного поражения происходит дальнейшее нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений, что в свою очередь делает еще более актуальным своевременное применение соответствующих профилактических и терапевтических воздействий.

Эпидемиологические доказательства вклада ожирения в формирование хронической болезни почек

Значение ожирения как фактора риска стойкого ухудшения почечной функции у лиц, исходно не страдающих ХБП, обосновано результатами крупных популяционных исследований. Наблюдение за более чем 100 тыс. представителей общей популяции – жителей острова Окинава (Япония) позволило установить, что по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) частота терминальной почечной недостаточности возрастает почти на 30 % [4]. В других крупных исследованиях также удалось показать, что вероятность появления протеинурии и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин значимо возрастает при наличии ожирения [5, 6].

Данные крупного популяционного регистра NHANES II свидетельствуют о том, что морбидное ожирение (ИМТ > 35,5 кг/м2) сопряжено с увеличением относительного риска терминальной почечной недостаточности в 2,3 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела. Очевидно, что не только ожирение, но и другие составляющие метаболического синдрома, распространенность которого в общей популяции достигает почти 25 %, в т. ч. артериальная гипертензия (АГ), нарушения обмена липопротеидов, инсулинорезистентность, предрасполагают к формированию ХБП [7]. Само по себе наличие метаболического синдрома увеличивает вероятность появления микроальбуминурии и/или стойкого снижения СКФ в 2,6 раза: сочетание двух его компонентов – в 2,21 раза, трех – в 3,38, четырех – в 4,23 и всех пяти – в 5,85 раза [8]. Тем не менее ожирение может претендовать на роль фактора, влияние которого на риск ухудшения функции почек является определяющим.

В крупном мета-анализе Y. Wang et al. (2008) [9] продемонстрировали четкую связь между ожирением и ростом частоты ХБП; эта связь была независимой во всех популяционных группах, но оказалась наиболее сильной у женщин. Результаты данного мета-анализа продемонстрировали также значение ожирения как фактора риска прогрессирования хронических нефропатий различного происхождения.

Клинические и патогенетические аспекты поражения почек при ожирении

Общепризнанно, что формирование почечного поражения при ожирении реализуется несколькими путями; одним из центральных является формирование внутриклубочковой гипертензии [10]. При развитии ожирения общая площадь поверхностной фильтрации обычного числа нефронов не способна длительно инактивировать избыток метаболитов, вырабатываемых в жировой ткани. В результате даже при условии нормального числа нефронов в почках при рождении развивается т. н. относительная олигонефрония (относительный дефицит массы нефронов), т. е. снижение доли массы почек по сравнению с общей массой тела. Относительный дефицит нефронов ведет к повышенной фильтрационной нагрузке – гиперфильтрации. Длительное воздействие повышенного гидродинамического давления вызывает механическое раздражение прилежащих структур клубочка, способствует пролиферации клеток клубочка и мезангия, гиперпродукции ими компонентов межклеточного матрикса, утолщению базальной мембраны клубочка, дисфункции эпителиальных клеток канальцев, активации клеток воспаления в интерстиции почек и в конечном итоге ведет к формированию гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.

Склерозирование почечных клубочков приводит к уменьшению массы действующих нефронов, что отражает истощение почечного функционального резерва (ФПР) [11]. Кроме того, жировой тканью вырабатывается ряд вазоактивных факторов, факторов роста и цитокинов, действие которых, по-видимому, первоначально носит компенсаторный характер и направлено на адекватное поддержание элиминации избыточных метаболитов жировой ткани. Впоследствии реализуются склерозирующие эффекты этих веществ, что ускоряет развитие почечного фиброза.

При морфологическом исследовании биоптатов ткани почек больных ожирением с массивной протеинурией без какой-либо другой доказанной причины ее возникновения выявляются признаки фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС) [12]. Клинические особенности ФСГС при ожирении были детально уточнены M. Praga et al. (2001) [13]: ключевыми оказались отсутствие признаков нефротического синдрома (отеки, гипальбуминемия) даже при очень большой экскреции белка с мочой, а также медленное прогрессирование почечной недостаточности. Характерными морфологическими признаками, отличающими развивающийся при ожирении вариант от других форм ФСГС, считают существенное увеличение петель гломерулярных капилляров и как следствие – самого клубочка, т. н. гломеруломегалию [14, 15]; возможно также заметное расширение просвета почечных канальцев [16]. Несмотря на то что ФСГС, ассоциированный с ожирением, принято считать относительно доброкачественной по сравнению с идиопатическим вариантом формой, не требующей иммуносупрессивной терапии, следует принимать во внимание, что у этих пациентов, тем не менее, существенно выше риск хронической почечной недостаточности, но особенно – сердечно-сосудистых осложнений.

Ожирение – доказанный фактор прогрессирования многих хронических заболеваний почек, в т. ч. IgA-нефропатии [17]. Более того, неоднократно продемонстрировано, что IgA-нефропатия чаще встречается при сахарном диабете типа 2 (СД2), алкогольной болезни и других заболеваниях, осложняющихся вовлечением печени, в частности по типу стеатогепатита [18]. В первую очередь именно у больных ожирением рассматривается возможность существования стойкой ассоциации между IgA-нефропатией и жировой болезнью печени [18].

Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением нефропатии определяется прежде всего повреждающим действием на структуры почечной ткани адипокинов, активно продуцируемых преимущественно бурыми адипоцитами [19–21]. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину – гормону, участвующему в формировании чувства насыщения. Считают, что у больных ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Обладая рядом патогенных действий, в основном являясь индуктором органного фиброгенеза, лептин повреждает органы-мишени – миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань [22, 23].

Под воздействием избытка лептина активируется локально-почечная экспрессия трансформирующего фактора роста-бета (TGF-s) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов [24] и эндотелиоцитах [25]. В условиях гипоксии, обусловленной часто сопутствующему ожирению синдрому апноэ во время сна, темп почечного фиброгенеза становится особенно быстрым в связи с рецидивирующими эпизодами вазоконстрикции в ответ на выброс эндотелина-1 и других медиаторов острой гипоксии.

Одним из приоритетных пусковых звеньев патогенеза кардиоренального синдрома при ожирении является эндотелиальная дисфункция (ЭД), как генерализованная, так и локально-почечная. Пристальное внимание исследователей к ЭД обусловлено, с одной стороны, тем, что она служит ранним диагностическим маркером поражения почек и сердечно-сосудистой системы, с другой – известно, что уже на ранних стадиях почечной недостаточности ее возникновение связано с высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, в пользу чего свидетельствуют результаты крупных популяционных исследований, в частности исследования НООRN [26].

Дисфункция эндотелиоцитов, прежде всего потеря функций гликокаликса под воздействием лептина и других токсичных продуктов, обмен которых нарушен при ожирении, приводят к гиперпродукции этими клетками эндотелина-1 [27, 28], ангиотензина II (АТII) [29], сочетающейся с депрессией эндотелий-зависимых каскадов вазодилатации, прежде всего системы NO [30]. В последнее время широко обсуждается роль асимметричного N,N-диметил-L-аргинина (АДМА) как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирования ХБП, прежде всего при обменных нарушениях [31]. АДМА является эндогенным ингибитором эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз и, соответственно, синтеза NO. NO опосредует эндотелий-зависимую вазодилатацию, препятствует ремоделированию сосудистой стенки, поддерживает стабильный уровень артериального давления и резистентности почечных сосудов, препятствует задержке натрия в организме, регулируя его реабсорбцию в толстом сегменте петли Генле и собирательных трубочках. В результате протеолиза и высвобождения метилированных остатков аргинина, находящихся в структуре белков, образуется эквивалентное количество АДМА и симметричного (СДМА) диметиларгинина. АДМА разрушается диметиларгинин-диметиламиногидролазой (ДДАГ). АДМА может проникать через клеточную мембрану с помощью специального переносчика во внеклеточную среду и в кровь и далее экскретируется почками [32]. По данным H. Masuda et al. (1999) [33], концентрация АДМА внутри эндотелиальных клеток в 10 раз выше, чем в плазме; уровень АДМА достигает максимума при СД2. Показано, что в ткани почек изоформа ДДАГ-1 экспрессируется в эпителии проксимального канальца, а ДДАГ-2 – в эндотелии афферентной артериолы, зоне macula densa и собирательных трубочках.

Установлено, что стимулирование ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в почках приводит к ингибированию экспрессии ДДАГ-1 и активации синтеза другой изоформы ДДАГ-2. Активные формы кислорода способны подавлять активность обоих изоформ ДДАГ. В связи с этим функционирование ДДАГ может определять биодоступность оксида азота. ДДАГ отводится роль при воспалении, индуцированном АТII. АДМА способствует образованию фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), активирует фактор NF-kB, которые в свою очередь подавляют активность ДДАГ. Носительство некоторых мутаций ДДАГ-1 сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений [34].

K. Krzyzanowska et al. (2004) [35] показали не зависимое от других составляющих метаболического синдрома влияние наличия ожирения на величину плазменной концентрации АДМА. В результате соблюдения больными морбидным ожирением (средний ИМТ составил 49 кг/м2) гипокалорийной диеты и после гастропластики ИМТ снизился до 34 ± 1 кг/м2, а концентрация АДМА в плазме крови уменьшилась с 1,06 ± 0,06 до 0,81 ± 0,04 мкмоль/л. Была выявлена прямая зависимость между степенью изменения ИМТ и снижением плазменного уровня АДМА. Наиболее высокие величины уровня АДМА определялись в плазме крови больных ожирением, имевших инсулинорезистентность/СД2.

Поражение органов-мишеней, в т. ч. почек, при ожирении может реализовываться при участии белков острофазового ответа: в частности, продемонстрировано существование связи между сывороточной концентрацией С-реактивного белка и плазменным уровнем АДМА [32]. Показано также, что фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) подавляет активность ДДАГ, таким образом нарушая распад АДМА в эндотелиальных клетках in vitro [36]. У больных ХБП I стадии плазменный уровень АДМА ассоциирован с уровнем протеинурии и С-реактивного белка, при этом концентрация АДМА и сила корреляции выше у больных с протеинурией нефротического уровня [37, 38].

В настоящее время повышение плазменной концентрации АДМА можно рассматривать как индикатор эндотелиальной дисфункции и фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с неоднократно продемонстрированным ростом уровня АДМА в плазме крови больных ожирением можно обсуждать его роль в формировании ассоциированной с ожирением нефропатии, что в свою очередь открывает перспективы для разработки и клинической апробации определенных терапевтических воздействий.

В последние годы состояние гликокаликса эндотелия рассматривается как один из ранних диагностических показателей повреждения сосудов [39], а его дисфункция – как первое звено патогенеза многих патологических процессов в сосудистой стенке, прежде всего атерогенеза и эндотелиальной дисфункции, связанной с метаболическим синдромом [40]. Одна из основных функций гликокаликса состоит в регуляция проницаемости сосудистой стенки и клеточной адгезии. Протеогликаны опосредуют гемодинамические эффекты напряжения сдвига [41]. Установлено, что в наибольшей степени повреждение эндотелиального гликокаликса обусловливают окисленные Хс-ЛНП, реактогенные субстанции кислорода, а также избыток глюкозы и конечных продуктов гликозилирования [43].

Следствием дисфункции эндотелиоцитов почечного клубочка являютcя нарушения внутрипочечной гемодинамики, проявляющиеся отмеченным еще при нормальной креатининемии истощением ФПР [11]. В качестве общепризнанного “локально-почечного” маркера нарушений эндотелиальной функции рассматривают микроальбуминурию [44, 45], и именно она может также претендовать на роль признака ранней, по-видимому потенциально обратимой, стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением.

Одной из основных причин, способствующих увеличению градиента транскапиллярного давления в нефроне и формированию внутриклубочковой гипертензии, считается высокая активность локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РААС) и ее основного компонента –АТII –в ответ на потерю почечной массы. Обладая также свойствами фактора роста, АТII стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса, провоцирующих макрофагальную инфильтрацию, тубулоинтерстициальное воспаление и способствующих прогрессированию нефросклероза. ATII стимулирует NAD(P)H-оксидазу, что ведет к образованию супероксид аниона и усугублению эндотелиальной дисфункцией с дальнейшим ремоделированием сосудистой стенки и прогрессированием атеросклеротического процесса [46, 47].

Формирование почечного поражения, как и вовлечение других органов-мишеней при ожирении, определяется участием не только лептина, но и других адипокинов. Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать продуцируемый адипоцитами гормон резистин, также принимающий участие в формировании феномена инсулинорезистентности. Установлено, что стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [6], а при ХБП рост плазменной концентрации резистина четко сопряжен со снижением СКФ. По данным J. Vendrell et al. (2004), как гиперлептинемия, так и повышение плазменного уровня резистина у больных ожирением сочетаются с нарастанием содержания в сыворотке крови растворимых рецепторов к ФНО-α и интерлейкина-6 – названные маркеры воспалительного ответа также продуцируются бурыми адипоцитами [48]. Экспрессия генов ФНО-α и рецепторов к нему, а также трансдуктора интерлейкина-6 и рецепторов к лептину при нефропатии, ассоциированной с ожирением, на стадии протеинурии доказана результатами анализа образцов ткани почек, полученных при биопсии [49].

Таким образом, формирование нарушения внутрипочечной гемодинамики под воздействием адипокинов, констатируемое по снижению СКФ, и микроальбуминурия могут рассматриваться как признаки ранней, предшествующей фокально-сегментарному гломерулосклерозу стадии, ассоциированной с ожирением нефропатии. Нарушения ПФР у больных ожирением могут быть подтверждены при радиоизотопной сцинтиграфии почек в острой пробе с каптоприлом [11].

Проблема поражения почек у больных ожирением продолжает приобретать новые аспекты, одним из которых является спорность возможности использования их органов для трансплантации. Донорам с ожирением свойствен больший риск сердечно-сосудистых осложнений и некоторых других заболеваний, в связи с чем последствия односторонней нефрэктомии могут представлять очень серьезную угрозу здоровью, особенно в отдаленном после вмешательства периоде [50, 51]. Использование почек больных с абдоминальным ожирением в качестве трансплантатов сопряжено также с определенной вероятностью быстрой утраты их функции. Так, R. Espinoza et al. (2006) при наблюдении за состоянием почечных трансплантатов, продолжавшимся от 2,5 до 7,0 лет, констатировали существенное снижение СКФ и большую частоту эпизодов острого отторжения у пациентов, донорами для которых послужили больные ожирением [52].

Нефропатия, ассоциированная с ожирением, как и другие его осложнения, приобрела в настоящее время статус общепопуляционной проблемы. Данное обстоятельство предопределило интенсивный поиск подходов к ее лечению, не исчерпывающихся сегодня только терапевтическими стратегиями, непосредственно влияющих на избыток жировой ткани в организме человека.

Перспективы лечения нефропатии, ассоциированной с ожирением

Несмотря на то что нерациональное питание, особенно потребление большого количества насыщенных углеводов и жиров, играет определяющую роль в развитии ожирения, заметную даже на генетически детерминированных его моделях [53], сама по себе модификация диеты, как правило, не позволяет добиваться реального снижения повышенной массы тела и устранения связанных с ней обменных нарушений из-за низкой приверженности пациентов [3, 54]. Очевидно, что высокобелковые диеты, широко распространенные в США и Европе, призванные вытеснить из рациона углеводы и направленные на скорейшее снижение массы тела, а также набор мышечной массы, трудно применимы у лиц с уже имеющимся почечным поражением. Так, в экспериментальных работах показано токсическое влияние неферментативно гликозилированных белков на канальцевый аппарат почек. Избыточное поступление белка, особенно в условиях нарушенного метаболизма глюкозы, приводит к накоплению продуктов гликозилирования, вносящих вклад в возникновение оксидативного стресса и обладающих провоспалительными эффектами [55]. Рекомендации к изменению пищевого рациона у больных ожирением по-прежнему должны быть основаны в первую очередь на снижении общего количества потребляемых калорий с увеличением количества растительных продуктов.

Изменение образа жизни наряду с ограничением калорийности пищи, включающее также дозированные физические нагрузки, способствует повышению эффективности лекарственных препаратов, использующихся для лечения ожирения. Так, T.A. Wadden et al. (2005) [56] продемонстрировали почти двукратное преимущество в снижении массы тела при применении сибутрамина в сочетании с модификацией образа жизни по сравнению с назначением только этого препарата или немедикаментозными методами лечения.

Благоприятное влияние лекарственных средств, эффективных в лечении ожирения (сибутрамин, орлистат), на почки реализуется опосредованно – за счет снижения суммарного количества жировой ткани в организме; орлистат, кроме того, также снижает концентрацию ХС и ТГ в сыворотке крови. При этом следует учитывать, что орлистат влияет на всасывание в кишечнике циклоспорина, приводящее к существенному снижению концентрации последнего в крови [57–59]. К сожалению, некоторые препараты, изменяющие пищевое поведение, например римонабант, обусловливают развитие серьезных нежелательных явлений, в связи с чем их применение в реальной клинической практике оказалось невозможным или существенно затруднилось.

Среди хирургических методов лечения, благоприятно влияющих на состояние почек у больных ожирением, особое значение, по-видимому, имеет гастропластика. Добившись с помощью гастропластики снижения массы тела в среднем на 48 кг, A. Chagnac et al. (2003) [60] наблюдали достоверное уменьшение экскреции альбумина с мочой и выраженности гиперфильтрации. Необходимо иметь в виду возможность развития острой почечной недостаточности в процессе гастропластики, факторами риска которой являются очень высокий (> 50 кг/м2) ИМТ, продолжительное оперативное вмешательство и интраоперационная АГ, а также стойкое ухудшение функции почек, зарегистрированное до вмешательства [61]. С учетом несомненного участия компонентов РААС, прежде всего АТII, в становлении эндотелиальной дисфункции у больных ожирением [29], применение этих препаратов могло бы стать одной из наиболее действенных стратегий лечения ассоциированной с ожирением нефропатии.

Во многих крупномасштабных исследованиях продемонстрирована способность этих препаратов уменьшать выраженность протеинурии, в т. ч. приводить к исчезновению микроальбуминурии [62]. Cпособность ингибиторов АПФ уменьшать экскрецию белков с мочой была показана и в работе, прицельно изучавшей ассоциированную с ожирением нефропатию [63], и позже была подтверждена результатами других экспериментальных [64], а также клинических [44] исследований. Блокаторы РААС, например олмесартан, способствуют уменьшению сывороточной концентрации некоторых адипокинов, прямо участвующих в поражении органов-мишеней, в частности ФНО-α, одновременно увеличивая уровень адипонектина [65]. Нефропротективный эффект этой группы препаратов остается существенным вне зависимости от наличия АГ, что позволяет назначать препараты этого класса и нормотензивным пациентам с целью коррекции нарушения внутрипочечной гемодинамики [18].

Эффективность прямого ингибитора ренина алискирена в торможении прогрессирования диабетической нефропатии, убедительно продемонстрированная в исследовании AVOID (Aliskiren in the eValuation of prоteinuria In Diabetes) [66], позволяет предполагать его эффективность и у пациентов без СД2, т. к. ведущим механизмом стимуляции обратной тубуло-гломерулярной связи с развитием гиперфильтрации является высокая активность ренина плазмы у этих больных. Замедление развития хронической почечной недостаточности и снижение протеинурии алискирен может вызывать в т. ч. у нормотензивных больных.

В пилотных исследованиях продемонстрирована эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТII в отношении снижения концентрации АДМА и устранения ЭД [68]. Среди других препаратов, способных влиять на эндотелий и его гликокаликс, обсуждается аллопуринол, гепарин и препараты с гепариноподобным действием. Показано, что они снижают выраженность ЭД, опосредованной окислительным стрессом [43]. Применение лекарственных средств, способных устранять повреждение гликокаликса, является одной из перспективных подходов к предупреждению сердечно-сосудистых осложнений и ХБП [39]. V. Teplan et al. (2008) [69] показали, что прием препаратов незаменимых аминокислот у больных ожирением и ХБП III–IV стадий, находящихся на низкобелковой диете, приводит к снижению концентрации АДМА, уменьшению ИМТ и протеинурии.

Лечение ассоциированной с ожирением нефропатии зачастую требует воздействия на другие факторы, усугубляющие почечное повреждение: нарушение обмена липопротеидов, гиперурикемию. Обязательна компенсация параметров, характеризующих углеводный обмен; наряду с пероральными сахароснижающими препаратами и акарбозой может быть обоснованным использование сенситайзеров к инсулину (розиглитазона), уменьшающих выраженность инсулинорезистентности и оказывающих дополнительно антифибротические эффекты на почки [70].

Очевидно, что ни один из вышеперечисленных методов лечения не может абсолютно препятствовать прогрессирующему поражению почек при ожирении. В связи с этим диагностика нефропатии, ассоциированной с ожирением на ранней стадии, и комплексный подход к воздействию на всевозможные звенья ее патогенеза в сочетании с настойчивыми рекомендациями по снижению массы тела больных могут привести к замедлению прогрессирования данного клинического варианта ХБП.