Избыток мочевой кислоты в сыворотке крови – общепризнанная детерминанта не только атак суставной подагры, но и почечного поражения, варианты которого, нередко сочетающиеся между собой, представлены острой мочекислой (уратной) нефропатией, уратным тубулоинтерстициальным
нефритом и уратным нефролитиазом [1]. От одного из этиологических факторов, обусловливающих развитие специфической нефрологической нозологической формы, в течение последних 20 лет представления о гиперурикемии проделали путь до одного из ключевых в общей популяции факторов риска хронической болезни почек, значение которого подтверждено результатами эпидемиологических исследований [2].

Еще в первой половине ХХ в. выдающиеся клиницисты (Г.Ф. Ланг, М.П. Кончаловский, Е.М. Тареев) обращали внимание на возможную связь гиперурикемии с артериальной гипертензией (АГ), атеросклерозом и ассоциированными с ним сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая
болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, синдром перемежающейся хромоты). Эта связь представлялась тем более вероятной с учетом отмечавшейся в те годы и сохраняющейся в настоящее время высокой частоты наличия у лиц, страдающих суставной подагрой, других обменных нарушений – дислипопротеидемии, сахарного диабета типа 2 (СД2), абдоминального ожирения, сегодня объединенных понятием “метаболический синдром” (“ожирелый гиперстеник”, по Е.М. Тарееву (1948) [3]). Более того, было отмечено, что больные суставной подагрой и уратным поражением погибают как от хронической почечной недостаточности, так и от сердечно-сосудистых осложнений, которые у них нередко развиваются в более молодом возрасте, чем у тех, у кого уровень мочевой кислоты в сыворотке крови остается нормальным.В целому регулярный прием алкоголя представляет собой
одну из ключевых в общей популяции детерминант стойкого повышения сывороточного уровня мочевой кислоты – еще в начале 1980-х гг. было показано, что лица, страдающие суставной подагрой, употребляют алкоголь в дозах, в 2 раза больших, чем те, у кого подагра отсутствует [8]. Значение регулярного потребления алкоголя как фактора риска нарушений обмена мочевой кислоты подтверждено у представителей различных рас результатами ряда эпидемиологических исследований [9], например в исследовании CARDIA [10]. Вероятность возникновения гиперурикемии и ее клинически очевидных последствий может в т. ч. определяться и типом употребляемого алкогольного напитка. Проведенное в США 12-летнее наблюдение за 47 150 мужчинами, исходно не страдавшими суставной подагрой, показало [11], что относительный риск ее возрастает по мере увеличения дозы употребляемого алкоголя, составив 1,32 при приеме 10,0–14,9 г/сут, 1,49 при приеме 15,0–29,9 г/сут, 1,96 при приеме 30,0–49,9 г/сут и 2,53 при употреблении > 50 г/сут. В наибольшей степени риск суставной подагры возрастал при употреблении пива, а также алкогольных напитков на основе
чистого спирта. Гиперурикемия и суставная подагра – четкий маркер злоупотребления алкоголем у женщин [12].

Первые популяционные исследования, продемонстрировавшие возможное значение гиперурикемии как сердечно-сосудистого фактора риска, относятся к середине 1970-х гг. Так, M.A. Dolder и M.F. Oliver (1975) [4] оценили распространенность отдельных факторов риска у 240 больных, проживающих в
9 крупных городах (Окленд, Мельбурн, Лос-Анджелес, Кейптаун, Гейдельберг, Эдинбург, Бомбей, Сингапур) и перенесших острый инфаркт миокарда в возрасте < 40 лет (средний возраст – 35,4 года). Гиперурикемия (в среднем 8,5 ммоль/л) была обнаружена у 17 % из них, таким образом по частоте лишь немного уступив ожирению (19 %) и превзойдя, например, СД (10 %). Подобные данные заставляли рассматривать повышение сывороточного уровня мочевой кислоты в ряду возможных
сердечно-сосудистых факторов риска, хотя к концу 1990-х гг. правомочность подобного подхода стала казаться спорной, прежде всего из-за публикации соответствующих результатов знаменитого Framingham Heart Study.

Анализ данных Framingham Heart Study [5] включил 6763 представителя оригинальной когорты, средний возраст которых составил 47 лет. У мужчин сывороточный уровень мочевой кислоты не был связан с риском ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистой смертностью и смертью
от любой причины; эта связь оказалась более достоверной у мужчин, но также исчезла после стандартизации по основным факторам риска. Приведенные результаты Framingham Heart Study, по убедительности считающегося эталонным среди эпидемиологических исследований, заметно снизили интерес к изучению роли гиперурикемии в развитии сердчно-сосудистых осложнений: многими она начала рассматриваться лишь как спутник более действенных факторов риска, в первую очередь обменных нарушений (ожирение, метаболический синдром, СД2). Позже во Framingham Heart Study были установлены многие генетические детерминанты гиперурикемии [6]. Кроме того, Framingham Heart Study продемонстрировало вклад регулярного употребления алкогольных напитков в
формирование стойкого повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови [7].

В целому регулярный прием алкоголя представляет собой одну из ключевых в общей популяции детерминант стойкого повышения сывороточного уровня мочевой кислоты – еще в начале 1980-х гг. было показано, что лица, страдающие суставной подагрой, употребляют алкоголь в дозах, в 2 раза больших, чем те, у кого подагра отсутствует [8]. Значение регулярного потребления алкоголя как фактора риска нарушений обмена мочевой кислоты подтверждено у представителей различных
рас результатами ряда эпидемиологических исследований [9], например в исследовании CARDIA [10]. Вероятность возникновения гиперурикемии и ее клинически очевидных последствий может в т. ч. определяться и типом употребляемого алкогольного напитка. Проведенное в США 12-летнее наблюдение за 47 150 мужчинами, исходно не страдавшими суставной подагрой, показало [11], что относительный риск ее возрастает по мере увеличения дозы употребляемого алкоголя, составив 1,32 при приеме 10,0–14,9 г/сут, 1,49 при приеме 15,0–29,9 г/сут, 1,96 при приеме 30,0–49,9 г/сут и 2,53 при употреблении > 50 г/сут. В наибольшей степени риск суставной подагры возрастал при употреблении пива, а также алкогольных напитков на основе чистого спирта. Гиперурикемия и суставная подагра – четкий маркер злоупотребления алкоголем у женщин [12].

Сывороточная концентрация мочевой кислоты может возрастать под действием лекарственных препаратов, часто применяемых в общей популяции, например нестероидных противовоспалительных средств, а также тиазидных и петлевых диуретиков. Тем не менее тиазидные диуретики, обладающие
широким дозовым диапазоном, например гидрохлоротиазид, в небольших дозах, использующихся в лечении АГ, в меньшей степени способствуют росту сывороточной концентрации мочевой кислоты [13]. J.H. Gurwitz et al. (1997) [14] проанализировали базу данных страховой медицинской программы
Medicaid, содержащую сведения о 9249 пациентах в возрасте 65 лет и старше, которым с 1981 по 1989 г. была начата постоянная антигипертензивная терапия. Риск возникновения потребности в начале противоподагрической терапии – назначении аллопуринола, колхицина или урикозурического
агента – при применении тиазидных диуретиков возрастал в 1,99 раза. Тем не менее, если гидрохлоротиазид применяли в дозе < 25 мг/сут, степень нарастания вероятности требующих
лечения манифестации суставной подагры/гиперурикемии была статистически незначимой. Назначение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в группах риска требует контроля над величиной урикемии, особенно в соответствующих группах риска – при абдоминальном ожирении, метаболическом синдроме, у женщин в менопаузе и постменопаузе, у которых, как показали уже упоминавшиеся исследования [12], прием этих препаратов играет особую роль в развитии суставной подагры. Вместе с тем прием диуретиков, по-видимому, далеко не всегда можно однозначно рассматривать как причину гиперурикемии: продемонстрированная в некоторых исследованиях четкая
ассоциация индуцированной тиазидными диуретиками гиперурикемии [15] со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) позволяет предполагать, что у существенной части больных совпадающий с назначением этих препаратов рост сывороточной концентрации мочевой кислоты отражает исходно сниженные функциональные возможности почек по ее экскреции и в целом, как правило, свидетельствует об уже существующей хронической болезни почек.

Наряду с регулярным приемом алкоголя гиперурикемию традиционно связывают с большим количеством пищевых продуктов, содержащих пуриновые основания (некоторые сорта мяса, томаты, бобовые культуры). В течение последних десятилетий среди факторов, провоцирующих рост сывороточного уровня мочевой кислоты, как и другие метаболические нарушения, например инсулинорезистентность, определенное место заняли газированные безалкогольные напитки, в
частности содержащие фруктозу, преобладающую в сиропе, применяемом для изготовления напитков на основе колы, очень широко употребляющиеся в развитых и развивающихся странах, особенно в определенные времена года. Так, хорошо известное популяционное исследование Atherosclerosis Risk in the Communities (было проанализировано 15 745 обследованных) [16] показало, что вероятность гиперурикемии (cывороточный уровень мочевой кислоты > 9,0 мг/дл), связанной с ней хронической болезни почек III и последующих (расчетная СКФ < 60 мл/мин/м2) стадий, возрастала в 2,59 раза у тех, кто употребляет более одной стандартной дозы сладкого газированного напитка в день. Эта связь сохраняла статистическую достоверность, в т. ч. у тех, кто исходно имел гиперурикемию. Популяционный регистр NHANES III [17], включивший 14 761 представителя общей популяции в возрасте > 20 лет, продемонстрировал достоверное увеличение концентрации мочевой кислоты в
сыворотке крови по мере увеличения числа употребляемых сладких напитков. Так, ежедневный прием 1,0–3,9 стандартной порции сладких газированных напитков обусловливал рост урикемии на 0,33 мг/дл, > 4 стандартных порций – на 0,42 мг/дл. По мере увеличения количества выпиваемых напитков
вероятность стойкой гиперурикемии (мужчины > 7,0 мг/дл, женщины > 5,7 мг/дл) возрастала в 1,01–1,82 раза. В другом популяционном исследовании установлено, что прием 5–6 стандартных доз сладких газированных безалкогольных напитков в неделю сопряжен с увеличением относительного риска подагры в 1,29, ежедневный прием 1 дозы – в 1,45, двух и более доз – в 1,85 раза [18]. Роль сладких безалкогольных напитков как детерминанты гиперурикемии и хронической болезни почек
еще раз демонстрирует необходимость общепопуляционного подхода к предупреждению этих состояний.

У женщин формирование большинства метаболических нарушений, в т. ч. гиперурикемии, а также связанных с ней поражений почек и суставной подагры, часто наблюдается в периоды мено- и постменопаузы. Так, популяционный регистр NHANES III [19] показал, что естественная и хиругическая
менопаузы у женщин сопряжены с увеличением сывороточной концентрации мочевой кислоты более чем на 0,3 мг/дл; гормональная заместительная терапия, напротив, способствует ее снижению. Именно в период мено- и постменопаузы у женщин наиболее заметно действие факторов, провоцирующих нарастание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, в частности алкогольных напитков и диуретиков. Существует точка зрения о том, что рост урикемии, наблюдающийся у женщин при приеме диуретиков, отражает исходно имеющуюся у них хроническую болезнь почек и связанное с ней снижение способности почечной ткани экскретировать мочевую кислоту. В связи с этим прием диуретиков, по-видимому, следует рассматривать как предрасполагающее обстоятельство, а не
как причину гипериурикемии.

Сегодня общепризнанна взаимосвязь гиперурикемии с компонентами метаболического синдрома, прежде всего инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [20]. Считают, что стойкое повышение сывороточного уровня мочевой кислоты зачастую наблюдается раньше, чем инсулинорезистентность [21]. Установлено, что метаболический синдром у лиц с нормальными величинами индекса массы тела и урикемией > 10 мг/дл встречается в 10 раз чаще, чем у лиц с
нормальным индексом массы тела и урикемией < 6,0 мг/дл (59,0 и 5,9 % соответственно) [22]. Продемонстрировано наличие независимой взаимосвязи между урикемией и окружностью талии, увеличение которой является наиболее достоверным признаком абдоминального ожирения [23]. C урикемией связаны и факторы, предрасполагающие к формированию метаболического синдрома, в частности недостаточная физическая активность [24].

X. Sui et al. (2008) [25] изучили потенциальную роль гиперурикемии как фактора риска метаболического синдрома в проспективном исследовании, включившем 8429 мужчин и 1260 женщин в возрасте от 20 до 82 лет, у которых исходно и в процессе наблюдения были определены окружность талии, артериальное давление (АД) в покое, показатели, характеризующие обмен липопротеидов и глюкозы. Включение в исследование продолжалось с 1977 по 2003 г. (средняя продолжительность наблюдения – 5,7 лет); гиперурикемию констатировали при сывороточном уровне мочевой кислоты
> 7,0 мг/дл у мужчин и > 6,0 мг/дл у женщин, частота ее среди обследованных составила 17 %. У мужчин с урикемией > 6,5 мг/дл риск метаболического синдрома возрастал в 1,6 раза по сравнению с теми, у кого урикемия была менее < 5,5 мг/дл (нижняя тертиль величин). У женщин риск метаболического синдрома увеличивался в 2 раза при достижении сывороточной концентрацией мочевой кислоты величины > 4,6 мг/дл. В целом гиперурикемия оказалась сильным и независимым
предиктором метаболического синдрома.

Ассоциация гиперурикемии с метаболическим синдромом продемонстрирована и в других эпидемиологических исследованиях. J.G. Puig et al. (2008) [26], обследовав 1344 взрослых жителя северных районов Мадрида, продемонстрировали, что плазменная концентрация мочевой кислоты нарастает по мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома. Кроме того, была констатирована прямая сильная корреляция между сывороточной концентрацией мочевой кислоты
и окружностью талии. При обследовании популяции уйгуров [27], у которых гиперурикемия встречается сравнительно редко, средние величины индекса массы тела, систолического и диастолического АД, сывороточной концентрации общего холестерина, ЛНП, триглицеридемии, тощаковой гликемии, индекса HOMA, a также частота АГ, инсулинорезистентности, гипергликемии, ожирения, гипертриглицеридемии и повышения сывороточного уровня ЛНП нарастали по мере увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, даже в популяциях с сравнительно низкой распространенностью нарушений обмена мочевой кислоты их наличие четко сопряжено с АГ и метаболическим синдромом.

Не вызывает сомнения, что ассоциация гиперурикемии с инсулинорезистентностью носит независимый характер. Уже упоминавшийся популяционный регистр NHANES III [28] показал, что урикемия возрастает параллельно с уровнем гликированного гемоглобина до величин 6,0–6,9 %, при больших его величинах сывороточная концентрация мочевой кислоты начинает снижаться. Аналогичный характер изменений урикемии был отмечен при их сопоставлении с динамикой тощаковой гликемии. Сывороточная концентрация мочевой кислоты нарастала параллельно с величинами сывороточной
концентрации С-пептида, инсулина и индекса HOMA; таким образом, нарушения обмена мочевой кислоты усугублялись по мере увеличения выраженности инсулинорезистентности. С патогенетических позиций считают, что рост урикемии может отражать инсулинорезистентность во многом потому, что мочевая кислота оказывает ингибирующее влияние на секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы [29]. Cледовательно, гиперурикемию можно рассматривать в ряду возможных физиологических механизмов торможения развития инсулинорезистентности
и предупреждения негативных последствий персистирующей гиперинсулинемии, хотя сам по себе избыток мочевой кислоты в сыворотке крови также опасен для органов-мишеней.

Тесная связь между инсулинорестентностью и гиперурикемией на эпидемиологическом уровне проявляется тем, что рост сывороточной концентрации мочевой кислоты может выступать в качестве одного из факторов риска СД2. Так, популяционное исследование Chin-Shan Community Cardiovascular Cohort Study [30], включившее 2690 лиц в возрасте 35–97 лет, продемонстрировало, что относительный риск СД у представителей, имеющих величины урикемии, относящиеся к верхнему квинтилю значений, возрастает в 1,4 раза по сравнению с теми, у кого она относится к нижнему квинтилю значений. Сочетание гиперурикемии с метаболическим синдромом было сопряжено с увеличением риска СД2 в 3,3 раза. Эти данные диктуют необходимость прицельного обследования на наличие инсулинорезистентности и ее устранения у всех пациентов со стойкой гиперурикемией. В пользу наличия тесной взаимосвязи между гиперурикемией и инсулинорезистентностью свидетельствует также и то, что лекарственные препараты, уменьшающие выраженность последней, в частности сенситизаторы периферических тканей к инсулину – тиазолидиндионы, обусловливают снижение сывороточной концен трации у пациентов с метаболическим синдромом и/или СД2 [31].
Наряду с экзогенными факторами и компонентами метаболического синдрома формирование гиперурикемии во многом может быть связанным с носительством определенных вариантов генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме мочевой кислоты и ее солей. Известно, что гиперурикемия нередко сопутствует “большим” наследственным заболеваниям (синдром Леща–Найана, синдром Дауна).

Гиперурикемию наблюдают у носителей некоторых вариантов гена, кодирующего белок SLC2A9 – один из транспортеров фруктозы и мочевой кислоты [32, 33]. Человеческий уратный транспортер типа 1 (SLC22A12) – член семейства транспортных белков, в наибольшей степени ответственный за канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты и ее солей: отдельные варианты полиморфизов гена, его кодирующего, сопряжены со стойким повышением сывороточной концентрации мочевой кислоты у
представителей европейской [34] популяции, а также коренных жителей Китая [35] и Южной Кореи [36]. Полиморфизм гена, кодирующего ксантин-оксидоредуктазу, ассоциирован не только с гиперурикемией, но и с АГ [37]. Многообразие генетических детерминант гиперурикемии, реализующих свои эффекты, как правило при участии соответствующих экзогенных факторов
(алкоголь, диуретики, пишевые продукты, содержащие большое количество пуриновых оснований), во многом определяет значительную распространенность повышения сывороточного уровня мочевой кислоты в общей популяции – при этом у имеющих гиперурикемию пациентов нередко удается выявить соответствующие особенности семейного анамнеза.

Склонность к накоплению мочевой кислоты с повышением ее концентрации в сыворотке крови могла сформироваться в определенные периоды эволюции человека как вида, на определенных этапах которой он был практически лишен доступа к соли [38]. В связи с этим возможность гипертензивных сосудистых реакций, необходимых при интенсивной физической нагрузке, стрессах различного происхождения, у человека оказалась лимитированной. Доступ к пище, а также способность защищаться и уходить от преследования обеспечили выживание особям, имевшим и иные, помимо соль-чувствительности, механизмы развития гипертензивных реакций, в частности закрепившиеся и распространившиеся у потомков мутации гена, кодирующего уриказу, предрасполагающие
к снижению функциональной активности этого фермента, следовательно, к накоплению в организме мочевой кислоты и ее солей. У современного человека данная цепь событий утратила адаптивный характер и гиперурикемия, обусловливая соответствующие варианты уратной нефропатии, приводит к
становлению и нарастанию АГ.

Роль избытка мочевой кислоты в развитии АГ и почечного поражения была признана еще в конце XIX в. N.S. Davis в 1897 г. писал, в качестве президента обратившись с приветственным словом к членам Американской медицинской ассоциации: “Высокое артериальное давление при подагре, по крайней мере частично, обусловлено токсическим действием мочевой кислоты, возможно – и иных веществ, приводящим к увеличению тонуса почечных артериол” [39]. В настоящее время роль гиперурикемии как фактора риска АГ, интерпретируемой как эссенциальная, продемонстрирована в некоторых популяционных исследованиях. В Framingham Heart Study вероятность стойкого повышения АД возрастала в 1,17 раза при повышении сывороточного уровня мочевой кислоты на каждые 1,3 мг/дл [40]. Исследование MRFIT [41] показало, что риск АГ при наличии стойкой гиперурикемии (> 7,0 мг/дл) увеличивается на 80 %. Обследование коренных жителей Китая [42] выявило, что урикемия в пределах 200–400 мкмоль/л сопряжена с увеличением вероятности АГ в 1,73 раза по сравнению с теми, у кого концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составляет менее 200 мкмоль/л. Обследование 5564 военнослужащих армии Таиланда продемонстрировало достоверный рост систолического АД по мере
увеличения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [43]. Установлена также ассоциация гиперурикемии с предгипертензией (повышенным нормальным АД), особенно четкая у больных, имеющих микроальбуминурию [44].

Роль гиперурикемии как фактора, предрасполагающего к возникновению АГ, заметна уже у детей: так, сывороточная концентрация мочевой кислоты в детском возрасте корреллирует с величинами систолического и диастолического АД у взрослых [45]. У детей, обследуемых в связи с предполагаемой
АГ, уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достоверно коррелирует со средними величинами амбулаторного систолического и диастолического АД, а также с повышенной нагрузкой диастолическим АД в течение суток и ночью. Гиперурикемия повышает вероятность развития диастолической АГ у детей в 2,1 раза [46]. Значение гиперурикемии как фактора риска АГ у детей принципиально важно потому, что у них она может быть устраненной во многом благодаря рациональному изменению образа жизни – уменьшению потребления пищевых продуктов, содержащих избыток пуриновых оснований, а также более интенсивным аэробным физическим нагрузкам.

Гиперпродукция мочевой кислоты у молодых, на раннем этапе проявляющаяся гиперурикозурией и позже присоединяющаяся гиперурикемией, которой нередко предшествует серия эпизодов провоцируемых дегидратацией и/или употреблением алкоголя уратных кризов, сравнительно быстро
может приводить к развитию хронического уратного тубуло-интерстициального нефрита, одним из наиболее клинически очевидных признаков которого является АГ, отличающаяся прогностически неблагоприятными вариантами суточной кривой АД (типы non-dipper или night-peaker) [47]. F. Viazzi
et al. (2007) [48] показали, что умеренная гиперурикемия – один из факторов, увеличивающих темп поражения почек при эссенциальной АГ. Авторам удалось продемонстрировать четкие взаимосвязи сывороточной концентрации мочевой кислоты с резистивным индексом у женщин и альбуминурией у мужчин. Пациенты, у которых урикемия превышала медиану значений, отличались достоверно большей частотой микроальбуминурии (14 и 7 % у лиц с урикемией в пределах медианы, р = 0,012)
и патологических изменений почек, выявляемых при ультразвуковом исследовании (41 и 33 %, р = 0,007).

Гиперурикемия – один из общепопуляционных факторов риска хронической болезни почек [49]. Эпидемиологическое исследование, выполненное на острове Окинава (Япония) [50], включившее более 6000 лиц с исходно сохранной фильтрационной функцией почек, продемонстрировало, что урикемия > 8,0 мг/дл ассоциирована с увеличением вероятности появления в течение 2 лет стойкой гиперкреатининемии (> 1,4 мг/дл у мужчин и > 1,2 мг/дл у женщин) в 2,9–10,0 раз. Обследование
жителей Центрального Китая [51] показало, что гиперурикемия наряду с АГ и СД является независимым фактором риска хронической болезни почек. В другом эпидемиологическом исследовании [52] было установлено, что величины урикемии, относящиеся ко второму квартилю, ассоциированы с увеличением вероятности хронической болезни почек III (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) в 2,38, третий квартиль – в 4,17, четвертый квартиль – уже в 10,94 раза. У пожилых лиц риск хронической болезни почек III стадии при наличии гиперурикемии возрастает более чем в 4 раза [53]. Эпидемиологическое исследование Thai-SEEK [54], включившее 3549 обследованных, средний возраст которых составил 45,2 года, подтвердило роль гиперурикемии наряду с возрастом, полом, АГ, СД2, наличием нефролитиаза и применением средств традиционной медицины как фактора риска хронической болезни почек в общей популяции. Значение гиперурикемии как фактора риска хронической болезни почек показано также и у родственников пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе [55]. Очевидно, что гиперурикемия
потенцирует действие других общепопуляционных факторов риска хронической болезни почек, в частности АГ, абдоминального ожирения, метаболического синдрома и СД2.

Механизмы повреждающего действия избытка мочевой кислоты и ее солей на почечную ткань хорошо известны и не исчерпываются только последствиями их кристаллизации в просвете почечных канальцев. У крыс с гиперурикемией возрастает почечная экспрессия коллагена, остеопонтина, инфильтрация тубулярных структур макрофагами; одновременно уменьшается интенсивность синтеза NO клетками macula densa и увеличивается системное АД; эти патологические изменения удается частично устранить с помощью аллопуринола [56]. Гиперурикемия способствует также гипертрофии гладкомышечных клеток внутрипочечных артериол, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу, а также нарастанию экспрессии почечной тканью ренина и воспалительной изоформы
циклооксигеназы – циклооксигеназы-2 [57]. Наряду с этим даже при умеренной гиперурикемии наблюдается персистирующая констрикция афферентной и эфферентной почечных артериол, приводящая к внутриклубочковой гипертензии [58]. Неблагоприятное влияние избытка мочевой кислоты на внутрипочечную гемодинамику во многом объясняется тем, что она непосредственно индуцирует дисфункцию гломерулярных эндотелиоцитов [59]. Составляющей нарушений функции эндотелия почечных клубочков при нарушениях обмена мочевой кислоты является в т. ч. депрессия локально-почечных систем фибринолиза [60]. Мочевая кислота также приводит к гипертрофии мезангиальных клеток, нарастанию концентрации в их цитоплазме ионов кальция, а также экспрессии ими вазоактивных молекул и медиаторов фиброгенеза – ангиотензина II и эндотелина-1 [61]. Уменьшение темпа прогрессирования хронических заболеваний почек при медикаментозном сниже-
нии сывороточного уровня мочевой кислоты пока убедительно не продемонстрировано, хотя в экспериментальных моделях удалось показать, что применение аллопуринола при диабетической нефропатии приводит к снижению выраженности инфильтрации воспалительными клетками за счет уменьшения экспрессии тубулоцитами молекулы адгезии ICAM-1, при этом

также наблюдается уменьшение альбуминурии [62]. Результаты экспериментальных исследований четко свидетельствуют о том, что мочевая кислота способна повреждать как структуры почечных канальцев, так и тубулоинтерстициальный аппарат почки.

Гиперурикемия – один из факторов, которые могут обусловливать ухудшение функции почечного трансплантата. A. Haririan et al. (2010) [63] при наблюдении за 202 реципиентами почечного трансплантата в течение в среднем 68,3 ± 27,2 месяца установили, что при наличии гиперурикемии
вероятность потери трансплантата увеличивается в 1,92 раза. Кроме того, сывороточная концентрация мочевой кислоты и наличие гиперурикемии оказались независимыми детерминантами креатининемии и СКФ в течение года после трансплантации почки.

В целом взаимосвязь между гиперурикемией и развитием хронической болезни почек в общей популяции представляется весьма убедительной. По-видимому, для предупреждения и устранения гиперурикемии с точки зрения профилактики хронической болезни почек следует максимально широко
внедрять соответствующие немедикаментозные меры, направленные на коррекцию образа жизни, в т. ч. дозированные аэробные физические нагрузки, минимизацию употребления алкогольных напитков и пищевых продуктов, содержащих большое количество пуриновых оснований. Вопрос о целесообразности назначения аллопуринола пока остается открытым, хотя при наличии любых признаков хронической болезни почек применение этого препарата, очевидно, целесообразно:
подбор дозы его необходимо осуществлять исходя из величины СКФ. Можно утверждать также обоснованность применения аллопуринола у лиц с сочетанием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек, например, при метаболическом синдроме и/или СД2, а также при АГ очень высокого риска. Понятно, что схемы применения аллопуринола с целью предупреждения хронической болезни почек требуют изучения в специально планируемых
контролируемых клинических исследованиях. Y.P. Siu et al. (2006) [64] рандомизировали 54 пациента с гиперурикемией и хронической болезнью почек к приему аллопуринола (100–300 мг/сут) или обычной терапии, не включающей препараты, непосредственно влияющие на сывороточный уровень мочевой
кислоты. Динамику клинических и лабораторных показателей оценивали исходно и спустя 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. Конечные точки исследования включали стабилизацию фильтрационной функции почек (прирост креатининемии менее чем на 40 % от исходной величины), ухудшение фильтрационной функции почек (прирост креатининемии > 40 % от исходной величины), начало программного гемодиализа и смерть. В группе, принимавшей аллопуринол, было достигнуто достоверное снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. Различий в динамике систолического и диастолического АД между двумя группами достигнуто не было. У пациентов, получавших аллопуринол, была констатирована тенденция к снижению креатининемии. В группе, получавшей аллопуринол, комбинированной конечной точки, включившей ухудшение фильтрационной функции почек и потребность в гемодиализе, достигло 16 % больных, в группе, не принимавшей аллопуринола, – 46,1 % (р = 0,015). Очевидно, что аллопуринол способен замедлять прогрессирование хронической болезни почек, особенно тогда, когда гиперурикемия является ведущим фактором, обусловливающим ее развитие.

У пациентов с хронической болезнью почек, как и в общей популяции, гиперурикемию называют в ряду факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, и в настоящее время все больше данных накапливается в пользу правомочности подобной интерпретации повышения сывороточного уровня мочевой кислоты. Исследование ARIC [65] продемонстрировало, что увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на каждые 1 мг/дл ассоциировано с достоверным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти. M.E. Suliman et al. (2006) [66] продемонстрировали J-образный характер кривой, описывающий зависимость между урикемией и смертностью пациентов с хронической болезнью почек, у которых повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты оказалось ассоциированным также с гипертриглицеридемией, нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и маркерами острофазового ответа – сывороточной концентрацией С-реактивного белка, а также молекулы адгезии ICAM-1. В выполненном на Тайване популяционном исследовании, включившем 484 568 взрослых представителей общей популяции [67], было показано, что величины урикемии, составляющие > 7 мг/дл, сопряжены с увеличением общей смертности в 1,10, сердечно-сосудистой смертности – в 1,38 раза. Вклад повышения сывороточной концентрации мочевой кислоты в общую и сердечно-сосудистую смертность сохранялся и при больших величинах урикемии.

Результаты ряда эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что гиперурикемия играет роль как сердечно-сосудистый фактор риска не только при хронической болезни почек. Так, в популяционном регистре NHANES I [68], у 5926 представителей которого в возрасте от 25 до 74 лет был определен сывороточный уровень мочевой кислоты, установлено, что верхний квартиль урикемии по сравнению с нижним сопряжен с увеличением риска смерти от ишемической болезни сердца
в 1,77 раза. Регрессионный анализ по модели Coх показал, что прирост концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на каждые 59,48 ммоль/л сопряжен с увеличением вероятности сердечно-сосудистой смерти и смерти от ишемической болезни сердца у мужчин соответственно в 1,09 и 1,17, у женщин в 1,26 и 1,3 раза; данная взаимосвязь сохраняла статистическую достоверность после коррекции по основным факторам риска. В уже упоминавшемся эпидемиологическом исследовании
MRFIT [69] при 17-летнем наблюдении за 9105 мужчинами в возрасте от 41 до 63 лет было показано, что сердечно-сосудистая смертность у страдавших суставной подагрой примерно на 30 % превосходит таковую у лиц, не имевших данного заболевания. Вероятность смерти от острого инфаркта миокарда у мужчин с подагрой возросла в 1,35 раза, но данная связь была слабой и исчезла в группе с бессимптомной гиперурикемией. В том же исследовании установлено [70], что гиперурикемия (> 7,0
мг/дл) и суставная подагра являются одной из детерминант атерослкеротического поражения артерий нижних конечностей с развитием синдрома перемежающейся хромоты. M. Langlois et al. (2003) [71] продемонстрировали также, что у пациентов с синдромом перемежающейся хромоты достоверно выше величины сывороточной концентрации мочевой кислоты и ее экскреции с мочой.

Проспективное когортное исследование, проведенное у 41 879 мужчин и 48 514 женщин в возрасте > 35 лет [72], показало, что гиперурикемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смерти, в т. ч. от мозгового инсульта. Cистематизированный обзор с мета-анализом [73] (16 исследований, 238 449 обследованных) продемонстрировал, что гиперурикемия сопряжена с увеличением риска мозгового инсульта в 1,47 и смерти от него в 1,26 раза. Повышение сывороточной концентрации мочевой кислоты является также фактором риска ишемической болезни сердца и связанной с ней смерти [74]. Ориентируясь на результаты исследования J-CAD [75], урикемия представляет собой независимую детерминанту сердечно-сосудистых осложнений и смерти от любой причины у больных тяжелым стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Результаты эпидемиологического исследования Health Professionals Follow-Up Study [76] указывают на то, что гиперурикемия, осложняющаяся суставной подагрой, увеличивает риск смерти в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие гиперурикемии сопряжено также с достоверным увеличением смертности и острого инфаркта миокарда после вмешательства на коронар-
ных артериях [77].

Повышение сывороточного уровня мочевой кислоты ассоциировано не только с “большими” сердечно-сосудистыми осложнениями, но и с поражением органов-мишеней, в частности с гипертрофией левого желудочка, у имеющих которую лиц она наряду с величиной индекса массы миокарда левого желудочка является детерминантой неблагоприятного прогноза [78]. Наличие гиперурикемии повышает вероятность сочетания гипертрофии левого желудочка с увеличением скорости пульсовой волны, указывающим на увеличение жесткости стенки аорты и ее магистральных ветвей [79]. Рост
сывороточного уровня мочевой кислоты – одна из детерминант атеросклеротического поражения сонных артерий [80–82], в т. ч. у детей [83]. Установлена также ассоциация гиперурикемии с неалкогольной жировой болезнью печени как вариантом поражения органов-мишеней метаболического синдрома [84]. Очевидно, что, как и в отношении формирования поражения почек, вклад избытка мочевой кислоты в патогенез поражения органов-мишеней и развитие угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений во многом определяется развивающейся при его наличии дисфункцией эндотелия [59].

Устранение гиперурикемии наряду с соответствующим изменением образа жизни, как правило, требует назначения аллопуринола, применяемого, по данным регистров, не более чем у половины пациентов [85]. Результаты небольших клинических исследований свидетельствуют о том, что
аллопуринол замедляет темп связанного с гиперурикемией прогрессирования хронической болезни почек и уменьшает у этих пациентов риск сердечно-сосудистых осложнений [86], приводя в т. ч. к снижению АД [87]. Способностью снижать сывороточную концентрацию мочевой кислоты обладают
некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II [88, 89], а также статины (аторвастатин, розувастатин), исходя из результатов контролируемых клинических исследований [90, 91]. Тем не менее подавляющее большинство пациентов, у которых развитие хронической болезни почек связано преимущественно с гиперурикемией, в ближайшие годы будут нуждаться в назначении аллопуринола, целесообразность применения которого у лиц с бессимптомной гиперурикемией или только для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений пока остается спорной.

В 2010 г. Европейское общество по АГ опубликовало информационное письмо [92], в котором обсуждается роль мочевой кислоты в развитии АГ, сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек. В этом письме, опережая появление соответствующих разделов в Рекомендациях по
ведению больных АГ, подчеркнуто значение гиперурикемии как одного из факторов риска хронической болезни почек и сердечно-сосудистых осложнений, а также намечены подходы
к ведению этих пациентов. Это означает, что изучение роли гиперурикемии как детерминанты кардио-ренального синдрома сегодня сохраняет свою актуальность, а результаты новых клинических исследований позволят оптимизировать тактику ведения этой категории пациентов.