Peculiarities of vascular remodeling in patients with chronic kidney disease stage 5D: prognostic role of the intima-media thickness


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.3.31-37

M.N. Kolomyitseva, M.Z. Gasanov, M.M. Batyushin, O.M. Manukyan, L.I. Rudenko

1) Rostov State Medical University, Department of Internal Diseases №2, Rostov-on-Don, Russia; 2) Rostov State Medical University, Department of Internal Diseases №1, Rostov-on-Don, Russia; 3) Rostov State Medical University, Department of Cardiology, Rheumatology and Functional Diagnostics, Rostov-on-Don, Russia; 4) Regional Consultative and Diagnostic Center, advisory department, Rostov-on-Don, Russia
Objective. To assess the factors influence the intima-media thickness (IMT) in patients with CKD stage 5D, as a key marker of vascular remodeling, reflecting the severity of endothelial dysfunction.
Material and methods. The study included 40 patients (22 men and 18 women) with chronic kidney disease receiving hemodialysis (HD) treatment. The average age of the patients was 58.9±13.1 years. The mean duration of the disease leading to end-stage renal disease (ESRD) was 10.9±1.5 years, the mean duration of renal replacement therapy (RRT) was 53.6±7.5 months. In all patients, clinical and anamnestic data were assessed, laboratory studies, bioimpedansometry were performed, ultrasound examination of the carotid arteries was performed, and the IMT was determined. Statistical analysis was performed using Statistica 10.0 software.
Results. It was found that with age in patients with CKD 5D, the IMT of the common carotid artery (CCA) increased (r=0.55; p<0.05). The duration of renal dysfunction was associated with an increase in CCA IMT (r=0.19; p<0.05). An increase in the CCA IMT was found in hypoalbuminemia, hyperglycemia, as well as an increase in the level of IL-6. The survival rate of patients in the group 2 years after the start of follow-up was 80%. When assessing the CCA IMT, it was found that among the deceased, this indicator was significantly higher than in the group of survivors and amounted to 1.02±0.11 mm versus 0.8±0.4 mm, respectively (p<0.05).
Conclusion. Thus, an increase in IL-6 levels, duration of CKD, electrolyte imbalance, hypoalbuminemia, hyperglycemia, and an increase in renal arterial vascular resistance were accompanied by an increase in the likelihood of an increase in CCA IMT. Increased in CCA IMT has also been associated with a poor prognosis.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) относится к группе хронической неинфекционной патологии и считается серьезной медикосоциальной проблемой, значение которой в практическом здравоохранении недооценено ввиду отсутствия яркой клинической картины, патогномоничных признаков и поздней манифестации. Вместе с тем ее вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии представляется существенным [1]. Распространенность ХБП в популяции достигает 13,4% и имеет отчетливую тенденцию к росту [2], составляя значительное бремя для системы здравоохранения [3]. Число пациентов, достигших терминальной почечной недостаточности (ТПН) и нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) соответственно, повторяет обозначенный тренд [4, 5].

Пациенты с ХБП чаще страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которые более чем в половине случаев служат причиной их смерти, особенно на поздних стадиях заболевания почек [6]. В связи с этим ХБП фактически является независимым фактором риска ССЗ [7]. Стоит отметить, что патогенетические механизмы, характерные для ХБП, способствуют повышению сердечно-сосудистого риска в группе пациентов с ТПН, получающих лечение гемодиализом (ГД), и тем самым реализуют кардиоренальные взаимоотношения [8, 9]. Вместе с тем патофизиология развития ССЗ, вызванных ХБП, до конца не изучена, что требует дальнейшего исследования и представляет научный интерес [10].

Возраст, пол, высокое артериальное давление, сахарный диабет, курение, ожирение и дислипидемия представляют собой факторы риска ССЗ и могут объяснить высокий уровень смертности больных ХБП [11]. Кроме того, при ХБП известны нетрадиционные факторы риска ССЗ: минерально-костные нарушения, оксидативный стресс, белково-энергетическая недостаточность, саркопения, уремическая интоксикация, системное воспаление, анемия и др. [12, 13]. Обсуждаемые факторы риска у пациентов с ХБП индуцируют сосудистое ремоделирование и приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, которая считается неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистых событий [14].

Одним из известных маркеров изменения сосудистой стенки в обсуждаемой группе пациентов является толщина комплекса интима-медиа (КИМ). Причем определение этого показателя в общей сонной артерии (ОСА) может выступать в качестве суррогатной конечной точки [15]. Было установлено, что в группе пациентов с ХБП на этот показатель оказывали свое влияние перечисленные выше факторы, такие как атеросклероз, оксидативный стресс и воспалительный процесс, опосредованный действием, в частности интерлейкина 6 (ИЛ-6) [16].

В связи с чем комплексная оценка факторов, оказывающих влияние у пациентов с ХБП-5Д на толщину КИМ ОСА как ключевого маркера сосудистого ремоделирования, отражающего выраженность эндотелиальной дисфункции, и стала целью настоящей работы.

Материал и методы

В исследование были включены 40 больных (22 мужчины и 18 женщин) с ХБП, получавших лечение ГД. Средний возраст пациентов в выборке составил 58,9±13,1 года, средняя продолжительность заболевания, приведшего к ТПН, – 10,9±1,5 года, средняя продолжительность ЗПТ – 53,6±7,5 месяцев.

У всех пациентов были взяты образцы крови для оценки качественного и количественного состава крови (на анализаторе Sysmex XT 2000i, Япония), электролитного состава, биохимического анализа крови (на анализаторе ARCHITECT CI8200, CША). Был произведен количественный иммуноферментный анализ крови для определения сывороточной концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) на аппарате Luminex MAGPIX (США). Использовался лабораторный набор «Интерлейкин-6» (ИЛ-6) (ELISa Cloud-Clone Corp, США); диапазон измерения – 7,8–500 пг/мл, чувствительность метода – 0,1 нг/мл.

Биоимпедансометрия проводилась с помощью портативного анализатора компонентного состава «Диамант АИСТ-мини», (ООО «Диамант», Санкт-Петербург, 2014). Оценивали следующие параметры: жировую массу (ЖМ), безжировую массу (БЖМ), общую воду (ОВ), общий объем жидкости (ООЖ), объем внутриклеточной жидкости (О.внутр.ж.), объем внеклеточной жидкости (О.внекл.ж.).

Всем больным на аппарате TOSHIBA Aplio 300 TUS-A300 было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) почечных, сонных артерий и определена толщина КИМ ОСА по задней стенке на 1,5 см ниже бифуркации. При измерении КИМ учитывались границы артериальной стенки, а толщина >0,9 мм считалась отклонением от нормы.

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica, 10.0. Распределение признаков анализировали с применением анализа Колмогорова–Соколова, при р>0,05 распределение считали отличным от нормального. Средние значения признака с нормальным распределением определяли с помощью средней арифметической с учетом стандартного отклонения; признака с распределением, отличающимся от нормального – медианы и интерквартильного размаха. При нормальном распределении признаков оценивали корреляционную связь Пирсона, при ненормальном – ранговые корреляции Спирмена. Использовали методы линейного множественного регрессионного анализа в отношении количественных признаков и логит-регрессионного анализа в отношении количественных и качественных признаков.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

33-1.jpg (149 KB)

В ходе исследования оценивалась толщина КИМ ОСА и взаимосвязь с клиническими показателями. Так, с возрастом у больных ХБП наблюдался прирост толщины КИМ ОСА с обеих сторон (r=0,55; p<0,05, табл. 2).

34-1.jpg (218 KB)

Кроме того, продолжительность анамнеза основного заболевания имела прямую корреляционную связь с толщиной КИМ, что отражало проявление сосудистого ремоделирования ОСА (r=0,19; p<0,05). При этом корреляционный анализ не продемонстрировал связи стажа ЗПТ и толщины КИМ ОСА, однако логит-регрессионный анализ показал влияние длительности ГД на обсуждаемый показатель (χ2 – 3,79; p<0,05, табл. 3).

35-1.jpg (283 KB)

Следует отметить, что значимость традиционных факторов риска, таких как АГ, дислипидемия и СКФ, в отношении толщины КИМ у пациентов с ХБП-5Д, по полученным данным, была снижена. Вместе с тем на толщину КИМ ОСА влиял уровень глюкозы крови. Было показано, что при гипергликемии вероятность обнаружения увеличенной толщины КИМ ОСА≥0,9 мм повышалась (χ2=4,15, р=0,04).

Вместе с тем была обнаружена отрицательная корреляционная связь средней силы между низкой концентрацией альбумина и величиной толщины КИМ ОСА (r=-0,32; p<0,05). Так, чем ниже был уровень этого альбумина, тем выше обсуждаемый параметр. Вероятно, это связано с интегративной ролью альбумина и его участием в различных процессах в организме, в т.ч. в обмене липидов, системном воспалении и др. В то же время гипоальбуминемия ассоциирована с белково-энергетической недостаточностью и саркопенией у больных ХБП и считается фактором риска сердечно-сосудистой смерти в этой группе.

Дизэлектролитемия при ХБП – еще один фактор, связанный с сосудистым ремоделированием. Было обнаружено, что по мере нарастания уровня натрия (χ2=6,54; р=0,01) и снижения уровня хлора сыворотки крови (χ2=2,09; р=0,14) вероятность увеличения толщины КИМ ОСА повышается (рис. 1, 2).

Системное воспаление также оказывало негативное влияние на эндотелиальную функцию. Так, прирост ИЛ-6 в сыворотке крови как ключевого цитокина воспаления у пациентов с ХБП-5Д ассоциирован с повышением вероятности обнаружения утолщенного КИМ ОСА (χ2=4,49; р=0,034).

Несмотря на то что уровень мочевой кислоты в крови самостоятельно не влиял на КИМ ОСА, а зависимость носила лишь характер тенденции (χ2=2,09; р=0,14), была оценена вероятность утолщения КИМ ОСА при совместном нарастании уровня мочевой кислоты с изменением других клинических параметров. В том случае, когда наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты с увеличением возраста пациентов (χ2=37,1; р=0,001) и нарастанием уровня ИЛ-6 (χ2=6,65; р=0,036), гиперурикемия влияла на вероятность утолщения КИМ ОСА (табл. 4).

Кроме этого гиперурикемия при внеклеточной гипергидратации негативно влияла на риск выявления утолщения КИМ ОСА (χ2=5,99; р=0,049). При анализе других показателей биоимпедансометрии взаимосвязи массы тела, ИМТ, ЖМ и КИМ ОСА выявлено не было. Однако установлено, что выявленные отклонения от ООЖ, сопровождавшиеся увеличением КИМ ОСА, происходили преимущественно за счет О.внекл.ж. (гиперволемия, отеки) (r=0,29; p<0,05). Так, при отклонении от должного О.внекл.ж. более чем на 2 литра с возрастом увеличивался риск утолщения КИМ ОСА, особенно у пациентов старше 60 лет (χ2=28,6; р<0,001).

Исследование других лабораторных показателей позволило установить, что гиперфосфатемия изолированно не оказывала действия на риск утолщения КИМ ОСА, однако при увеличении возраста больных нарастание уровня фосфора в крови способствовало увеличению вероятности утолщения КИМ ОСА (χ2=29,2; р<0,001).

При анализе влияния гемодинамических показателей, по данным УЗИ, показано, что увеличение сосудистого сопротивления в устье почечной артерии (χ2=3,79; р<0,05) и рено-аортального индекса (χ2=1,67; р=0,01) ассоциированы с увеличением риска утолщения КИМ ОСА.

Через 2 года после начала наблюдения мы проанализировали выживаемость пациентов, составившую 80%. При оценке толщины КИМ ОСА установлено, что в группе умерших этот показатель был достоверно выше, чем в группе выживших, и составил 1,02±0,11 против 0,8±0,4 мм соответственно (p<0,05).

Обсуждение

Увеличение толщины КИМ ОСА, очевидно, служит свидетельством сосудистого ремоделирования у пациентов с ХБП-5Д. Безусловно, возраст– важный фактор риска этого процесса и развития ССЗ, и в проведенном исследовании он продемонстрировал сильную корреляцию с толщиной КИМ ОСА. Это влияние было наибольшим в сочетании с таким фактором, как гиперфосфатемия. Известно, что в группе пациентов с ХБП, получающих лечение ГД, наблюдаются системные нарушения минерального и костного метаболизма. Развитие сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции происходит за счет процессов внеоссальной кальцификации, прогрессирования атеросклероза, как следствие – приводит к сердечно-сосудистой смертности. Патогенетический механизм влияния гиперфосфатемии на сосудистую стенку обусловлен в т.ч. действием фактора роста фибробластов-23 [17, 18]. Высокое содержание фосфатов крови индуцирует дифференцировку гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные/хондроцитарные клетки [19]. Так, у пациентов с ТПН, получающих ЗПТ ГД, толщина КИМ ОСА положительно коррелирует с сывороточным уровнем фосфатов (r=0,6; p<0,01) и отрицательно с показателями альбумина сыворотки (r=-0,095; p<0,01). Вместе с тем низкий уровень сывороточного альбумина также связан с низким нутритивным статусом пациентов с ТПН и отрицательно коррелирует с толщиной КИМ ОСА (r=-0,291; p=0,016) [20].

Системное воспаление играет важную роль в механизме развития сосудистого ремоделирования: такой провоспалительный цитокин, как ИЛ-6, является фактором риска эндотелиальной дисфункции развития атеросклеротических ССЗ [21]. В то же время ИЛ-6 индуцирует в почках экспрессию активных форм кислорода, активных липидов и молекул адгезии, что повышает обозначенные риски пациентов и способствует прогрессированию сосудистого ремоделирования [16]. В связи с этим полученные данные указывают на значимый вклад ИЛ-6 в риск увеличения толщины КИМ ОСА, что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.

Помимо этого на толщину КИМ ОСА оказывали влияние уровни электролитов крови и дизэлектролитемия. Так, по мере увеличения уровня натрия и снижения уровня хлора сыворотки крови происходило увеличение обсуждаемого показателя. По всей видимости, гипернатриемия способствовала повреждению эндотелиального гликокаликса, ответственного за регуляцию сосудистой проницаемости, активацию коагуляции и фибринолиза, защиту эндотелия от клеточной адгезии [22]. Патогенетические механизмы влияния хлора на сосудистое ремоделирование до конца не изучены. Вместе с тем по результатам исследования K. Kubota et al. (2020) установлено, что более низкие уровни хлора в сыворотке крови были неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистых событий [23].

В работе A. Bulut et al. (2019) установлено, что в условиях гипергликемии возрастала вероятность утолщения КИМ, а у пациентов с сахарным диабетом 2 типа толщина КИМ ОСА была больше по сравнению c таковой у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [24].

Заключение

Толщина КИМ – интегративный показатель, на который оказывает влияние множество факторов. Было установлено, что в группе пациентов с ТПН к ним можно отнести длительность анамнеза ХБП, продолжительность ЗПТ, уремическую интоксикацию, системное воспаление, дизэлектролитемию, гипергликемию, гипоальбуминемию, а также повышенное сосудистое сопротивление в устье почечной артерии и высокий рено-аортальный индекс. Стоит отметить, что это не полный перечень факторов и их дальнейшее изучение представляет научный интерес. В то же время нами установлена предиктивная роль толщины КИМ ОСА, которая может быть использована в клинической практике в качестве доступного дополнительного метода оценки прогноза заболевания и риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП, получающих ГД.


About the Autors


Kolomyitseva Marina N. – post-graduate student of the Department of Internal Diseases #2, Rostov-on-Don, Russia; e-mail: marina_matlaeva@mail.ru;
ORCID: 0000-0001-6905-6115.
Gasanov Mitkhat Z. – Cand.Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Internal Diseases #1, Rostov state medical University, Rostov-on-Don, Russia;
e-mail: mitkhat@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5856-0404.
Batyushin Mikhail M. – Dr. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Internal Diseases #2, Rostov state medical University, Rostov-on-Don, Russia;
e-mail: batjushin-m@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-2733-4524.
Manukyan Ogannes M. – Resident of the Department of Cardiology, Rheumatology and Functional Diagnostics, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia; e-mail: hovo59@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-3328-2556.
Rudenko Liliya I. – Cand.Sci. (Med.), nephrologist of the Regional Consultative and Diagnostic Center, Rostov-on-Don; e-mail: rudenko.liliya@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-9200-8565.


Similar Articles


Бионика Медиа