Aliskiren – direct renin inhibitor in treatment of cardio-renal syndrome in patients with metabolic syndrome and obesity


V.V. Fomin, E.A. Saginova

Role of direct renin inhibitor aliskiren in halting the progression of chronic kidney disease in obesity and metabolic syndrome is discussed

Среди факторов риска, обусловливающих развитие и прогрессирование кардиоренального синдрома – дезадаптивного ремоделирования сердечно-сосудистой системы, сочетающегося с хронической болезнью почек, особое значение имеют метаболический синдром и его инициальный компонент – абдоминальное ожирение [1, 2]. Ассоциация абдоминального ожирения с синдромом обструктивного апноэ во время сна – одна из моделей быстропрогрессирующего кардиоренального синдрома, включающего диастолическую дисфункцию левого желудочка, легочную гипертензию и ухудшение фильтрационной функции почек [3]. Тем не менее даже в отсутствие синдрома обструктивного апноэ во время сна гиперсекреция продуцируемых жировой тканью медиаторов (адипокинов) обусловливает
глобальную дисфункцию эндотелия, приводящую не только к увеличению вероятности сердечно-сосудистых осложнений, но и к стойкому увеличению экскреции альбумина (от микроальбуминурии до протеинурии) с последующими истощением почечного функционального резерва и стойким снижением скорости клубочковой фильтрации [4, 5]. Морфологические изменения почечной ткани, на стадии микроальбуминурии малоспецифичные, в дальнейшем могут приобретать характерные черты т. н. нефропатии, ассоциированной с ожирением, – фокально-сегментарного гломерулосклероза, отличающегося отсутствием воспалительных изменений клубочка и выраженным увеличением его петель (гломеруломегалия). Клинически поздние стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением,
отличаются протеинурией, иногда “большой” (> 3 г/ сут), но не сопровождающейся гипальбуминемией и формированием явного нефротического синдрома. Очевидно, что ранние стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением, широко распространены в общей популяции и именно они во многом объясняют роль ожирения как одного из приоритетных факторов риска хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности.

Названный патогенетический каскад всегда сопровождается становлением и нарастанием артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом и/или абдоминальным ожирением, всегда относящейся к категории высокого/очень высокого риска осложнений. Артериальная гипертензия у таких пациентов как правило, заметно хуже уступает полнодозовой антигипертензивной терапии [6, 7]. Среди причин, обусловливающих выраженность артериальной гипертензии и связанную с ней быстроту ремоделирования органов-мишеней при абдоминальном ожирении/метаболическом синдроме, особое значение принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), избыточная активация подавляющего большинства компонентов которой наблюдается у этой категории больных [8]. Более того, адипоциты сами по себе выполняют функции депо и места синтеза ангиотензина II, что сопровождается заметной интенсификацией его тканевых эффектов – нарастающих гипертрофии и фиброза миокарда, а также сосудистой стенки, нефросклероза и генерализованной дисфункции эндотелия [9]. В связи с этим фармакологические
стратегии, устраняющие избыточную активацию РААС, прежде всего ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, имеют особые преимущества с точки зрения контроля АД и замедления поражения органов-мишеней у больных абдоминальным ожирением/метаболическим синдромом, а также сахарным диабетом типа 2 (СД2). В настоящее время доступен прямой ингибитор ренина алискирен, с помощью которого можно управлять активностью РААС на ее начальном этапе.
Целесообразно ли назначать алискирен для коррекции кардиоренального синдрома при абдоминальном ожирении?

С патофизиологических позиций обосновывает применение прямого ингибитора ренина при абдоминальном ожирении, метаболическом синдроме и СД2 то, что у этих категорий больных непротеолитический путь активации ренина начинает конкурировать с существующим в норме
протеолитическим путем. Непротеолитическая активация подразумевает возможность приобретения проренином свойственной ренину ферментативной активности без отщепления пропептидной цепочки, а происходящей при связывании проренина с т. н. прорениновым рецептором, впервые идентифицированным G. Nguyen et al. (2002) [10] на культуре мезангиальных клеток. С прорениновыми рецепторами взаимодействует как проренин, так и активный ренин, высвобожающийся из гранул юкстагломерулярных клеток. Прорениновые рецепторы экспрессируются не только в почечной ткани (мезангиоциты, эпителиоциты дистальных канальцев и собирательных трубочек), но и в сосудистых гладкомышечных клетках, а также кардиомиоцитах. После взаимодействия с прорениновыми рецепторами проренин, как и образовавшийся протеолитическим путей активный ренин, может непосредственно участвовать в синтезе ангиотензина I, таким образом приводя к резкому увеличению активности РААС в целом. Кроме того, и ренин, и проренин, взаимодействуя с прорениновыми рецепторами, реализуют близкие к описанным для ангиотензина II и альдостерона негемодинамические эффекты, обусловливающие нарастающее ремоделирование тканей-мишеней (миокард, сосудистая стенка, почка) [11]. Последствием стимуляции прорениновых рецепторов ренином и проренином являются активация внутриклеточных сигнальных путей (р38-митогенассоциированная протеинкиназа) и интенсивный синтез медиаторов фиброгенеза (TGF-β – трансформирующий фактор роста-бета) и компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза (PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена типа 1) [12]. Показано, в частности, что нарастание концентрации TGF-β в мезангиальных клетках под действием проренина и ренина происходит в т. ч. в присутствии ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II, что демонстрирует отсутствие участия в этом процессе ангиотензина II и других последующих составляющих РААС [13].

В настоящее время сформулированы основные положения концепции патофизиологического значения прорениновых рецепторов и последствий их взаимодействия с проренином и ренином [10, 13, 14]. Установлено, что ренин и проренин, связываясь с рецепторами проренина, не распадаются и не поглощаются клетками, оставаясь, таким образом, функционально активными, а активность ренина, связанного с прорениновым рецептором, превосходит в 4 раза активность ренина, свободно циркулирующего в плазме крови. Проренин, связанный с прорениновым рецептором, также обладает ферментативной активностью, обусловливая, как и ренин, образование ангиотензина I. Стимуляция проренинового рецептора приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK),
фосфорилированию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK1/2) с последующей индукцией экспрессии гена TGF-β и зависимых от него генов, кодирующих PAI-1, фибронектин и коллагены, а также активацию пролиферации мезангиоцитов.

Таким образом, стимуляция проренинового рецептора активированным ренином и проренином представляет собой ключевой этап патогенеза ренин-опосредованного тканевого фиброза, в т. ч. почечного. В свою очередь показано, что введение экспериментальным животным 10-аминокислотной
последовательности, блокировавшей центр связи проренинового рецептора, обусловливает торможение прогрессирования диабетического поражения почек [15]. У линии мышей, в избытке экспрессирующих человеческий прорениновый рецептор, наблюдают формирование глобального нефросклероза и протеинурию, уменьшающуюся при введении блокатора центра связи проренинового рецептора [16]. На экспериментальной модели реноваскулярной артериальной гипертензии показано, что активация ренина и экспрессия прорениновых рецепторов в почке, артерия которой стенозирована, возрастают параллельно, обусловливая увеличение интенсивности
процессов фиброгенеза [17]. Блокада прорениновых рецепторов культивированных мезангиальных клеток мыши приводит к достоверному уменьшению продукции ими коллагена IV типа, фосфорилирования ERK1/2 и экспрессии матричной РНК TGF-β; одновременно возрастает активность матриксной металлопротеиназы-2 – ключевого фермента деградации коллагена IV типа [18].

Возможность активации проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами значительно расширяет потенциал применения прямых ингибиторов ренина, не ограничивая его только хорошо известными клиническими ситуациями, при которых наблюдают повышение плазменной активности ренина (реноваскулярная артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность). Увеличение концентрации проренина и, соответственно, интенсивное проявление эффектов ренина, реализуемых посредством стимуляции прорениновых рецепторов, в т. ч. нарастание тканевого фиброза, наблюдают при вариантах артериальной гипертензии, сопряженных с гиперактивацией симпатической нервной системы (формирующаяся артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, метаболический синдром, СД2, менопауза) [19, 20]. Именно поэтому показания к применению прямого ингибитора ренина наряду с вариантами артериальной гипертензии, традиционно считающимися гиперрениновыми, могут быть существенно расширены за счет форм, при которых не удается обнаружить повышение плазменной активности ренина, тем не менее в избытке реализуются его ткань-деструктивные эффекты, дополняемые действием проренина и опосредованные активацией прорениновых рецепторов.

Алискирен – первый прямой ингибитор ренина, продемонстрировавший высокую эффективность при пероральном приеме, сохраняющуюся в т. ч. и у пациентов, у которых действие большинства антигипертензивных препаратов заведомо снижается. К числу таковых относятся прежде всего больные абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. По данным A. Whakey-Connell et al. (2010) [21], cопоставивших эффективность 8-недельной терапии комбинации алискирена с гидрохлоротиазидом и рамиприла у 386 пациентов с ожирением (индекс массы тела – 30–45 кг/м2) и артериальной гипертензией II стадии (систолическое АД – 160–200 мм рт. ст.), комбинация алискирена с гидрохлоротиазидом обеспечивает достоверно большее в сравнении с рамиприлом снижение АД (-28,1/10,1 и -16,6/3,6 мм рт. ст. соответственно, p < 0,0001). Достижение контроля (< 140/90 мм рт. ст.) АД было констатировано у 51,7 % представителей группы, принимавшей алискирен и гидрохлоротиазид, и только у 20,2 % из получавших рамиприл (p < 0,0001). Принципиально важным результатом данного исследования можно считать также то, что с помощью комбинации алискирена и гидрохлоротиазида удалось добиться снижения плазменной активности ренина на 44,8 % по сравнению с исходной ее величиной, в то время как в группе, получавшей рамиприл, этот показатель возрос на 83,3 % (p < 0,0001). Способность алискирена уменьшать плазменную активность ренина представляет собой одно из ведущих составляющих положительного влияния данного препарата на долгосрочный прогноз, поскольку ее повышение, как известно, представляет собой независимую детерминанту риска сердечно-сосудистых осложнений (необходимо отметить, что рост активности
ренина плазмы почти всегда сопутствует даже ранним стадиям хронической болезни почек) [22, 23]. A. Whakey-Connell et al. (2010) [21] удалось также продемонстрировать, что комбинация алискирена с гидрохлоротиазидом обусловливает уменьшение интенсивности повреждения почечной ткани перекисями и свободными радикалами кислорода: в пользу этого свидетельствует достигнутое достоверное уменьшение мочевой эксрекции маркера интенсивности данного процесса – F2-изопростана (необходимо отметить, что у пациентов, получавших рамиприл, его концентрация в моче отчетливо возрастала). Необходимо отметить также, что и в более ранних исследованиях показано, что алискирен сохраняет способность существенно снижать систолическое и диастолическое АД при ожирении [24] и, таким образом, включение его в схемы антигипертензивной терапии у этой категории больных может способствовать заметному повышению ее эффективности.

Способность алискирена тормозить развитие почечного поражения при метаболическом синдроме и ожирении, с одной стороны, может быть объяснено его антигипертензивным действием, с другой стороны, не в меньшей степени обусловлено устранением тканевого профиброгенного эффекта ренина и проренина, реализующегося при взаимодействии их с прорениновыми рецепторами. Алискирен непосредственно блокирует ренин и проренин, связанный с этими рецепторами, в т. ч. в
периферических тканях-мишенях. Установлено, что ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой. Так, в условиях гиперренинемии органные проявления диабетической микроангиопатии оказываются более выраженными [25], а у детей, страдающих СД1, рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии [26]. В свою очередь сопоставление нефропротективных свойств алискирена и ингибитора АПФ периндоприла на экспериментальной модели диабетической нефропатии (трансгенные крысы линии (mRen-2)27) показало, что оба препарата практически одинаково уменьшают альбуминурию и выраженность гломерулосклероза. Прямой ингибитор ренина в большей степени, чем ингибитор АПФ, обусловливал замедление тубулоинтерстициального фиброза [27]. В другом экспериментальном исследовании, также выполненном на крысах, страдающих СД2, как алискирен, так и валсартан, примененные в максимальной дозе, снижали АД и предупреждали развитие гипертрофии левого желудочка, его диастолической дисфункции, а также рост плазменной концентрации предсердного натрийуретического пептида и альбуминурии. Спустя 3 недели с момента начала лечения все животные, получавшие алискирен или валсартан в максимальной дозе, были живыми; в группе, которой назначали минимальную дозу валсартана, смертность составила 26 %, все животные, у которых применяли плацебо, погибли [28].

СД2 – общепризнанная модель для демонстрации способности антигипертензивных препаратов улучшать прогноз больных кардиоренальным синдромом. В крупном международном исследовании AVOID [29], в котором принимали участие российские клинические центры, у 599 больных диабетической нефропатией с артериальной гипертензией оценивали влияние комбинации максимальных доз лозартана и алискирена на мочевую экскрецию альбумина, оцениваемую по соотно-
шению альбумин/креатинин мочи. Больные наблюдались в течение 6 месяцев. Присоединение к лозартану (100 мг/сут) алискирена (300 мг/сут) сопровождалось дополнительным уменьшением соотношения альбумин/креатинин мочи на 20 % по сравнению с комбинацией лозартан + плацебо. У 24,7 % больных альбуминурия уменьшилась на 50 % (в 2 раза) и более. В группе, в которой лозартан комбинировали с плацебо, лишь 12,5 % пациентов достигли снижения альбуминурии в 2 раза (p < 0,001). При этом двойная блокада РААС комбинацией лозартан + алискирен была безопасной в применении. Например, частота гиперкалиемии в группе двойной блокады (5,0 %) была сопоставимой с таковой в группе, получавшей лозартан и плацебо (5,7 %). Показатели мочевины и креатинина также были сопоставимыми в обеих группах.

В августе 2010 г. опубликованы результаты анализа эффективности комбинации алискирена и лозартана в исследовании AVOID в зависимости от исходной фильтрационной функции почек [30]. Способность алискирена уменьшать альбуминурию сохранялась при III (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и последующих стадиях хронической болезни почек, степень снижения ее при III, IV и V cтадиях хронической болезни почек была сопоставимой (19, 22 и 18 % соответственно). При хронической болезни почек III (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) стадии нарастание креатининемии до 176 мкмоль /л (2 мг/дл) и более достоверно чаще отмечалось в группе, получавшей
плацебо (29,2 против 13,6 % в группе, принимавшей лозартан и алискирен, р = 0,032). Частота нежелательных явлений была примерно одинаковой и, в целом, не зависела от исходной степени снижения СКФ, хотя гиперкалиемия у пациентов с III стадией хронической болезни почек несколько чаще отмечалась в группе, принимавшей лозартан и алискирен. Данный анализ результатов исследования AVOID четко свидетельствует о том, что прямой ингибитор ренина при диабетической нефропатии сохраняет свое антиальбуминурическое действие даже при выраженном ухудшении фильтрационной функции почек, обладая при этом хорошей переносимостью.

Алискирен обладает способностью снижать альбуминурию при применении его не только в комбинациях, но и в режиме монотерапии. Так, по данным F. Persson et al. (2008), у пациентов с артериальной гипертензией и СД монотерапия алискиреном (300 мг/сут) привела к снижению экскреции альбумина с мочой на 48 % [31]. Таким образом, прямые ингибиторы ренина могут обусловливать уменьшение альбуминурии, особенно при комбинации их с блокаторами рецепторов ангиотензина II, очевидно, позволяющей достигать оптимальной степени блокады РААС, необходимой для устранения генерализованной и локально-почечной дисфункции эндотелия.

Ближайшие перспективы дальнейшего усиления позиций алискирена в лечении больных с альбуминурией и, следовательно, в лечении артериальной гипертензии высокого и очень высокого риска в целом связаны с продолжающимся исследованием ALTITUDE, относящимся к программе ASPIRE
HIGHER. Данное исследование ставит своей целью изучить влияние двойной блокады РААС комбинацией алискирена и стандартной терапии (включающей ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II) на прогноз больных СД2, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений, по крайней мере частично обусловленный ростом плазменной активности ренина. В исследование планируется включить примерно 8600 пациентов с СД2 и признаками поражения почек и/или наличием сердечно-сосудистого заболевания. Первичная цель данного исследования состоит в оценке эффективности добавления алискирена к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку, состоящую из: сердечно-сосудистой смерти и осложнений (успешная реанимация, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт, незапланированная госпитализация по причине сердечной недостаточности), почечных осложнений

(развитие терминальной почечной недостаточности, удвоение сывороточного креатинина) и смерти от причин, вызванных поражением почек [32]. Данное исследование должно продлиться около 4 лет, а результаты его призваны обосновать применение комбинации алискирена с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II для торможения прогрессирования кардиоренального синдрома при СД2.

В настоящее время получены первые доказательства экономической целесообразности использования алискирена для лечения больных СД2. Фармакоэкономический анализ данных исследований AVOID и IDNT [33], в котором у больных диабетической нефропатией с протеинурией > 1 г/сут и умеренной
почечной недостаточностью сопоставляли эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II и длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция, показал, что присоединение к блокатору рецепторов ангиотензина II алискирена позволяет добиваться дополнительного увеличения периода, предшествующего терминальной почечной недостаточности, на 0,1772 года, продолжительности жизни – на 0,1021 года, в т. ч. стандартизованной по качеству – на 0,0967 года.

Прирост затрат на ведение пациентов (2952 долл.) нивелировался последующим снижением расходов на медицинскую помощь, требующуюся при развитии терминальной почечной недостаточности (4860 долл.). Включение алискирена в схему ведения больных диабетической нефропатией с артериальной
гипертензией позволило сэкономить 30,5 тыс. долл. за каждый дополнительный год жизни, стандартизованный по качеству. В связи с этим можно сделать вывод о том, что широкое использование алискирена представляет собой принципиально новый высокоэффективный подход к профилактике необратимого ухудшения функции почек, обусловленного одной из наиболее популяционно значимых ее причин – диабетической нефропатией. С помощью алискирена удается не только дополнительно отдалять развитие терминальной почечной недостаточности, но и увеличивать продолжительность жизни этих пациентов, при этом существенно уменьшив затраты на их лечение.

Данные, свидетельствующие в пользу нефропротективного эффекта алискирена, продолжают накапливаться: сегодня аргументы в его пользу нередко удается получить и при применении этого препарата при относительно редких заболеваниях почек. Так, N. Dhaun et al. (2009) [34] представили опыт лечения 60-летней больной системной склеродермией с поражением почек, получавшей антагонист эндотелина-1 в связи

с легочной гипертензией, для контроля микроциркуляторных поражений, в т. ч. синдрома Рейно и артериальной гипертензии – максимальную дозу нифедипина. Присоединение алискирена позволило достичь дополнительного снижения систолического АД на 20 мм рт. ст., протеинурия при этом
уменьшилась до уровня микроальбуминурии. Несомненной “точкой роста” для расширения показаний к применению алискирена является аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек взрослых – заболевание, играющее заметную роль в структуре причин терминальной почечной недостаточности, эволюция которого с компрессией участков интактной ткани почек растущими кистами предполагает неизбежную гиперренинемию. Р. Amico et al. (2009) [35] продемонстрировали заметное уменьшение выраженности периферических отеков и нормализацию АД у 47-летней больной семейной аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых, перенесшей трансплантацию почки и получавшей исходно комбинацию рамиприла и спиронолактона. Клинический эффект алискирена подтверждался заметным уменьшением сывороточной концентрации альдостерона, свидетельствующим о том, что алискирен устранил чрезмерную активацию РААС. Данные клинические наблюдения подтверждают эффективность алискирена при хронической болезни почек и свидетельствуют о том, что изучение его действия при отдельных нефрологических нозологических
формах (в частности, аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек взрослых и сосудистых нефропатиях) должно быть продолжено.

Профилактика поражения органов-мишеней, в т. ч. формирующейся в рамках кардиоренального синдрома хронической болезни почек, является приоритетной задачей ведения больных абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и СД2, имеющей важное социальное значение с учетом масштаба их распространенности. В настоящее время возможности клиницистов в этом отношении существенно расширились за счет появления первого доступного прямого ингибитора
ренина алискирена, позволяющего добиваться более четкого контроля над активностью РААС, увеличение которой представляет собой одну из центральных составляющих патогенеза кардиоренального синдрома. В связи с этим можно считать обоснованным включение алискирена в терапевтические схемы, применяющиеся у этих категорий пациентов, в т. ч. и когда в их составе присутствует ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II.


Similar Articles


Бионика Медиа