Введение

Хронический пиелонефрит (ХП) занимает ведущую роль в структуре почечных заболеваний, характеризуется значительной продолжительностью, приводящей к утрате трудоспособности, и заметным риском развития хронической почечной недостаточности. Наиболее эффективно инфекционный процесс реализуется в условиях совпадающего по времени проявления вирулентных свойств бактерий, неадекватности иммунного реагирования организма, нарушения уродинамики или внутрипочечной гемодинамики, причем последние нередко инициируются также инфекционным агентом [1, 2]. Современные терапевтические концепции лечения ХП строятся на базе углубленных представлений о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек. Воздействие на
неспецифические факторы прогрессирования заболевания, такие как артериальная гипертония, протеинурия, нарушение микроциркуляции, нарушения обмена липопротеидов, наряду с воздействием на этиотропный фактор является основой профилактики прогрессирования хронической почечной
недостаточности [3–14]. Нередко проведение только антибактериальной терапии оказывается недостаточным, особенно у пациентов с рецидивирующими формами заболевания, сопутствующими заболеваниями, что диктует поиск новых подходов к лечению.

Наше внимание привлекло использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при лечении хронических заболеваний почек. НМГ показывают потенциальные терапевтические преимущества перед нефракционируемым гепарином, т. к. в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и отличаются достоверно меньшей частотой нежелательных явлений, в т. ч. геморрагических осложнений [15, 16]. К настоящему времени уже имеется определенный опыт применения НМГ в лечении диабетической нефропатии, хронического гломерулонефрита, нефропатии, ассоциируемой с антифосфолипидным синдромом [17–19].

Целью настоящего исследования стало изучение клинической эффективности НМГ надропарина кальция в комплексной терапии ХП.

Материал и методы

Шестидесяти четырем больным с частым рецидивирующим течением ХП проведено лечение НМГ надропарином кальция в дозе 2850 антиХа МЕ (0,3 мл) в сутки курсом 10 дней. Данная группа была представлена 31 (48,4 %) больным первичным рецидивирующим ХП, 33 (51,6 %) – вторичным ХП, возникшим на фоне мочекаменной болезни, аномалий развития почек, нефроптоза. Среди пациентов с первичным ХП, получавших лечение, было 19 (61,3 %) женщин и 12 (38,7 %) мужчин, в группе с вторичным ХП – 21 (63,6 %) мужчина и 12 (36,4 %) женщин. Средний возраст пациентов с первичным ХП группы составил 42,8 ± 5,7 года, с вторичным ХП – 48,3 ± 4,6. Средняя длительность заболевания ХП у пациентов с первичным ХП – 11,8 ± 4,3 года, с вторичным ХП – 14,2 ± 5,6. У всех пациентов с вторичным ХП наблюдалась артериальная гипертензия (АГ), в т. ч. у 36,4 % – I cтепени, 63,6 % – II. Комплексная терапия включала традиционную антибактериальную терапию c учетом выявленной микрофлоры, у пациентов с АГ применяли ингибиторы АПФ. Обследование и лечение проводились на
базе дневного стационара МУЗ МСЧ № 2, для исследования отбирались пациенты с обострением ХП легкой и средней степеней тяжести. В группы сравнения, рандомизированные по полу, возрасту и диагнозу, вошли 42 больных (20 человек – с первичным хроническим ХП, 22 пациента – с вторичным ХП), получавших общепринятую терапию.

Клинический эффект проведенной терапии определялся по сумме следующих показателей: купирование болевого синдрома, исчезновение интоксикации, нормализация признаков воспалительной реакции по данным анализов мочи и крови по трем градациям: хороший клинический эффект – достижение ремиссии, удовлетворительный – уменьшение степени проявления симптома, неудовлетворительный – улучшение не достигнуто.

В процессе лечения выполнены клинические анализы крови и мочи, бактериологическое исследование мочи с определением степени бактериурии и идентификации вида возбудителя инфекции и его чувствительности к антибиотикам; оценены биохимические показатели крови (креатинин, общий холе-
стерин, триглицериды, ХЛНП, ХЛВП с последующим расчетом индекса атерогенности, электролитный спектр) и параметры коагуляционного гемостаза (протромбиновый индекс, активированное частичное тромбиновое время, фибриноген) с помощью стандартных унифицированных методик. Функциональное состояние почек оценено в пробе Зимницкого, СКФ рассчитана по формуле Кокрофта–Голта. Кроме того, определена динамика протеинурии и параметров, полученных при реносцинтиграфии. Для оценки функции канальцевого аппарата почек определен уровень β2-микроглобулина (β2МГ) и уровень активности лизосомального фермента N-ацетил-β-D глюкаминидазы в моче. Концентрация β2МГ в моче определена иммуноферментным методом с помощью коммерческого набора фирмы ORGENTEC (Германия) на анализаторе MULTISCAN/MS V.I.5-0 (Labsystem, Финляндия). Мочевая активность N-ацетил-β-D-глюкаминидазы (НАГ) определена по унифицированной методике биохимическим методом.

Реносцинтиграфия проведена с использованием радиофармпрепарата Петатекс-99м-Тс на гамма-камере МВ 9100, оценены качественные и количественные показатели реносцинтиграфии: время наступления максимума радиоактивности (Тmax.; минуты), период полувыведения радиофармпрепарата (Т1/2; минуты), соотношение количества радиофармпрепарата в почке
на его количество в аорте на первых секундах исследования – Ren/aortae (%), КАс-коэффициент асимметрии.

У пациентов с вторичным ХП, ассоциированным с АГ, включенных в основную и контрольную группы, проводили суточное мониторирование артериального давления в динамике с помощью аппарата “Мн СДП-2” (Россия, Н. Новгород). Обследование проводилось исходно, через 12–14 дней терапии; через месяц оценивали течение АГ.

Результаты исследования обработаны при помощи пакета программ STATISTICA 6.0. Результаты представлены в виде M ± m. В качестве критерия достоверности различий принималась величина р < 0,05.

Результаты

Включение в комплексную терапию больных с обострением ХП надропарина кальция оказало отчетливый положительный терапевтический эффект. У больных первичным ХП после применения надропарина кальция хороший и удовлетворительный клинический эффект достигнут у 29 (93,5 %) больных, в группе сравнения – у 15 (75,0 %). У пациентов с вторичным ХП после курса применения надропарина кальция хороший и удовлетворительный эффект достигнут у 31 (91,2 %) больного, в группе сравнения – у 14 (63,6 %). У больных первичным ХП клинико-лабораторная ремиссия наступала в среднем на 2,3 суток раньше по сравнению с не получавшими надпропарин кальция, при вторичном ХП – на 2,1 сутки раньше по сравнению с не получавшими НМГ.У больных первичным ХП, получавших надропарин кальция, лейкоцитурия, оцененная в пробе Нечипоренко, снизилась на 76,4 ± 5,6 % (р < 0,01), в группе сравнения – на 61,3 ± 4,6 % (р < 0,05). Сходная динамика была отмечена и при вторичном ХП: лейкоцитурия уменьшилась на 78,6 ± 5 ,3 % (р < 0,01), в соответствующей группе сравнения на 62,4 ± 3,6 % (р < 0,05).

У больных первичным ХП, получавших надропарин кальция, протеинурия уменьшилась с 259,3 ± 44,5 до 45,3 ± 23,5 мг/л (р < 0,01), что составило 82,5 ± 5,2 %, в группе сравнения соответственно с 242,5 ± 47,4 до 76,6 ± 32,5 мг/л (р < 0,05) (таким образом, степень снижения протеинурии составила 68,4 ± 4,3 %). У больных вторичным ХП протеинурия достоверно снизилась с 258,5 ± 46,3 до 62,4 ± 34,6 мг/л (р < 0,05) (степень снижения – 75,9 ± 6,4 %), в соответствующей группе сравнения достоверной динамики протеинурии отмечено не было (исходно – 223,3 ± 53,4, после лечения – 79,4 ± 52,3 мг/л, р > 0,05, степень снижения составила 64,4 ± 7,3 %).

У больных ХП, получавших надропарин кальция, исходная бактериурия составила свыше 100 тыс. микробных тел в 1 мл мочи у 57,8 %, менее 100 тыс. у 37,5 %, у 4,7 % микрофлора не обнаружена. Бактериологическое исследование мочи показало наличие E. coli у 68,9 % пациентов, St. aureus и St. еpidermidis – у 18,0 %, P. vulgaris – у 8,2 %, другая микрофлора – у 4,9 %. В группах больных, не получавших НМГ, уровень бактериурии свыше 100 тыс. микробных тел в 1 мл мочи констатирован у
59,2 %, менее 100 тыс. – у 35,7 %, рост микрофлоры не был обнаружен у 5,1 %. Частота обнаружения возбудителей ХП была аналогичной группам пациентов, получавших надропарин кальция. В процессе лечения надропарином кальция у больных первичным ХП посев мочи стал отрицательным у 86,7 %, у 13,3 % бактериурия уменьшилась. При вторичном ХП под действием надропарина кальция у 83,9 % моча стала стерильной, у 16,1 % выраженность бактериурии уменьшилась. У 78,9 % больных первичным ХП, не получавших надропарин кальция, моча стала стерильной, у 10,5 % выраженность бактериурии уменьшилась. В группе пациентов с вторичным ХП, которым не был назначен НМГ, у 75,0 % бактериурия исчезла, у 15,0 % ее выраженность уменьшилась.

У всех больных первичным ХП и у пациентов с вторичным ХП, не получавших НМГ, динамика СКФ и креатининемии оказалась недостоверной. У больных вторичным ХП, получавших надропарин кальция, креатининемия уменьшилась, а СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта–Голта, возросла (табл. 1).

Таблица 1. Изменение уровня креатининемии и расчетной СКФ под влиянием надропарина кальция.

Существенной динамики относительной плотности мочи под действием надропарина кальция отмечено не было, однако под его действием как при первичном, так и при вторичном ХП было достигнуто достоверное преобладание дневного диуреза над ночным. В группах больных ХП, у которых НМГ не применяли, динамики относительной плотности мочи и диуреза не наблюдалось.

Степень снижения мочевой активности N-ацетил-β-D-глюкаминидазы была достоверной у больных первичным ХП, составив 47,3 ± 13,3 % (р < 0,01) у получаших и 37,7 ± 18,4 % у не получавших надропарин кальция (р < 0,05). Использование надропарина кальция позволило добиться достоверного (-48,9 ± 15,4 %, р < 0,01) снижения мочевой активности N-ацетил-β-D-глюкаминидазы у больных вторичным ХП; если они не получали данного препарата, динамика этого показателя
была недостоверной (-23,5 ± 13,3 %, р > 0,05).

Применение надпропарина кальция сопровождалось достоверным снижением мочевой концентрации β2-МГ у больных первичным (с 562,7 ± 37,5 до 375,8 ± 28,4 мкг/л, р < 0,05) и вторичным (с 566,4 ± 34,5 до 387,5 ± 29,7 мкг/л, р < 0,05) ХП. У больных первичным и вторичным ХП, не получавших надпропарин кальция, динамика данного показателя была недостоверной (с 544,1 ± 42,8 до 435,2 ± 34,5 мкг/л, р > 0,05, при первичном ХП и с 542,4 ± 38,8 до 448,3 ± 32,5 мкг/л, р >0,05, при вторичном ХП).

При качественном анализе реносцинтиграмм исходно у всех больных отмечено повышение показателя времени максимального поглощения радиофармпрепарата (Тmax.), увеличение периода его полувыведения (Т1/2), увеличение коэффициента асимметрии. После курсового применения надропарина кальция Тmax. достоверно уменьшилось у больных первичным и вторичным ХП; у не получавших этот препарат величина данного показателя достоверно не изменилась. Динамика времени полувыведения радиофармпрепарата оказалась достоверной как при первичном, так и при вторичном ХП под действием надропарина кальция, но не в группах сравнения. Надропарин кальция приводил также к достоверному снижению коэффициента асимметрии (табл. 2). Показатель, характеризующий кровоснабжение почек – Ren/Aortae, в результате терапии надропарином кальция достоверно не изменился в группе больных первичным ХП; при вторичном ХП отмечен его
достоверный (p < 0,05) прирост на 38,8 ± 4,2 %.

Таблица 2. Динамика показателей радионуклеидных ренограмм под влиянием надропарина кальция.

В результате лечения надропарином кальция было достигнуто снижение величин систолического и диастолического артериального давления у больных вторичным ХП (р < 0,05). Снижение среднесуточного артериального давления при вторичном ХП было достоверно более выраженным (-11,3 %, р <0,05) при применении НМГ. Благодаря использованию данного препарата у 19 (55,8 %) удалось достичь достоверного снижения числа используемых антигипертензивных препаратов, в сред-
нем – на 20,5 %. В группе, не получавшей НМГ, потребность в антигипертензивных препаратах не уменьшилась, а степень снижения уровня среднесуточного артериального давления оказалась недостоверной (-6,4 %, р > 0,05). При динамическом наблюдении через месяц у 11 пациентов потребовалось возвращение к первоначальным дозам антигипертензивных препаратов, 8 пациентов продолжали принимать достигнутые меньшие дозы антигипертензивных препаратов.

Надропарин кальция не оказал негативного влияния на показатели коагулограммы и электролитного гомеостаза крови.

До начала лечения надропарином кальция у 5 (16,1 %) больных первичным и 27 (84,4 %) – вторичным ХП были констатированы нарушения обмена липопротеидов (повышение сывороточной концентрации общего холестерина, индекса атерогенности). В группе сравнения аналогичные изменения параметров липидограммы были зарегистрированы у 3 (15 %) больных первичным и у 17 (77,3 %) – вторичным ХП. После курса лечения надропарином кальция у больных первичным ХП достоверных изменений показателей липидного спектра отмечено не было. У пациентов с вторичным ХП, получавших надропарин кальция, сывороточная концентрация общего холестерина достоверно уменьшилась с 6,9 ± 0,7 до 5,3 ± 0,4 ммоль/л соответственно (р < 0,05).

Нежелательных явлений, связанных с применением надропарина кальция, в нашем исследовании отмечено не было.

У больных первичным ХП применение надропарина кальция позволило добиться достоверного сокращения средней продолжительности лечения на дневном стационаре, составившего 12,5 ±0,7 суток против 14,4 ± 0,9 – в группе сравнения (р <0,05). При вторичном ХП динамика средней продолжительности лечения на дневном стационаре была недостоверной (13,1 ±0,8 и 14,8 ± 1,1 суток соответственно, р > 0,05).

Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что применение НМГ надропарина кальция в комплексной терапии ХП потенцирует достижение положительного клинического эффекта – ускоряет купирование воспалительного процесса, способствует большему снижению протеинурии, лейкоцитурии, а также коррекции исходно имеющихся нарушений обмена липопротеидов. Максимально выраженная положительная динамика признаков почечного процесса может быть достигнута при вторичном ХП, ассоциированном с АГ. Применение НМГ надропарина кальция при ХП, не требующее мониторинга показателей свертываемости крови и не приводящее к развитию нежелательных явлений, позволило провести терапию в стационарозамещающих условиях, что способствует более рациональному использованию дорогостоящего коечного фонда специализированной помощи.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что применение НМГ надропарина кальция в комплексной терапии обострений ХП оказывает благоприятное влияние на течение заболевания. Динамика соответствующих показателей, характеризующих почечное поражение, свидетельствует о том, что надропарин кальция при ХП может оказывать патогенетическое действие. Включение надропарина кальция в схему лечения первичного ХП в условиях дневного стационара может быть обосновано также и достигаемым при его применении уменьшением продолжительности лечения и, следовательно, затрат на его проведение. Отсутствие потребности в мониторинге коагулологических показателей и хорошая переносимость являются дополнительными аргументами в пользу применения надпропарина кальция в комплексной терапии ХП, особенно вторичного и ассоциированного с АГ,
при оказании медицинской помощи в режиме стационарозамещающих технологий.