Русский
Введение
В последнее время все чаще обсуждается роль хронической инфекции в патогенезе коморбидных состояний, играющих самостоятельную прогностическую роль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1—6]. Можно предположить, что асимптомная бактериурия как одна из форм инфекций мочевыводящих путей (ИМВП) может вносить вклад в продукцию цитокинов у больных ХСН на ранних стадиях заболевания. Эндотоксины уропатогенной E. coli(UPEC), являющейся наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимптомной бактериурии, могут играть определенную роль в формировании системного воспаления у больных ХСН (в частности, рассматривается роль цитотоксического некротизирующего фактора 1-го типа [CNF 1 UPEC], запускающего синтез провоспалительных цитокинов) [7]. Проведенное ранее ретроспективное исследование по изучению распространенности и влиянию ИМВП на течение ХСН показало статистически значимое влияние ИМВП на частоту повторных госпитализаций больных с ХСН в течение 12 месяцев наблюдения.
Целью данного исследования явилось изучение частоты встречаемости, спектра возбудителей асимптомной бактериурии у больных с декомпенсацией ХСН, влияния асимптомной бактериурии на частоту повторных госпитализаций и число летальных исходов у данной категории больных.
Материал и методы
С 1 января по 31 марта 2010 г. были скринированы 116 больных (44 мужчины и 72 женщины, возраст — от 50 до 86 лет) с острой декомпенсацией ХСН, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ № 4 Департамента здравоохранения г. Москвы. Все больные соответствовали критериям включения и исключения из исследования, приведенным в табл. 1.
Таблица 1. Критерии включения и исключения пациентов в исследование.
Все больные получали рациональную терапию ХСН, предусмотренную соответствующими рекомендациями экспертов [8]. Антибактериальная терапия назначалась всем больным с инфекциями мочевыводящих путей в стадии обострения.
Программа обследования больных включала общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, рентгенографию органов грудной клетки, эхокардиографию (ЭХОКГ) с определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка. Также оценивали уровень лейкоцитов, эритроцитов, СОЭ, креатинина, мочевины крови; проводился тест с 6-минутной ходьбой, определялась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта.
Бактериологическое исследование мочи проводилось в условиях, исключающих контаминацию; у женщин производилось два последовательных забора мочи, у мужчин - один.
Диагноз асимптомной бактериурии устанавливался, согласно рекомендациям Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA), при наличии изолированной бактериурии в образце мочи, полученном в условиях, исключающих контаминацию, в отсутствие клинических симптомов мочевой инфекции у женщин при обнаружении одного и того же штамма бактерий в количестве > 105 КОЕ/мл в двух последовательных анализах мочи; у мужчин — при обнаружении одного штамма бактерий в количестве > 105 КОЕ/мл в одном анализе мочи [9].
Бактериологическое исследование мочи выполнялось в первые 48 часов после госпитализации и до начала антибактериальной терапии, а также на 10-й и 30-й день от начала госпитализации.
Период последующего после госпитализации наблюдения за пациентами составил 12 месяцев. Каждые три месяца в ходе телефонного контакта анализировались следующие параметры: общее самочувствие, жалобы, частота повторных госпитализаций и летальных исходов.
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием статистической программы EpiInfo (Centers for Disease Control and Prevention (USA), версия 3.3.2 от 2005 г.). Производились моно- и многофакторный анализы с построением логистического регресса с целью выявления влияния асимптомной бактериурии на повторную госпитализацию и частоту летальных исходов.
Результаты
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 2. По функциональным классам ХСН (NYHA) больные распределены следующим образом: II ФК — 22,4 % (26) больных, III ФК — 45,7 % (53) больных, IV ФК — 31,9 % (37) больных.
Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных больных (n = 116).
Большинство пациентов относились к старшей возрастной группе, медиана возраста составила 77 лет. Ведущей причиной развития ХСН во II и III ФК была эссенциальная артериальная гипертензия, в IV ФК — ишемическая болезнь сердца.
В момент госпитализации у 45 пациентов был верифицирован диагноз внебольничной пневмоний, 21 из них имели ХСН IV ФК (NYHA).
Инфекция мочевыводящих путей была выявлена у 43 пациентов, наиболее частой клинический формой ее оказался хронический пиелонефрит.
Всем больным выполнено бактериологическое исследование мочи, у 43,1 % был выявлен положительный результат. Основной спектр возбудителей составили E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Streptococcus spp. Бактериурия, не сопровождавшаяся клиническими или иными признаками ИМВП, встречалась среди 30 (25,9 %) больных (из них 14 мужчин и 16 женщин). Данный феномен был расценен как асимптомная бактериурия. Асимптомная бактериурия была констатирована у 11,5 % больных ХСН II ФК (NYHA), у 28,3 % больных III ФК ФК (NYHA) и у IV 32,4% IV ФК (NYHA).
Наиболее частым возбудителем как ИМВП, так и асимп- томной бактериурии была E. coli, на долю которой пришлось 84,5 и 87,0 % случаев соответственно, несколько уступали ей по частоте встречаемости Pmteus mirabilis, Klebsiella, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus.
Сопоставление групп пациентов, имевших и не имевших бессимптомную бактериурию, показал, что различие в результатах теста с 6-минутной ходьбой составило 60,1 метра, хотя и не достигло статистической достоверности; отмечена тенденция к более низкому ИМТ у больных с асимптомной бактериурией (в группе с асимптомной бактериурией — 22,1 кг/м2, в группе без нее — 23,3 кг/м2), и более низкой СКФ (в группе с асимптомной бактериурией — 48,1 мл/мин, в группе без — 50,2 мл/мин), но эти различия также не были статистически значимыми. Корреляции данных показателей с ФВ левого желудочка установить не удалось.
Больным с асимптомной бактериурией антибактериальная терапия не проводилась. Тем не менее у 13 из 30 больных с асимптомной бактериурией была верифицирована внебольничная пневмония. Эта группа больных получала антибактериальную терапию двумя группами препаратов: защищенные пенициллины (8 больных) и цефалоспорины третьего поколения (5 больных). Следует отметить, что при бактериологическом исследовании мочи на 10-й день у 9 больных не было выявлено диагностически значимой бактериурии (в среднем E. coli 3,2*103 КОЕ/мл, Proteus mirabilis 4,1*102 КОЕ/мл, Klebsiella 1,6*102 КОЕ/мл, Staphylococcus spp. 1,2*102 КОЕ/мл), однако на 30-й день бактериурия вновь была выявлена у 11 больных в количестве > 105 КОЕ/мл.
В группе больных, где антибактериальная терапия не проводилась (17 больных), к 30-му дню у 1 больного было выявлено спонтанное исчезновение бактериурии.
По итогам 12-месячного наблюдения частота повторных госпитализаций больных ХСН составила 46,6 %, что составляет 143 госпитализации на 54 пациента, с декомпенсацией ХСН были обусловлены 86 % госпитализаций, наиболее часто госпитализировались больные, имевшие исходно ХСН III и IV ФК (NYHA).
С целью изучения влияния асимптомной бактериурии на частоту повторной госпитализации сравнивались две группы пациентов ХСН III—IV ФК (NYHA), сформированные в зависимости от ее наличия. В группе больных с асимптомной бактериурией частота повторных госпитализаций оказалась достоверно выше, чем в группе без асимптомной бактериурии (63,3 и 40,7 % соответственно, p = 0,026) . Частота госпитализаций в зависимости от наличия асимптомной бактериурии в группах больных II ФК (NYHA) достоверно не различалась.
Частота летальных исходов составила 16,4 % (19 больных). Трое больных умерли на этапе первичной госпитализации (2 — с ХСН IV ФК (NYHA), 1 — с ХСН III ФК [NYHA]), 16 больных — в течение 12-месячного наблюдения. Среди больных ХСН III—IV ФК (NYHA) смертность составила 11,3 и 32,4 % соответственно. Влияния асимптомной бактериурии на частоту летальных исходов выявлено не было.
При проведении многофакторного анализа было оценено влияние ряда исследованных параметров на частоту повторных госпитализаций. Были выбраны следующие параметры: пол, возраст старше 75 лет, наличие пневмонии, ИМВП, сахарного диабета, асимптомной бактериурии, ФК по NYHA > III, фракции выброса < 35 %.
Как видно из табл. 3, статистически значимое влияние на повторную госпитализацию в последующие 12 месяцев оказали наличие пневмонии (ОШ [отношение шансов] — 6,4; p = 0,039), ИМВП (ОШ — 4,7; p = 0,043), асимптомная бактериурия (ОШ — 4,3; p < 0,029).
Таблица 3. Результаты многофакторного анализа влияния коморбидных состояний инфекционной этиологии на прогноз больных ХСН.
При изучении смертности в многофакторном анализе статистически значимой связи с асимптомной бактериурией выявлено не было. Однако стоит отметить, что при построении модели процесса для комбинированного показателя — частота повторных госпитализаций и летальных исходов — статистически значимая связь была выявлена для таких параметров, как сочетание двух заболеваний: пневмония и ИМВП (ОШ — 4,7; p = 0,038) и асимптомная бактериурия (ОШ — 3,9; p < 0,031) (табл. 3).
Обсуждение
Роли бактериального фактора в прогрессировании ХСН в настоящее время уделяется все больше внимания [1, 2, 7], однако исследования в этом направлении проведены только в отношении изменения собственной микрофлоры кишечника, где в норме присутствующие условно патогенные микроорганизмы меняют свои свойства на патогенные в условиях отека и морфологической, коллагеновой перестройки кишечной стенки [1, 2]. Практически не рассматривалась роль асимптомной бактериурии, которая также может вносить определенный вклад в нарастание тяжести ХСН.
Первичную роль при асимптомной бактериурии играет патогенная микрофлора, потенциально способная в условиях измененного иммунитета оказать значимое влияние на прогрессирование ХСН за счет не только влияния на выраженность системного воспаления, но и прямого повреждения бактериальными токсинами тканей, например интерстиция почек, что приведет к смене PH проксимального и дистального канальцев, запустеванию и фиброзу канальцев, нарушениям процессов реабсорбции, соответственно, воспалению и гибели клубочков.
Клинические исследования, посвященные изучению роли асимптомной бактериурии у пациентов с ХСН, по существу отсутствуют. Можно, в частности, предполагать, что характер возбудителя (E. coli или др.) будет оказывать определенное влияние на прогноз основного заболевания.
Результаты исследования показали, что асимптомная бактериурия широко распространена среди больных ХСН и встречается в 25,9 % случаев. Наиболее часто асимптомная бактериурия отмечена в III и IV ФК. Был выявлен широкий спектр возбудителей, однако чаще других имело место идентифицирование E. coli. Доминирование E. coliотмечено у пациентов с различными ФК ХСН и достигло 87 %. Что соответствует существующим представлениям о распределении возбудителей урогенитальной инфекции.
Бактериурия, протекая бессимптомно, создает условия для повышения уровня провоспалительных цитокинов. Во многом именно поэтому в течение 12 месяцев чаще госпитализировались по причине декомпенсации кровообращения больные с асимптомной бактериурией.
Можно предположить, что в группе больных с асимптомной бактериурией снижение иммунитета более выражено, что косвенно подтверждается некоторыми особенностями клинической картины — большим дефицитом массы тела, худшими результатами теста с 6-минутной ходьбой, более низкой скоростью клубочковой фильтрации. Интересно отметить, что наличие асимптомной бактериурией не коррелировало с величиной ФВ, что подчеркивает ее самостоятельное значение, в отличие от изменения флоры кишечника, четко коррелирующего с величиной ФВ.
Подтверждением может служить анализ частоты госпитализаций в течение 12 месяцев. Наличие асимптомной бактериурии приводило к росту вероятности этого события в 63,3 % случаев. Сопоставление двух показателей — отношение рисков для пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и асимптомной бактериурии — только подчеркивает важность роли асимптомной бактериурии. Стоит отметить, что асимптомная бактериурия, так же как и сочетание двух заболеваний — пневмонии и инфекции мочевыводящих путей — повышает риск не только повторных госпитализаций, но и летального исхода. Таким образом, асимптомная бактериурия является самостоятельным прогностическим неблагоприятным фактором для больных ХСН.
Результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать обязательное бактериологическое исследование мочи у больных ХСН как с клиническими признаками декомпенсацией кровообращения, так и при стабильном течении заболевания. Целесообразность антибактериальной терапии спорна — по нашим данным, даже при ее проведении асимптомная бактериурия рецидивирует уже к 30-му дню наблюдения. Степень отрицательного влияния асимптомной бактериурии на прогноз и подходы к ее коррекции, в т. ч. фармакологической, могут быть в дальнейшем уточнены в ходе специальных контролируемых клинических исследований.
