Sexual hormones and chronic kidney disease in men


I.A. Tyuzikov

LLC “Medical Center of diagnostics and prophylaxis – plus”, Yaroslavl
Summary. Pathogenetic communications between disturbances of sexual hormones (androgens and estrogens) exchange and Chronic Kidneys Diseases at men based on results of modern epidemiological, experimental and clinical researches are shined in the literary review, and direct and mediated Pathophysiological mechanisms of these communications in detail are considered also. The important role of man's sexual hormones (androgens) in realisation of Gender Pathogenetic features and clinical current and progressing of Chronic Kidneys Diseases is shown in the aspect of given problem. Androgen Deficiency at men is independent risk factor of Chronic Kidneys Diseases progressing which especially often observed at Chronic Renal Insufficiency men. Besides, deficiency of testosterone at men with chronic nephrological diseases is considered as authentic and essential risk factor of the general and cardiovascular death rate, especially at terminal stage of Chronic Renal Insufficiency men, being on a hemodialysis. The hormonal-and-metabolic correlations described in the literary review at Chronic Kidneys Diseases men are not settling, but even the presented literary material demands to consider chronic nephrological diseases at men from a gender interdisciplinary position, considering a key role of testosterone in a man's metabolism.

Введение

Современные эпидемиологические данные свидетельст­вуют о неуклонном росте частоты гормональных нарушений в мужской популяции, среди которых наибольший научно­практический интерес сегодня привлекает дефицит мужских половых гормонов (андрогенный дефицит, или гипогонадизм), т. к. с ним достоверно ассоциируются многие соматические и эндокринные проблемы мужского здоровья, приобретшие характер “неинфекционной эпидемии XXI в.” [1, 2]. Не только типичные андрологические проблемы (нарушения эректильной функции, мужское бесплодие и т. д.), но и такие актуальные медико-социальные заболевания, как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2), метаболический синдром (МС), остеопороз, уролитиаз, депрессии в своем патогенезе, достоверно и неразрывно связаны с дефицитом мужских половых гормонов [1—5]. Обладющий спектром андрогенных, анаболических, антигонадотропных, репродуктивных, психофизиологических и гемопоэтических эффектов, тестостерон является ключевым и универсальным метаболическим мужским половым гормоном с точки зрения органного приложения его эффектов, включая почки [2, 6—8]. Исследования, посвященные влиянию половых гормонов на анатомо-функциональное состояние почек, имеют довольно давнюю научную историю, а гипотеза о возможном влиянии эстрогенов и андрогенов на течение хронических забо­леваний почек (ХЗП) в настоящее время продолжает активно изучаться как на лабораторных моделях, так и в клинических исследованиях [6—8].

Половые гормоны и почки: исторические аспекты

Наиболее ранние и ставшие классическими эксперимен­тальные работы A.M. Harvey et al. (1966) показали, что клиренс креатинина — ценный показатель для оценки клубочковой фильтрации у самок, но не у самцов, т. к. секреция креатинина в почках является функцией проксимальных отделов тубулярной системы почек, которая может находиться под влиянием мужских половых гормонов [6]. В более поздних работах D.J. Handelsman et al. (1985) описали уникальную лабо­раторную модель исследования функции тестикулярного стероидогенеза при экспериментальной уремии (нефрэктомия у половозрелых самцов крыс с последующей ишемией единственной почки) [7]. По данным авторов, уровень клубочковой фильтрации у самцов при экспериментальной уремии был снижен на 87 %, при этом отмечены характер­ные биохимические изменения в периферической крови, а также уменьшение массы яичек, придатков яичек, простаты, семенных пузырьков [7]. Одновременно у этих животных были снижены уровни гонадотропинов и общего тесто­стерона в крови, а уровень пролактина оказался увеличенным по сравнению с интактными самцами. Интратестикулярная концентрация общего тестостерона и его концентрация в периферической венозной крови были снижены на 73 и 85 % соответственно по сравнению с интактным контролем, в то время как в сперматических венах уровень тестостерона был снижен только на 47 %, что авторы объяснили уменьшением кровотока к яичку на фоне уремии [7]. Чувствительность клеток Лейдига при экспериментальной уремии к хорионическому гонадотропину была нормальной или повышенной как in vivo, так и in vitro[7]. Сперматогенез оказался существенно нарушен у самцов в состоянии уремии, но это нарушение оказалось обратимым и в течение 3 месяцев после перенесенной уремии сперматогенез практически нормализовался [7]. Нарушения обмена тестостерона при уремии авторы назвали уремическим гипогонадизмом [7]. Ранние нарушения синтеза андрогенов на фоне уремии происходят вследствие центральных дефектов синтеза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона [ЛГ] и фолликулостимулирующего гормона [ФСГ]) в гипофизе с последующим развитием тестикулярного и периферического гипоандрогенизма [7]. A. Tanaka et al. (1995) в эксперимен­тальных исследованиях на крысах линии Wistar/Tw показа­ли, что почечная функция у самцов начинает уменьшаться приблизительно в возрасте 10 месяцев, достигая максимума к 16-месячному возрасту [8]. После андрогенной депривации (орхэктомии) у самцов потребление воды, скорость почечного плазмотока и клубочковой фильтрации оказались ниже, чем в интактном контроле [8]. Был сделан вывод, что снижение уровня андрогенов ускоряет почечную дисфункцию, в т. ч. в связи со старением, которое приводит к более раннему развитию полидипсии и полиурии именно у самцов, а не у самок крыс [8]. Если эти результаты экстраполировать на популяцию людей и принять во внимание современную концепцию возрастного анд­рогенного дефицита у мужчин, то в ее рамках возрастное сни­жение функции почек у мужчин помимо других факторов также может быть объяснено развивающимся и прогрессирующим с возрастом дефицитом мужских половых гормонов [2, 9—11]. Механизмы патогенетического взаимодействия между половыми гормонами и анатомо-функциональным состоянием почек являются сложными и многокомпонентными: с одной стороны, дефицит мужских половых гормонов может выступать как независимый фактор риска развития и прогрессирования ХЗП и хронической почечной недостаточности (ХПН); с другой — ХЗП/ХПН способны индуцировать андрогенный дефицит у мужчин [2, 7, 8, 1—16]. По мнению S. Niemczyk et al. (2012), при исследовании базовых эндокринологических нарушений при ХЗП и уремии наиболее клинически значимыми гормо­нальными нарушениями, ассоциированными с патологией почек, у мужчин являются андрогенный дефицит, вторичный гиперпаратиреоидизм, инсулинорезистентность, нарушения синтеза гормона роста и гиперпролактинемия [16]. Однако, по их мнению, гипоталамо-гипофизарная система как основ­ной вегетативный регуляторный центр пока не подвергалась комплексному исследованию при данной патологии, хотя клиническая практика уже настоятельно требует этого [16].

Эпидемиологические корреляции андрогенных нарушений и ХЗП/ХПН у мужчин

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой частоте нарушений синтеза и эффектов андрогенов у мужчин с ХЗП/ХПН [14, 17-20]. Частота андрогенного дефи­цита у мужчин с единственной почкой после нефрэктомии в пилотном исследовании достигает 60 %, при этом у 50 % из них выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а еще у 30 % обследованных мужчин диагностирова­на ранняя доклиническая стадия нефропатии единственной почки в виде клубочковой гиперфильтрации [14]. F. Albaaj et al. (2006) при обследовании 214 мужчин с ХПН в 26,2 % случаев выявили снижение уровня общего тестостерона крови, а еще у 30,3 % больных он находился на погранично низком уровне референта [17]. Существенных изменений уровня секс-стероид-связывающего гормона (СССГ) и ЛГ авторами не выявлено. По их мнению, дефицит мужских половых гормонов у мужчин с ХПН может быть потенциально обратимым фактором риска развития у них остеопороза и сексуальной дисфункции [17]. Результаты проведенного G. Bellinghieri et al. (2008) исследо­вания свидетельствуют о наличии прямой корреляции между выраженностью нарушений эректильной функции у мужчин с ХПН и уровнем клубочковой фильтрации у них, а также об обратной корреляции между уровнем общего тестостерона и холестерина крови [18]. Авторы также отметили более высо­кую частоту андрогенного дефицита у мужчин с диабетиче­ской нефропатией стадии 3 и более низкий уровень общего тестостерона крови у курильщиков с ХЗП стадии 2 [18]. Эти данные подтверждают прямую корреляцию между половыми нарушениями и почечной недостаточностью у мужчин, а также роль СД и курения в развитии гипоандрогенемии у пациентов с различными стадиями ХЗП [18]. По данным M.I. Yilmaz et al. (2011), ухудшение почечной функции закономерно приводит к снижению синтеза тестостерона у мужчин с ХЗП, а низкий уровень тестостерона увеличивал риск смертности [19]. Уровни общего и свободного тестостерона крови находились в прямой корреляции со степенью ухудшения почечных функций. Риск сердечно-сосудистых катастроф уменьшается на 22 % для каждого увеличения уровня общего тестостерона крови на 1 нмоль/л, который сохраняется после поправки на возраст, почечную функцию, СД, предыдущий сердечно-сосудистый анамнез и уровень C-реактивного белка [19]. Аналогичные корреляции выявлены и для свободного тестостерона крови [19]. Уменьшение уровня эндогенного тестостерона крови у мужчин с прогрессирующими ХЗП, находящихся на гемодиа­лизе, было обратно пропорциональным, достоверно связанным с наличием эндотелиальной дисфункции и увеличивало риск будущих сердечно-сосудистых катастроф у них [19]. P. Iglesias et al. (2012) среди 26-66 % мужчин с различными стадиями ХПН выявили андрогенный дефицит, который сопровождался повышением концентрации ЛГ в сыворотке крови [20]. Низкий уровень общего тестостерона у пациентов на гемодиализе был связан с увеличенным риском смертности [20]. По мнению авторов, уремически-ассоциированный гипогонадизм является многофакторным в своем патогенезе и его клиническое течение редко улучшается при подключении к лечению ХПН даже гемодиализа; обычно гонадная дисфункция нормализуется только после успешной трансплантации почки [20]. Достаточно часто андрогенный дефицит сопутствует уролитиазу и кристаллурии у мужчин с или без ХЗП [21-24]. При этом андрогенный дефицит выступает не как изолированный фактор камнеобразования или кристаллурии, а как компонент единой биохимической цепи, среди ключевых компонентов которой находятся ожирение и инсулинорезистентность [25, 26]. Достоверно установлено, что уровень андрогенов в крови у мужчин обратно пропорциональ­но связан с выраженностью ожирения и уровнем инсулина крови [27-29]. Частота ассоциации андрогенного дефицита и ожирения у мужчин настолько высока, что в настоящее время многие исследователи рассматривают андрогенный дефицит как один из новых компонентов МС у них [3]. С другой стороны, современные клинико-эпидемиологические исследования достоверно связывают ожирение и МС у мужчин с уролитиазом и кристаллурией, и этот факт позволяет многим исследова­телям рассматривать уролитиаз и андрогенный дефицит как синергические дополнительные компоненты МС у мужчин [30]. Предполагаемая частота андрогенного дефицита у муж­чин с уролитиазом и дизметаболической (кристаллурической) нефропатией может оказаться достаточно высокой, т. к. дефи­цит тестостерона у мужчин способен усугублять клиническое течение всех компонентов МС как наиболее важного современного этиологического фактора уролитиаза, поскольку ведет к нарушению клубочковой фильтрации, ухудшению физико­химических свойств мочи, выступая как литогенный фактор, а также посредством снижения тонуса верхних мочевых путей негативно влияет на уродинамику мочевых путей (уростаз), т. е. оказывает негативное влияние практически на все механизмы кристаллурии и камнеобразования у мужчин [21, 24, 26, 30].

Механизмы патофизиологического взаимодействия половых гормонов и анатомо-функциональных структур почек у мужчин

Любые хронические и прогрессирующие нефрологические заболевания у мужчин, особенно протекающие с явлениями ХПН, способны приводить к тяжелым нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и клинической манифестации и/или прогрессированию дефицита мужских половых гормонов в виде разнообразных репродуктивных, сексуальных, метаболических и сердечно-сосудистых клинических “масок”, а также к инициации вторичных эндокринных и метаболических нарушений дискорреляционного характера [7, 8, 13, 15-20]. ХПН - исход большинства нефрологических заболеваний почек, который характеризуется прогрессирующей и необратимой потерей массы функционирующих нефронов, что приводит к тяжелым нарушениям гомеостаза организма, одной из мишеней которых у мужчин становится гипоталамо-гипофизарно-гонадная система [7, 8, 15-20].

Обобщая литературные данные, можно говорить о многоком­понентном патогенезе дефицита мужских половых гормонов при ХЗП/ХПН (уремического гипогонадизма) у мужчин, основ­ными звеньями которого являются [2, 7, 8, 13, 26, 27, 30-40]:

  • непосредственное нарушение гипоталамической регуляции секреции гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) за счет негативных эффектов уремических токсинов на гипоталамус и гипофиз (прямой гипоталамо-гипофизарный токсический эффект);
  • прямое токсическое воздействие уремических токсинов на сперматогенный эпителий и клетки Лейдига в интерстици­альной ткани яичка (прямой гонадотоксический эффект);
  • накопление свободных радикалов в крови, приводящее к акти­вации и прогрессированию мембрано-дестабилизирующих процессов в тканях яичек (системный оксидативный стресс);
  • системная стресс-индуцированная симпатическая гиперак­тивность, ведущая к дефициту вазодилататоров и изменениям реологических свойств крови, ухудшению кислородного обеспечения органов и тканей, прежде всего гипофиза и паренхимы яичка (системный гемодинамический ишеми­ческий эффект);
  • системное хроническое воспаление (патологические цитокиновые реакции);
  • прогрессирующая системная и органная эндотелиальная дисфункция на фоне вышеперечисленных патологических механизмов;
  • ренальная анемия, ассоциированная с терминальной стадией ХПН, приводит к глубоким расстройствам гемодинамики и кислородного обеспечения органов и тканей, включая ткань яичек;
  • развитие вторичного синдрома гиперпролактинемии за счет нарушения экскреции почками данного гормона усугубляет нарушения синтеза и обмена тестостерона (уремическая гиперпролактинемия).

В патогенезе уремического гипогонадизма наряду с прямым токсическим эффектом уремических токсинов на ткань яичек важнейшими механизмами для мужчин являются изменения импульсной секреции ЛГ и нарушения гипоталамической опиатэргической секреции гонадотропинов [2, 7]. Следовательно, гипогонадизм при уремии по своей патофизиологической сущ­ности является смешанным, совмещая элементы вторичного (гипоталамо-гипофизарного) и первичного (тестикулярная недостаточность) андрогенного дефицита [2, 7]. Триада при­знаков - угнетение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, повышение чувствительности центров к действию андрогенов по механизму отрицательной обратной связи и резистентность к налоксону - получила название онтогенного регресса и явля­ется характерной общей эндокринной характеристикой ХЗП у мужчин [2]. V. Sahovic et al. (2012) установили, что причиной развития андрогенного дефицита у мужчин с ХЗП/ХПН могут быть нарушения синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) [34]. Последствия вторичного гиперпаратиреоидизма у пациентов с ХПН связаны не только с его негативными метаболически­ми эффектами на костную ткань, но и с возможной ролью в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, периферической нейропатии, а также влиянием на уровень мужских половых гормонов [34]. У мужчин с ХПН и повышенным уровнем ПТГ отмечены более низкие уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона и более высокие уровни пролактина в крови [34]. По данным Y. Shen et al. (2012), уровень лактата крови больных СД2 и нефропатией положительно коррелировал с уровнем эстрадиола, а отрица­тельно - с уровнем общего тестостерона крови (р < 0,01). При этом пол, уровень креатинина, эстрадиола и общего тестостеро­на крови были независимыми факторами, влияющими на уро­вень лактата в сыворотке крови этих пациентов [35]. K. Brismar et al. (2009) выявили достоверные корреляции между уровнем стероидных гормонов и функцией почек у мужчин [36]. Уровень прогестерона в крови мужчин положительно коррелировал с уровнем эстрадиола (г = 0,226, р < 0,01), общего тестостерона (г = 0,178, р < 0,01) и кортизола (г = 0,314, р < 0,001). Уровни прогестерона и других стероидных гормонов и у мужчин, и у женщин были тесно связаны с инсулинорезистентностью и маркерами системного воспаления (уровень С-реактивного белка) а также функцией почек (уровень креатинина крови). Уровень эстрадиола и пролактина достоверно коррелировал с инсулинорезистентностью, маркерами системного воспаления (уровень С-реактивного белка) и уровнем креатинина крови [36]. Как у мужчин, так и у женщин была выявлена сильная корреляция между уровнями тестостерона и эстрадиола со­ответственно (мужчины: г = 0,753, р < 0,001; женщины: г = 0,526, р < 0,001) [36]. S. Yi et al. (2009) провели обследование 1470 мужчин с ХЗП в рамках крупномасштабного исследо­вания NHANES III [37]. По полученным данным, уровень свободного тестостерона крови оказался выше у мужчин с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, чем у мужчин с более высокой СКФ [37]. Однако в многовариантном анализе показано, что более высокий уровень эстрадиола крови ассоциировался с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, оцененной по уровню эндоген­ного креатинина. Авторы полагают, что полученные ими результаты находятся в противоречии с гипотезой, согласно которой эстрогены являются нефропротективными половы­ми гормонами, хотя обратная причинная обусловленность также не может быть полностью исключена, для чего нужны дальнейшие исследования [37]. Итак, современные данные о гендерных особенностях ХЗП не являются однозначными [7, 8, 15, 16, 35-37]. Тем не менее во многих современных клинических и экспериментальных наблюдениях показано, что уровень половых гормонов и риск развития почечного заболевания находятся в определенной взаимосвязи, т. к. от половых гормонов зависят такие гендерные характеристики почек, как их общий размер, размер и количество клубочков, различия в клубочковой гемодинамике [15, 38-40].

Опосредованные механизмы влияния половых гормонов на почечную ткань включают их влияние на функцию системы ангиотензина-ренина-альдостерона, на синтез коллагена и специфических сигнальных молекул (например, оксид азота NO, эндотелин-1, свободные радикалы кислорода, цитокины и факторы роста) [15, 38-40]. Было показано, что основной женский половой гормон (17-β-эстрадиол) способен ингиби­ровать воспалительные и проапоптические реакции в ткани почек, обладая, таким образом, определенным нефропротективным эффектом [15, 38, 39]. В отношении мужских половых гормонов описаны противоположные эффекты на почечную ткань, что показано изменениями в клиническом течении почечного заболевания после соответствующего экспериментального моделирования мужского и женского гипогонадизма [38, 39]. Женский пол считают защитным фактором от многих заболеваний почек, включая первичный гломерулонефрит, аутосомную поликистозную болезнь почек доминирующего типа и гипертоническую нефроштию [15, 38, 39]. Одновременно женщины более предрасположены к аутоиммунным болезням почек (вторичный гломерулонефрит, системная красная вол­чанка), поскольку женские половые гормоны обладают способностью вызывать активацию аутоиммунных компонентов воспалительного процесса [15, 38-40].

Прямое влияние половых гормонов на почечную ткань также рассматривается в литературе [39, 41, 42]. K. Sandberg (2008) в экспериментах на крысах-самцах с моделью артериальной гипертензии после орхэктомии (андрогенной депривации) выявил у них нарушения биохимических функций почек, что подтверждено гистологическими находками в виде клубочкового и канальцевого фиброза, а назначение им дигидротестостерона приводило к улучшению структуры почек [39]. Поскольку при этом никакого влияния орхэктомии и назначения дигидро­тестостерона на уровень среднего артериального давления и коэффициент периферического почечного сопротивления не отмечено, авторы сделали вывод, что имеет место прямое влияние тестостерона на ткань почек [39]. R. Robert et al. (2011) при экспериментальном моделировании острой почечной ишемии установили, что в течение 5 дней уровень плазменного креатинина у самцов был значительно выше, чем у самок [43]. Одновременно у самцов уменьшался плазменный уровень общего тестостерона, а уровень эстрадиола в крови значительно увеличивался. Изменения почечных функций сохранялись в течение 5 дней после ликвидации острой ишемии почек [43]. По мнению авторов, восстановление почечной функции после перенесенного повреждения ткани почек зависит от пола. Эти различия связаны со способностью половых гор­монов вызывать тканевое ремоделирование за счет влияния на пролиферативные клеточные процессы [43]. Клинические исследования, как и экспериментальные данные, показыва­ют, что ХЗП и низкий уровень общего тестостерона крови являются независимыми предикторами риска летальности в общей популяции мужчин [44]. R. Haring et al. (2011) распола­гают результатами комплексного обследования 1822 мужчин из исследования Study of Health in Pomerani [44]. Почечная дисфункция, альбуминурия и наличие ХЗП ассоциировались у них с увеличенным риском всех причин смертности, в то время как только одна почечная дисфункция ассоциировалась с повышенным риском кардиоваскулярной смертности [44]. Мужчины с почечной дисфункцией и андрогенным дефицитом имели риск смертности от всех причин, в 2 раза более высокий, чем мужчины без указанных нарушений [44]. Согласно их мно­говариантной модели, почечная дисфункция и низкий уровень общего тестостерона крови - прежде всего совокупные, а не синергистические факторы риска мужской смертности. Авторы полагают, что в случае раннего снижения функций почек измере­ние концентрации в крови общего тестостерона у мужчин могло бы помочь обнаружить группу риска для проведения в ней потен­циальных ранних терапевтических вмешательств и тем самым уменьшить риск смертности [44]. По данным O. Gungor et al. (2010), низкий уровень тестостерона сыворотки у мужчин на гемодиализе достоверно связан с сердечно-сосудистыми факторами риска и высоким показателем смертности [45]. Авторы выявили дефицит андрогенов среди 66 % мужчин, находившихся на гемодиализе. Уровень общего тестостерона сыворотки положительно коррелировал с уровнем креатинина и обратно пропорционально - с возрастом, индексом массы тела и показателями липидного обмена пациентов [45]. Уровень выживания был значительно меньше у пациентов с уровнем общего тестостерона крови в нижней терцили референтного диапазона (< 6,8 нмоль/л) по сравнению с теми, у кого он нахо­дился в пределах верхней терцили (> 10,1 нмоль/л; 64 против 81 %; р = 0,004) [45]. Увеличение уровня общего тестостерона крови на 1 нмоль/л было связано с 7 %-ным уменьшением общей смертности, однако эта ассоциация зависела от возраста и других факторов риска [45].

Половые гормоны, синтез оксида азота и почечная эндотелиальная дисфункция

При ХЗП выявлены нарушения синтеза оксида азота (NO) - основного универсального модулятора сосудистого русла, обладающего выраженными вазодилатирующими эффекта­ми [46-48]. Исследования выявили выраженное нарушение функции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) как в корковом, так и мозговом слое почек, а также уменьшение эффектов ней­рональной NO-синтазы (nNOS) в паренхиме почек при ХЗП [46-48]. Женщины имеют более выраженную защиту от пов­реждающих почки механизмов за счет более адекватного синтеза оксида азота [49]. Мужчины с возрастом теряют способность адекватного синтеза оксида азота на фоне снижения уровня андрогенов, что приводит к повышению риска повреждения почек [49, 50]. Хроническое подавление активности нейро­нальной NO-синтазы в почках приводит к компенсаторному повышению активности эндотелиальной NO-синтазы в коре почек, однако этого оказывается недостаточно для поддержания адекватного синтеза оксида азота, что приводит к вазоконстрикции, развитию артериальной гипертонии и снижению клубочковой фильтрации [51].

Половые гормоны и почечный фиброз

Одним из патогенетических механизмов повреждения почек гормонального происхождения может быть способность половых гормонов регулировать процессы фиброза, в т. ч. и в почках [52-54]. Женский половой гормон 17-β-эстрадиол снижает синтез коллагена путем ингибирования активности трансформирующего фактора роста (TGF-B) - основного интермиттера процессов фибронеогенеза и фиброза - и влияет на протеолитические ферменты, участвующие в деградации матрицы клетки, стимулируя в тканях ферменты матриксные металлопротеиназы с одновременным торможением их тканевых ингибиторов [52-54]. В ряде исследований показано влияние половых гормонов на подоциты, повреждение кото­рых играет важную роль в развитии клубочкового фиброза [55]. Влияние 17-β-эстрадиола и тестостерона на подоциты и процессы развития клубочкового фиброза было изучено на экспериментальной модели мышей, лишенных гена рецептора эстрогена (aERKO) [56, 57]. Было показано, что этот механизм основан на избыточном синтезе тестостерона в яичниках самок [56, 57]. Овариоэктомия приводила к подавлению избыточной продукции овариальных андрогенов. Повреждение подоцитов как клеток-мишеней для тестостерона и эстрадиола происходило в результате их апоптоза, степень которого зависела скорее от избытка эндогенного тестостерона, чем от отсутствия эстрогена [56, 57]. Тестостерон индуцирует апоптоз в подоцитах пос­редством нескольких механизмов - непосредственно и через стимуляцию синтеза трансформирующего фактора роста B (TGF-В) и фактора некроза опухоли-α(TNF-α) [58].

Половые гормоны и цитокины воспаления

Провоспалительные и проапоптические эффекты половых гормонов оказывают определенное влияние на устойчивость почек к повреждению [13, 50, 50]. По данным J.J. Canera et al. (2009), независимо от возраста, уровня креатинина сыворотки и СССГ уровень общего тестостерона крови достоверно обратно пропорционально связан с уровнями маркеров воспаления интерлейкина-6 и C-реактивного белка [13]. Мужчины с уровнем тестостерона в нижней терцили референта имели более высокие риски сердечно-сосудистой смертности, которые сохранялись после поправки на возраст, уровень СССГ, СД, уровень альбу­мина и провоспалительных маркеров в крови [13]. На модели крыс показано, что на фоне снижения уровня андрогенов у самцов с возрастом уменьшается количество нефронов в поч­ках, при этом их устойчивость к острой почечной ишемии и альтерации существенно ниже, чем у более молодых самцов, что предопределяет возможность быстрого нарушения функции почек при старении [50]. Этот эффект объясняется проапоптическими эффектами тестостерона [50]. В литературе описывается несколько механизмов прогрессирования ХЗП под влиянием половых гормонов [50, 59]. Трансформирующий фактор роста (TGF-P1) является провоспалительным цитокином, участву­ющим в процессах фиброза [50]. Мужской половой гормон - дегидроэпиандростерон - способен изменять транскрипцию TGF-P1, а эстрогены обладают противоположным эффектом [50]. Фактор некроза опухоли-α(ФНО-α), интерлейкин-12 и интерлейкин-1β являются провоспалительными цитокинами с проапоптотической активностью [59]. У мужчин уровень этих цитокинов более постоянный, чем у женщин, и зависит от уровня тестостерона [50].

Половые гормоны и поражение почек при системной красной волчанке

Женский пол является известным гендерным фактором риска системной красной волчанки (СКВ), и ее частота у женщин детородного возраста по сравнению с мужчинами составля­ет 9 : 1 [15, 60]. У мужчин к наиболее частым клиническим проявлениям СКВ относятся полисерозит, поражения кожи, судороги на фоне периферической нейропатии и нефропатия [61]. Половые гормоны (эстрогены) и пролактин стимулируют созревание аутореактивных В-лимфоцитов и аутоантител, в то время как прогестерон является супрессором этих реакций [62]. В экспериментах на мышах показано, что эстрогены и пролактин увеличивают концентрацию титров антител против ДНК В-лимфоцитов и способствуют образованию комплексов “антиген-антитело”, повреждающих почки. Другими мишенями этих двух гормонов являются Т-лимфоциты [62]. Тестостерон способен ингибировать образование этих антител [63, 64].

Подавление гормонообусловленного избыточного синтеза антител и иммунных комплексов, по мнению ряда авторов, может стать одной из целей перспективной гормональной терапии волчаночной нефропатии у женщин, направленной на нейтрализацию нефротоксических эффектов эстрогенов путем назначения их физиологических антагонистов (андро­генов) или селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (тамоксифен или ралоксифен) [65, 66]. Ряд авторов пришли к выводу, что прогноз для женщин с поражением клубочкового аппарата почек хуже, чем для мужчин [67, 68]. Другие авторы пишут, что генедерный фактор не влияет на прогрессирование хронических гломерулопатий, а возможностей сохранения почечной фильтрации у мужчин больше, чем у женщин [69, 70].

Половые гормоны и поликистоз почек

Мужской пол считается фактором риска прогрессирования поликистоза почек аутосомно-доминантного взрослого типа, и развитие терминальной стадии ХПН у них происходит быстрее [71]. Одним из факторов прогрессирования данного заболевания у мужчин рассматриваются андрогены [71]. Исследования на крысах показали, что у самцов с поликистозом почек снижение клубочковой фильтрации происходит быстрее, чем у самок, что сопровождается более низкими показателями почечного эффективного кровотока, снижением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и более высокими уровнями эндотелина-1 и эндотелиальной NO-синтазы [71]. У самок крыс, кроме того, кисты в почках имели меньший раз­мер по сравнению с самцами. Орхэктомия у самцов приводила к замедлению темпов потери фильтрационной функции почек [71]. Другими генедерными факторами риска прогрессирования поликистоза почек взрослого типа, характерными для мужчин, являются возраст старше 30 лет на момент постановки диагноза, наличие гематурии и гипертонии, а также наличие мутаций гена PDK-1 [72, 73].

Половые гормоны и диабетическая нефропатия

В ряде исследований было показано, что скорость про­грессирования диабетической нефропатии зависит от темпов снижения СКФ, которая у мужчин больше, чем у жен­щин, и не зависит от других факторов риска [38]. Другими существенными факторами прогрессирования диабетической нефропатии являются анатомические особенности почек и гликемический статус [39]. Данные о влиянии половых гор­монов на прогрессирование диабетической болезни почек при СД1 и СД2 противоречивые [74-77]. R. Gana et al. (1997) показали, что женский пол является фактором риска развития и прогрессирования СД2 [75]. Другие исследова­тели утверждают, что это не так [76]. По данным M.I. Hams et al. (1998), заболеваемость СД1 и СД2 у мужчин и предменопаузальных женщин практически одинакова [77]. У мужчин с СД2 дефицит андрогенов выявляется в 3-4 раза чаще, чем в здоровой мужской популяции [1, 2]. Одновременно с этим у мужчин с СД1 и СД2 нередкой находкой является более высокий уровень женских гормонов (гиперэстрогенемия), которая имеет гормонально-метаболическое происхождение [2, 78]. Одной из причин андрогенного дефицита у мужчин сСД1 и СД2 являются изменение секреции ЛГ в гипофизе и нарушения регуляции сигнального пути Kiss-1/GPR 54 в гипо­таламусе, который отвечает за секрецию половых гормонов в яичках [78]. Влияние тестостерона на течение диабетической нефропатии изучено в лабораторных моделях [79,80]. Q. Xu et al. (2008) использовали стрептозотоцин-индуцированную модель СД1 на лабораторных крысах-самцах, которых впоследствии подвергали орхэктомии [79]. В условиях дефицита андрогенов диабетическое поражение почек развивалось быстрее, чем в интактной группе. При этом наблюдалась тяжелая протеинурия на фоне клубочкового фиброза [79]. На основании эксперимента сделан вывод, что дефицит тестостерона, как и превалирование эффектов эстрадиола, могут быть факторами прогрессирования диабетической нефропатии у мужчин [79].

Половые гормоны и гипертоническая нефропатия

В некоторых работах показано, что воздействие факторов риска гипертонической нефропатии приводит к более существенному поражению почек у мужчин по сравнению с женщинами [80, 81]. Участие андрогенов в регуляции клубочкового давления реализуется напрямую (через андрогеновые рецепторы) и через несколько опосредованных механизмов (через взаимодействие с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, системой эндотелина ET-1, а также через образование свободных радикалов кислорода) [82]. L.L. Woods et al. (2010) в эксперименте показали, что мужское потомство от крыс, которым при беременности ограничивали потребление белка, во взрослом состоянии стра­дало от артериальной гипертонии, в то время как их женское потомство оставалось нормотензивным [83]. После орхэктомии течение артериальной гипертонии у этих самцов усугублялось. Это позволило предположить, что тестостерон может способст­вовать повреждению ткани почек, индуцируя неуправляемую артериальную нефропатию [83]. Интересное экспериментальное исследование провели J. Hu et al. (2011) [84]. В группе из 60 самцов крыс линии Wistar в возрасте 8 недель 48 была выполнена орхэктомия. Остальные 12 самцов составили группу интактного контроля. Эктомированные самцы были разделены на 4 группы: кастрированные самцы (12), кастрированные самцы, получавшие заместительную терапию тестостероном (12), кастрированные самцы, получавшие антиандроген флутамид (12) и кастрирован­ные самцы, получавшие флутамид и препараты тестостерона (12). В течение 8 недель крысам давали пищу, содержавшую 8 %-ный раствор поваренной соли. Уровень ренина и ангиотензина плазмы крови в течение всего периода наблюдения оказался ниже для кастрированных самцов без лечения, кастрированных самцов, получавших терапию антиандрогенами и для кастрированных самцов, получавших терапию антиандрогенами в сочетании с тестостероном, по сравнению с группой контроля и кастри­рованными самцами, получавшими терапию тестостероном. В первых же трех группах была менее выражена микроальбуми­нурия, более высокими оказались экскреция гидрокарбонатов и клиренс креатинина, чем в последних двух группах. Авторы полагают, что при солевой перегрузке почек тестостерон активи­зирует систему ангиотензина и ренина, приводящую к задержке натрия, повышению артериального давления и повреждению ткани почек [84]. По данным W. Kittikulsuth et al. (2012), артери­альная гипертония и ХЗП более распространены среди мужчин, чем среди предменопаузальных женщин того же возраста [40]. На моделях животных ими показано, что самки относительно защи­щены от генетических или фармакологических факторов, которые приводят к подъему артериального давления и повреждению почек. Избыточная активация или дисфункция системы эндотелина-1 (ET-1) модулирует развитие гипертонии или болезней почек посредством активации соответствующих ET-рецепторов типа А, приводя прежде всего к вазоконстрикции, тканевым повреждениям и анти-натрийурезу [40]. Рецепторы к ET-1 типа B вызывают противоположные эффекты [40]. В большинстве экспериментальных моделей животных самцы характеризуют­ся более высокой экспрессией ET-1, больше за счет эффектов рецепторов типа A, что ведет к сужению сосудов в медуллярном слое почек и усиливает почечную альтерацию. Эти различия уменьшаются после орхэктомии у самцов, что подтверждает роль половых гормонов, главным образом тестостерона, в этих процессах [40]. Напротив, самки относительно более защищены от высокого кровяного давления и почечного повреждения за счет преобладания ET-1-рецепторов типа B. Кроме того, ET-1- рецепторы типа А реализуют более благоприятный эффект на экскрецию натрия и уменьшение повреждения почек у самок [40]. В клинических исследованиях генетический полиморфизм ET-1-системы более связан с гипертонией и почечным повреж­дением у женщин [40]. B. Аfsaret et al. (2012) установили, что уро­вень 24-часовой экскреции натрия с мочой у мужчин с недавно диагностированной 1-й стадией артериальной гипертензии и нормальной почечной функцией достоверно коррелировал с возрастом (г = -0,399, p < 0,0001), индексом массы тела (г = 0,304, p = 0,006), уровнем систолического артериального давления (г = 0,394, p < 0,0001), уровнем калия (г = 0,233, p = 0,037) и креати­нина сыворотки крови (г = 0,600, p < 0,0001), а также с уровнем общего тестостерона крови (г = -0,272, p = 0,015). Линейный регрессионный анализ показал, что возраст (p < 0,0001), уровень креатинина (p = 0,015), систолическое артериальное давление (p < 0,0001), уровень калия (p = 0,021) и общего тестостерона сыворотки крови (p = 0,002) были независимо связаны с объемом 24-часовой экскреции натрия почками [85].

Заключение

Исследования гендерных особенностей нефрологических заболеваний почек имеют давнюю научную историю, но многие аспекты этой проблемы изучены недостаточно и продолжают активно изучаться в настоящее время. Имеющиеся в литера­туре результаты клинико-экспериментальных исследований показывают, что половые гормоны играют существенную патофизиологическую роль в мультифакторном патогенезе нарушения функций почек, т. к. андрогенный и метаболический статусы мужчин с хроническими заболеваниями почек и почеч­ной недостаточностью находятся в достоверном доказанном патогенетическом взаимодействии, способствуя взаимному возникновению и прогрессированию. Совершенно очевидно, что решение современных актуальных вопросов патогенетиче­ской диагностики, терапии и профилактики нефрологических заболеваний у обоих полов должно основываться на междис­циплинарном подходе в рамках доказательной медицины. При этом половые гормоны могут стать одним из перспективных, эффективных и универсальных таргетных интересов клини­ческой нефрологии XXI в., который позволит существенно оптимизировать стратегию и тактику ведения мужчин с хро­ническими заболеваниями почек и ХПН.


About the Autors


Tyuzikov I.A. - LLC “Medical Center of diagnostics and prophylaxis – plus”, Ph.D.


Бионика Медиа