Estimation of vascular calcification in hemodialysis patients in lateral X-tay film of abdominal aorta. Review and pilot clinical trial results


А.Yu. Zemchenkov, R.P. Gerasimchuk, G.А. Zemchenkov, V.Yu. Ryasnyansky

1Deparment of Internal Diseases and Nephrology at Mechnikov North-West State Medical University, Saint-Petersburg
Aim. Characteristics of diagnostic value of lateral X-Ray of abdominal aorta in estimation of vascular calcification in patients of chronic hemodialysis.
Methods. Lateral X-Ray film of abdominal aorta was taken in 40 hemodialysis patients. In all of the clinical, demographical parameters and risk factors were analysed.
Results. Vascular calcification (>1 point) was found in 75% of patients. Mean calcification index was 6,8±6,0 points, calcification severity increased from L1-L4. Calcification parameters was directly associated with age, in patients on dialysis years – also with – duration of renal replacement therapy. Independent risk factors for vascular calcification were age, log of parathyreoid hormone level, presence cardiovascular complications.
Conclusion. Pilot trial revealed wide prevalence of vascular calcification, measured by lateral X-ray of abdominal aorta, in hemodialysis patients.

Сложные взаимосвязи между сердечно-сосудистой, почечной и костной патологией осознаются нефрологическим сообществом все яснее, но остаются еще далекими от полного понимания. Сосудистая кальцификация представляет собой общую конечную точку в этих взаимовлияющих процессах. Кальцификация широко распространена среди пациентов с ХБП и ответственна за большую часть сердечно-сосудистой летальности в этой популяции. Поэтому в нефрологическом сообществе высок интерес к возможности обратить или хотя бы остановить ее развитие. Традиционно воспринимавшаяся как следствие отклонений в фосфорно-кальциевом обмене, сосудистая кальцификация в настоящее время рассматривается как активный динамический процесс в сосудистой стенке. Первичная его профилактика возможна путем предотвращения прогрессирования ХБП, коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии, но в общей популяции распространенность этих нарушений во всем мире только растет. Среди пациентов с продвинутыми стадиями ХБП вторичная профилактика состоит в строгом контроле уровней кальциемии и фосфатемии, достижимом только в сочетании диеты, диализных технологий и фармакологических средств. Результаты воздействия каждого из этих подходов в отношении способности остановить кальцификацию разноречивы, и ни одно из вмешательств не продемонстрировало способности обратить ее вспять. Новые подходы предполагают своими целями вмешательство в медиаторные пути, связывающие костную и сосудистую патологию, но остаются пока на этапе экспериментальных и ранних клинических исследований [1].

Поиски направлены и в область оценки общей склонности к осаждению кристаллов фосфата кальция в сыворотке (как перенасыщенном этими ионами растворе, где равновесие сохраняется только за счет баланса ингибиторов и промоутеров осаждения кристаллов), например, на основе спонтанной трансформации сферических коллоидных наночастиц кальципротеина в удлиненные кристаллоидные, происходящей в сыворотке как фетуин-дефицитных мышей, так и гемодиализных пациентов [2].

В недавнем обзоре исследований, посвященных маркерам кальцификации, A. Bellasi и P. Raggi [3] делают следующий вывод: визуализирующие исследования скорее представляют кумулятивный результат длительной предшествовавшей экспозиции факторам риска, тогда как сывороточные биохимические маркеры оценивают риск кальцификации, которому подвержен данный пациент в момент исследования. Поэтому визуализирующие методы являются лучшими предикторами исхода и лучше позволяют избирать цели терапии или индивидуализировать лечение, хотя для решения этих задач должны применяться и серологические маркеры.

Риски кальцификации оценены в основном в исследованиях, использовавших шкалу кальцификации коронарных артерий по электронно-лучевой компьютерной томографии (ЭЛКТ) [4] – дорогостоящую и малодоступную методику (оценки проведены в рамках спонсируемых производителем клинических
исследований по изучению эффектов фосфат-связывающих препаратов) [5, 6]. В некоторых работах кальцификация брюшной аорты оценена по компьютерной томографии по шкале Агатстона [7] или по относительным индексам [8, 9, 24]. Лишь в некоторых исследованиях оценки проводились по прямым рентгеновским снимкам таза (кальцификация внутренних подвздошных и бедренных артерий) [10] – по методике, представленной в рекомендациях KDIGO 2009 г. и в Российских национальных рекомендациях по минеральным и костным нарушениям при ХБП [11, 12].

Методика оценки сосудистой кальцификации по боковому рентгеновскому снимку живота была разработана на материале Фремингемского исследования в подгруппе из 617 пациентов. Снимки выполняются для визуализации аорты на уровне 1–4-го поясничных позвонков (L1–L4); выраженность
кальцификации передней и задней стенки аорты оценивается (баллами 0–3) на уровне каждого из 4 позвонков, после чего баллы суммируются (результат варьируется от 0 до 24 баллов); кроме того, оценивается наличие или отсутствие (0–1 балл) кальцификации передней и задней стенки аорты на уровне каждого позвонка (суммарно – 0–8 баллов), а также наличие или отсутствие (0–1 балл) кальцификации аорты (передней или задней стенки) на уровне каждого позвонка (суммарно – 0–4
балла). Во Фремингемском исследовании исходная распространенность кальцификации составляла 37 % у мужчин и 27 % у женщин; за 25 лет наблюдения она увеличилась до 86 % (во всей группе). За период наблюдения доля пораженных кальцификацией сегментов аорты увеличилась у мужчин с 0,7
до 2,7, у женщин с 0,5 до 2,8 (из 4 возможных баллов), а общая тяжесть поражения возросла с 1,5 до 9,3 балла у мужчин и с 1,3 до 10,3 балла у женщин (из 24 возможных) [13]. В последующих публикациях авторы продемонстрировали прогностическую значимость этой оценки для сердечно-сосудистой морбидности и летальности [14].

Значимость для прогноза кальцификации аорты оценена в исследовании CORD, включившем 1076 превалентных пациентов из 47 европейских диализных центров. За 2 года наблюдения 234 пациента умерли и у 91 произошло сердечно-сосудистое событие. По сравнению с нижней третью пациентов по тяжести кальцификации (0–4 балла) средняя треть (5–15 баллов) характеризовалась относительным риском неблагоприятных исходов в 3,7, а в верхней трети (16–24 балла) риск был выше в 8,6 раза. Параллельно оцененная скорость распространения пульсовой волны повышала относительный риск только на 15 % (на каждый 1 м/с увеличения скорости), и это влияние еще более ослаблялось среди пациентов с кальцификацией в средней и высшей трети [15].

Группа экспертов Global Bone and Mineral Initiative [16] предложила использовать метод оценки кальцификации аорты по боковому снимку живота вместе с оценкой пульсового давления и выявлением кальцификации клапанов сердца на эхокардиографии. В исследовании Bellasi и соавт. в группе из 140 диализных пациентов сравнили операционные характеристики этих трех методов с результатами оценки кальцификации коронарных артерий по ЭЛКТ и выявили лучшую корреляцию с боковым снимком и очень слабую связь с пульсовым давлением: наличие кальцификации аортального или митрального клапанов делали в 1,8 раза более вероятной оценку кальцификации коронарных
артерий больше 100 баллов по ЭЛКТ; балл более 7 на боковой рентгенограмме делал более вероятной такую оценку в 7,5 раза. Следует отметить, однако, что ни один из методов не дал площадь под кривой на графике операционных характеристик более 0,8. Возможно, требуется сочетание нескольких показателей (возраст, длительность диализа, биохимические данные – ?), чтобы улучшить предсказательную способность метода. Еще важнее – проследить проспективно, в какой мере
избранный показатель предсказывает конечные твердые точки и в какой мере наши действия, способные на этот показатель повлиять, улучшат прогноз.

Распространенность сосудистой кальцификации зависит от множества факторов и среди них – от национальности и других, связанных с местом проживания характеристик [17, 18, 29]. Интересно, что отношение к негроидной расе – хорошо известный негативный фактор прогноза для населения США –
оказался защитным фактором в отношении сосудистой кальцификации для населения ЮАР [16].

В российской популяции пациентов с ХБП сердечно-сосудистая кальцификация оценена в немногочисленных, преимущественно одномоментных исследованиях в неоднородных группах [19–22] или методами, прошедшими валидацию [23] на пациентах с остеопорозом, а также по кальцинозу клапанов сердца [17, 24, 25].

Настоящее исследование представляет результаты пилотного проекта оценки сердечно-сосудистой кальцификации по кальцификации брюшной аорты с последующим проспективным наблюдением для выявления клинической значимости с целью прогноза и оценки влияния вмешательств, направленных на коррекцию минеральных и костных нарушений при ХБП.

Материал и методы

В двух диализных центрах Санкт-Петербурга 40 пациентам, находившимся на программном гемодиализе, выполнена оценка кальцификации брюшной аорты по методу Kauppila и соавт.
[13]. Наличие или отсутствие кальцификации передней или задней стенки аорты оценивалось одним рентгенологом, не осведомленным о клинических данных пациента, на уровне каждого из поясничных позвонков L1–L4.

Полученная таким образом оценка 8 зон по трехбалльной системе (0–3 балла) и по факту наличия или отсутствия кальцификации (0–1) формировала три суммарных характеристики:
1) сумма всех баллов по 8 зонам (диапазон возможных значений – 8×3: 0–24 балла) – общая тяжесть кальцификации брюшной аорты;
2) оценка наличия или отсутствия кальцификации по 8 зонам, при этом каждой зоне может присваиваться оценка 1 или 0 (диапазон возможных значений – 0–8 баллов) – распространенность кальцификации по зонам;
3) оценка наличия или отсутствия кальцификации по 4 уровням (L1–L4), при этом каждому уровню может присваиваться оценка 1 или 0 (диапазон возможных значений – 0–4 балла) – распространенность кальцификации по уровням.

Трехбалльная оценка проводилась по следующим критериям:

0 баллов – отсутствие депозитов кальция на уровне позвонка; 1 балл – единичные кальцификаты, занимающие не более трети длины участка аорты;
2 балла – кальцификация 1/3–2/3 длины участка аорты; 3 балла – кальцификация более 2/3 длины участка аорты.

На рис. 1 представлены крайние случаи выраженности кальцификации из настоящего исследования.

Сравнительные демографические и клинические данные пациентов в двух центрах представлены в табл. 1.

Рисунок 1. Рентгенограммы, представляющие крайние варианты диапазона балльной оценки кальцификации в данном исследовании: 0 баллов у пациента 25 лет и 23 балла у пациента 73 лет.

Таблица 1. Сравнительные демографические и клинические данные пациентов в двух центрах.

Поскольку сосудистая кальцификация является отражением предшествовавших процессов и событий [3], а не одномоментных характеристик пациента, данные о параметрах минерального и костного обмена, а также о параметрах диализного лечения и других характеристиках пациентов собраны за
предшествовавшие 12 месяцев.

Девятнадцать (48 %) пациентов постоянно в течение года получали активные формы витамина D (альфакальцидол per os, парикальцитол в/в или per os – дозы пересчитывались на эквивалент альфакальцидола), 25 % пациентов не получали D3, 27 % получали его часть года. Медиана недельной эквивалентной дозы составила 1,75 мкг (ИР – 1,59÷2,36 мкг). Восемь (20%) пациентов получали цинакалцет с медианой суточной дозы 60 мг (ИР – 30÷90 мг). В результате терапии (естественного течения – ?) выраженность гиперпаратиреоза по крайней мере не нарастала: медиана индивидуальных трендов ПТГ в расчете за год составила -35 пг/мл/год (ИР: -220 ÷ +80 пг/мл/год). Преимущественно снижались исходно высокие уровни ПТГ: для диапазона выше 600 пг/мл среднее изменение составило -435 пг/мл/год, для 600–300 пг/мл -109 пг/мл/год, для диапазона менее 150 пг/мл +16 пг/мл/год. Высокая исходная фосфатемия (статистически погранично связанная с ПТГ:
r = 0,26; p = 0,10) демонстрировала хоть и благоприятную, но недостаточную динамику: медиана тренда (в пересчете на год) составила -0,25 ммоль/л/год (ИР: -0,58÷ +0,21 пг/мл/год). Большинство пациентов получали кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты (ФСП) (в средней дозе 1,7
г/сут), только 6 пациентов постоянно получали севеламер (в средней дозе 4,8 г/сут; еще 7 пациентов получали севеламер непостоянно); у 4 пациентов к терапии курсами добавлялись алюминий-содержащие ФСП.

Результаты и обсуждение

В среднем тяжесть кальцификации составляла 6,8 ± 6,0 баллов и не различалась достоверно между центрами (6,3 ± 5,8 v. 8,4 ± 6,5 р>0,3), как и другие показатели, поэтому анализ в дальнейшем велся в одной группе. Кальцификация выявлена у 36 пациентов из 40 (90 %), более 1 балла – у 30 (75 %) пациентов, распределение тяжести кальцификации представлено на рис. 2, а значения других оценок выраженности кальцификации – в табл. 2.

Таблица 2. Оценка выраженности кальцификации по суммарным балльным оценкам по зонам и уровням.

В исследованной группе 5 пациентов страдали сахарным диабетом (12,5 %); возможно, небольшое число пациентов послужило причиной того, что однофакторный анализ (U-критерий Манна–Уитни) не выявил различий в распределении наличия или тяжести кальцификации в зависимости от наличия сахарного диабета (в большинстве, но не во всех [17] исследованиях с сахарным диабетом связана
более тяжелая кальцификация [26]). Аналогичный анализ выявил немного связей между показателями кальцификации и наличием сердечно-сосудистой патологии в анамнезе (табл. 3). Распределение общей балльной оценки кальцификации в зависимости от наличия сердечно-сосудистой патологии
носило статистически пограничный характер (средний ранг – 23,2 v. 16,8; р = 0,084).

В однофакторном анализе (критерий Краскала–Уоллиса для независимых выборок) распределение пациентов по категориям уровней ПТГ (< 150; 150÷300; 300÷600; > 600) никак не было связано ни с наличием кальцификации по уровням или зонам, ни с тяжестью кальцификации, в т. ч. и при суммарной оценке (рис. 3).

Распределение тяжести кальцификации брюшной аорты

Распределение тяжести кальцификации по категориям ПТГ

Распределение всех параметров кальцификации (по U-критерию Манна–Уитни) оказалось одинаковым для категорий уровней фосфатов (до 1,77 ммоль/л, n = 16; выше 1,77 ммоль/л, n = 24), категорий уровней кальциемии (до 2,5 ммоль/л, n = 36; выше 2,5 ммоль/л, n = 4, а также при разделении по медиане кальциемии – 2,34 ммоль/л).

Существенно неодинаковыми были распределение оценок кальцификации по возрастным группам; распределение общей суммарной балльной оценки тяжести кальцификации, суммарных оценок выраженности кальцификации по передней и задней стенкам аорты представлено на рис. 4. Кроме того, существенно неодинаковое распределение зафиксировано в отношении суммарной оценки наличия кальцификации по зонам (р = 0,019) и уровням (р = 0,06).

Распределение всех параметров кальцификации оказалось одинаковым для мужчин и женщин. Возможно, имела значение большая длительность лечения гемодиализом в подгруппах женщин (97 ± 55 месяцев), чем мужчин (66 ± 55 месяцев).

Таблица 3. Связи выраженности кальцификации с сердечно-сосудистой патологией в анамнезе
(однофакторный анализ, U-критерий Манна–Уитни).

Рисунок 4. Распределение кальцификации по возрасту пациентов; оценено по критерию Краскала-Уоллиса для независимых выборок.

При анализе всей группы пациентов распределение оценок кальцификации не различалось между подгруппами по длительности диализа (критерий Краскала–Уоллиса), что отличало нашу группу пациентов от большинства представленных в литературе [9, 19]. Однако при ограничении длительности лечения сроком в 9 лет тенденция к такой зависимости появлялась (рис. 5).

Рисунок 5. Оценка кальцификации (общая балльная оценка, кальцификация передней и задней стенок аорты.

Кальцификация в группе со сроками лечения более 9 лет была менее выраженной, чем для диапазона 7–9 лет. Интересно отметить, что пациенты из высшего квартиля продолжительности лечения (не вписывающиеся в общую тенденцию нарастания кальцификации со сроком диализа) были чуть старше (60 ± 13 v. 54 ± 10 лет, р = 0,11); у них несколько выше была кальциемия (2,37 ± 0,12 v. 2,24 ± 0,16; р = 0,03), выше масса тела (75 ± 14 v. 64 ± 16 кг, р = 0,05); большая доля из них перенесла паратиреоидэктомию (4/6 v. 2/30, χ2 = 8,98; р = 0,01). Однако эти пациенты не выделялись по уровню ПТГ, равно как и по частоте сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии, переломов и курения в анамнезе.

При попытке искать нелинейные зависимости между сроком диализа и выраженностью кальцификации мы обнаружили разнонаправленные кривые для разных показателей выраженности кальцификации. По-видимому, этот вопрос требует анализа на большем материале. Не исключено, что пациенты
длительных сроков диализной терапии представляют собой “избранную” популяцию, сформированную исходными характеристиками или условиями лечения, которые препятствовали быстрой кальцификации сердечно-сосудистой системы, что и обеспечило их выживаемость (среди прочего, они были старше, имели большую массу, чаще переносили паратиреоидэктомию – см. выше).

Мы, как и М.М. Волков и соавт. [22], наблюдали обратную связь между дозой D3 и тяжестью кальцификации (дозы D3 были небольшими: медиана – 1,75 мкг/нед), однако причинно-следственная направленность этой связи в наблюдательных исследованиях требует дополнительного анализа: возможно, причина в том, что аналоги D3 назначались пациентам с меньшими рисками кальцификации – без выраженных гиперкальциемии и гиперфосфатемии.

Дискриминантный анализ продемонстрировал, что оценка наличия или отсутствия кальцификации по уровням L1–L4 оказалась в наибольшей степени связанной с потенциальными факторами кальцификации (ПТГ, возраст, сердечно-сосудистая патология в анамнезе, Са×Р) в сравнении с оценкой по зонам кальцификации и суммарной оценкой тяжести кальцификации брюшной аорты (табл. 4). Возможно, лучшее разделение случаев дискриминантной функций при оценке наличия кальцификации по уровням связано с меньшим диапазонам возможных значений (0–1), чем при оценке по зонам (0–2) или при оценке тяжести кальцификации по зонам (0–3) (дискриминантный анализ в отношении общей тяжести кальцификации не дал результатов при разделении диапазона – 0–24 балла – по медиане и близким к ней значениям; в табл. 4 данные не представлены).

Рисунок 6. Частота выявления кальцификации на уровнях L1–L4 (0-1 балл) и суммарно на всех уровнях (0-4) [А]. Распределение по тяжести кальцификации (0-3 балла) в области задней [Б] и передней [В] стенок аорты по боковой рентгенограмме.

Таблица 4. Результаты дискриминантного анализа наличия кальцификации на уровнях L1–L4; влияние
потенциальных факторов кальцификации.

Из выявленных случаев наличия кальцификации на уровне L1 (57%) в 83, 87 и 87 % случаев она совпадала с наличием таковой на уровнях L2–L4 соответственно; наличие кальцификации на уровне L2 (всего в 65 % случаев) совпадало в 88 и 92 % случаев с ее наличием на уровнях L3 и L4; из случаев
кальцификации на уровне L3 (78 %) кальцификация на уровне L4 выявлена в 93 % . Одновременно на всех уровнях кальцификация выявлена в 43 % случаев; сочетание на двух уровнях – от 48 (L1+L2) до 65 % (L3+L4); сочетание на трех уровнях – от 43 (L1+L2+L4) до 58 % (L2+L3+L4). Таким образом, частота выявления кальцификации нарастала в ряду L1–L4, равно как и ее выраженность (рис. 6). Аналогичная картина показана в первой публикации исследования CORD в большой группе пациентов: средняя балльная оценка кальцификации возрастала в ряду L1–L4 с 1,7 балла до 3,4 (из 8 возможных),
кальцификация на всех уровнях выявлена в 51 % случаев, отсутствие кальцификации – в 19 % [27].

Не существует общепринятого референтного метода оценки кальцификации сердечно-сосудистой системы, тем более что в условиях различной патологии она развивается по разным механизмам. Важнее найти методы оценки, связанные с клинически значимыми параметрами, в идеале – исходами.
В двухлетнем проспективном исследовании CORD [14] среди представительной популяции в 1076 пациентов из 47 европейских диализных центров суммарная балльная оценка кальцификации существенно влияла на прогноз: относительный риск смерти или первого нефатального сердечно-сосудистого события для пациентов в нижней трети оценки тяжести кальцификации (0–4 балла) был в 8,6 раз выше, чем в верхней трети (16–24 балла). В нашем наблюдении распределение по указанным диапазонам баллов (в CORD – по 33 %) было существенно смещено в сторону меньшей выраженности кальцификации: 45, 43, 12 %, хотя средний возраст пациентов был лишь на 3 года меньше, а средняя продолжительность лечения диализом была существенно выше (83 v. 28 месяцев); при этом не различались клинически значимо доли сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и диабета, не различались уровни кальциемии и ПТГ, а фосфатемия в нашей группе была выше (1,89 v. 1,66 ммоль/л).

Уровни, на которых оценивают выраженность кальцификации брюшной аорты, несколько различаются в разных методиках. Индексы кальцификации аорты по бесконтрастному КТ в осевой проекции рассчитывают по доле секторов (12 [25] или 16 [24], на которые поделена проекция аорты) (или площади) кальцификации на 10-м или 15-м [28] срезах с интервалом 1 см выше бифуркации аорты (обычно с уровня 4-го позвонка и выше) [9, 29]. Иногда диапазон уровней определяли от последнего грудного позвонка до L4 [30]. Длина кальцификатов на боковом снимке брюшной аорты оценивалась на уровнях L1–L4 [19, 21, 31]. T. Ogawa и соавт. сопоставили оценку кальцификации по числу затронутых секторов дуги аорты (из 16, на которые она разделялась) с результатами объемной оценки кальцификации по компьютерной томографии и продемонстрировали высокую корреляцию между методами при отличной воспроизводимости (CV < 2,5 %) [32]. Оценка кальцификации дуги аорты имела прогностическое значение для пациентов на ПД [33] и ГД [34], а динамика кальцификации позволяла выявлять клинически значимые ее предикторы [35]. В проспективном исследовании NECOSAD прогрессирование кальцификации оценивается на рентгенограммах грудной клетки по выраженности кальцификации дуги аорты по трехбалльной системе (нет кальцификации, умеренная, тяжелая) [36]. Предпринимались также попытки использовать оценку кальцификации грудной аорты [37], но они не были успешными. Собственную шкалу (0–3 балла), построенную на всех крупных артериях, предложили G. Jean и соавт. из Tassin [38]. Оценка кальцификации сердечно-сосудистой системы по состоянию клапанного аппарата сердца и обзор литературы по этому вопросу не входили в задачи данной публикации.

Таким образом, не вызывает сомнений клиническое и прогностическое значение кальцификации сердечно-сосудистой системы [8, 33, 34, 39]; подтверждена ее высокая распространенность в нашей популяции. Пилотное исследование, с одной стороны, продемонстрировало связь результатов оценок кальцификации по боковому рентгеновскому снимку брюшной аорты с клинически и прогностически значимыми факторами, с другой – определило задачу поиска в основном исследовании оптимального критерия оценки кальцификации, изучения ее распространенности и прогрессирования в реальных условиях проведения диализного лечения в отечественной популяции пациентов.


About the Autors


Zemchenkov А.Yu – associate professor at Deparment of Internal Diseases and Nephrology at Mechnikov North-West State Medical University, head of Dialysis Department at Saint-Petersburg State Budgetary Healthcare Institution “Mariinskaya City Hospital, Ph.D.

E-mail: kletk@inbox.ru;
Gerasimchuk R.P. – specialist at Dialysis Department at Saint-Petersburg State Budgetary Healthcare Institution “Mariinskaya City Hospital;
Zemchenkov G.А. - specialist at Dialysis Department at Saint-Petersburg State Budgetary Healthcare Institution “Mariinskaya City Hospital;
Ryasnyansky V.Yu. - associate professor at Department of Internal Diseases and Nephrology at Mechnikov North-West State Medical University, Ph.D.


Similar Articles


Бионика Медиа