Thrombocytosis as a cause of thrombohemorrhagic complications in the practice of a nephrologiste


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.3.61-65

Z.D. Mikhailova, V.V. Cherepanova

1) Municipal Clinical Hospital №38, Nizhny Novgorod, Russia; 2) Municipal Hospital № 33, Nizhny Novgorod, Russia
Thrombocytosis – an increase in the number of platelets over 450×109/l.
Clinical case. A clinical case of a patient with thrombocytosis and end-stage renal failure associated with urolithiasis, ischemic heart disease and arterial hypertension, diabetes mellitus, treated with hemodialysis, insulin, erythropoietin is presented. Differential diagnosis for thrombocytosis presents difficulties for doctors of various specialties. Complications of thrombocytosis are little known to a wide range of practicing doctors.

Введение

Тромбоцитозы – повышение числа тромбоцитов (PLT) свыше 450×109/л, которое носит реактивный характер (вторичный тромбоцитоз) или обусловлено опухолью системы крови (клональный тромбоцитоз) [1–9]. Гипертромбоцитоз (более 1000×109/л) сопровождается увеличением риска тромбогеморрагических осложнений [4–5].

Выделяют транзиторный (стресс, интенсивные занятия спортом, обезвоживание), ложный (пвевдотромбоцитоз), реактивный (85%) и первичный (10–15%) тромбоцитоз (наследственный или приобретенный – хронические миелопролиферативные заболевания) [1, 3–7].

Псевдотромбоцитоз – ошибка гематологического анализатора, который принимает за PLT эритроциты малых размеров или эритроциты, подвергшиеся гемолизу, фрагменты опухолевых клеток. Также псевдотромбоцитоз наблюдается при криоглобулинемии [3–5].

В практике нефролога чаще встречается вторичный (реактивный) тромбоцитоз, когда причиной его служат пиелонефрит, туберкулез; уросепсис; гломерулонефрит, нефротический синдром; поликистозная болезнь почек; амилоидоз; хроническая болезнь почек; операция; травма; острая кровопотеря; при дефиците железа или витамина Е, на фоне гемолитической анемии; при аллергических реакциях; злокачественных новообразованиях; при приеме ряда лекарственных средств (низкомолекулярные гепарины, антибиотики, особенно β-лактамы, кортикостероиды, препараты факторов роста – эритропоэтин и др., феномен рикошета – отмена метотрексата, преднизолона); хроническая алкогольная интоксикация; при «выходе» из тромбоцитопении [1–5, 8].

Гематологический анализатор позволяет определять число и размеры циркулирующих PLT. При сомнении в достоверности результатов автоматического подсчета необходимо выполнить его вручную, исследовать мазок периферической крови [3]. При клональном тромбоцитозе PLT гигантские (средний объем тромбоцитов – MPV), а при реактивном – нормальные [6–7].

При клональном тромбоцитозе чаще (у 40% больных) выявляют увеличение селезенки [5–7], лимфоаденопатию [5].

При выявлении тромбоцитоза следует установить его причину [5, 10]. В первую очередь исключают ложный тромбоцитоз. Для этого PLT подсчитывают в мазке периферической крови или камере Горяева [3]. Далее исключают реактивный тромбоцитоз, а именно дефицит железа (сывороточное железо, ферритин, трансферрин, эритропоэтин) или признаки воспалительного заболевания (общий анализ крови, фибриноген, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа), нарушение гемостаза (коагулограмма). Проводят онкопоиск [4–5].

При подтвержденном тромбоцитозе важно оценить функциональную активность PLT. Клиническим тестом для определения их функции является время кровотечения. Прием ацетилсалициловой кислоты может его удлинять, особенно у пациентов со слабой дисфункцией PLT, и таким образом обнаруживать незначительные качественные нарушения, подтверждаемые при агрегометрии [3].

При числе PLT до 600×109/л, отсутствии факторов риска тромбоза больному назначают лечение основной патологии с динамическим наблюдением за уровнем PLT 1 раз в 7–10 дней [5].

Наличие тромбоцитоза у пациента в отсутствие причины заболевания, динамики снижения уровня тромбоцитоза на фоне адекватной терапии вероятного заболевания, определение спленомегалии, кровотечения и/или тромбоза требуют консультации гематолога [5–8, 10].

Наследственные и реактивные тромбоцитозы в большинстве случаев протекают бессимптомно. В то же время могут развиваться артериальные тромбозы (60–70%): инфаркт миокарда, инфаркт легкого, инсульт, церебральная ишемия, периферические артериальные окклюзии; венозные тромбозы (глубокие вены конечностей, легких, брюшной полости); кровотечения; смерть [5, 11].

Ранее описан тромбоцитемический парадокс (по З.С. Баркагану, 2005). При уровне PLT от 599 до 1200×109/л отмечается склонность к тромбозам, при уровне более 1200–1500×109/л – преобладание кровоточивости. Из-за тромбоцитоза и протеолиза в плазме резко снижается содержание функционально активных мультимеров фактора Виллебранда, нарушается взаимодействие этого фактора с PLT и субэндотелием (коллагеном), т.е. возникает приобретенный синдром Виллебранда II типа [2, 12–13].

Лечение тромбоцитоза заключается в устранении вызвавшей его причины [8]. При сочетании реактивного тромбоцитоза с гиперагрегацией PLT назначают дезагрегант: ацетилсалициловая кислота/клопидогрел/тиклопидин/тикагрелор, при развитии осложнений (тромбозы/эмболии) – антикоагулянты. Перед плановой операцией ежедневно проводят тромбоцитаферез (до уровня PLT менее 500–400×109/л). Абсолютным показанием к назначению терапии, направленной на снижение числа PLT (независимо от их числа), является наличие в анамнезе артериального или венозного тромбоза (вторичная профилактика). Циторедуктивная терапия (гидреа, анагрелид, интерферон α) при необходимости назначается гематологом [4–7].

Целевые уровни PLT: 400×109/л – при тромбозах в анамнезе, 600×109/л – при их отсутствии [5, 12].

Ниже приводим клиническое наблюдение больной тромбоцитозом и терминальной почечной недостаточностью, развитием повторного инфаркта миокарда и смерти.

Клинический случай

Пациентка К. 79 лет госпитализирована экстренно в региональный сосудистый центр 23.02.2019 с подозрением на острый коронарный синдром без подъема сегмента ST.

Ухудшение состояния в течение последних 5 дней в виде нарастающей слабости на фоне снижения артериального давления (АД), стул «черного» цвета на фоне приема препаратов железа; рецидивирующая рвота в течение 2 дней. Вызвала бригаду скорой помощи, доставлена в стационар.

В анамнезе: гипертоническая болезнь (более 20 лет); ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (2003); мочекаменная болезнь (с 1965 г. кораловидный конкремент левой почки), хронический пиелонефрит, терминальная почечная недостаточность, программный гемодиализ (с 25.11.2015 через артериовенозную фистулу – АВФ, сформированную повторно, т.к. первая затромбировалась; 3 раза в неделю по 4 часа на диализаторе XEVONTA-15 в бикарбонатном режиме, аппарат DIALOG+, индекс KT/V – 1,68; URR – 77,27%; сухой вес – 59 кг; скорость потока диализата – 500 мл/мин; скорость потока крови – 300 мл/ми; гепарин – 7,5 тыс. ЕД в/в до гемодиализа); сахарный диабет 2 типа (около 10 лет); анемия хронических заболеваний. Гемоглобин – 114 г/л, эритроциты – 4,2×1012/л, лейкоциты – 11,7×109/л, PLT – 373×109/л, СОЭ – 47 мм/ч (02.2019). Амбулаторно: инсулин (галвус), препараты железа (Венофер 100 мг 3 раза в месяц) в/в, эритропоэтин (6 тыс./нед.) п/к или в/в, фосфатбиндеры; рекомендовано: комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала (Вельфоро-500) 1 таблетка 3 раза в сутки, кальцитриол 0,25 мкг по 4 капсулы в сутки.

Объективно: кожные покровы бледные влажные, пастозность голеней и стоп. Частота дыхания – 19 в минуту, насыщение крови кислородом – 92%. Дыхание везикулярное, хрипов нет. АД – 100/60 мм рт.ст. (на инотропной поддержке дофамином), частота сердечных сокращений – 76 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Анурия, стул накануне оформленный. Заподозрено желудочно-кишечное кровотечение. При фиброгастродуоденоскопии диагностировано кровотечение в просвет верхних отделов желудочно-кишечного тракта без установленного источника (вероятно, уремическая гастропатия), остановившееся на момент осмотра. Назначено: переливание эритроцитарной массы, антибактериальная терапия (субфебрилитет до 37,4°С, лейкоцитоз, повышение СОЭ), ингибитор протонной помпы. От назначения антикоагулянта и двойной антитромбоцитарной терапии принято решение временно воздержаться.

Результаты анализов крови представлены в таблице.

63-1.jpg (147 KB)

На электрокардиограмме от 23.02.2019: синусовый ритм – 94 уд/мин, отрицательный зубец Т в V3–V6; от 25.02.2019: ритм синусовый, признаки повторного передне-перегородочно-верхушечного не Q-инфаркта миокарда.

Эхокардиография (25.02.2019 и 28.02.2019): акинез верхушечных сегментов циркулярно, гипокинез передних, передне-боковых и передне-перегородочных сегментов; фракция выброса левого желудочка – 42–38%.

При стабилизации гемодинамики назначены низкомолекулярный гепарин (НМГ) в уменьшенной дозе (1 раз в сутки) и клопидогрел; липидснижающая терапия (статин); инсулины; ежедневно сеансы программного гемодиализа через двухпросветный катетер; 03.03.2019 развилось носовое кровотечение; отменили НМГ, назначили местный гемостаз; 04.03 – диализ через АВФ, т.к. в 2-просветном катетере подключичной вены выявлена трещина; 05.03 – кровотечение из АВФ, геморрагический шок, асистолия, реанимационные мероприятия без эффекта.

При аутопсии подтвержден повторный передний инфаркт миокарда 2-го типа, нефросклероз почек с развитием терминальной почечной недостаточности, гидронефроз, ДВС-синдром, кровотечение, геморрагический шок.

Обсуждение

Причиной тромбоцитоза у данной пациентки могли быть уремия, хроническое воспаление (пиелонефрит), анемия, лечение эритропоэтином, острая кровопотеря. Псевдонормализация уровня PLT в динамике на фоне рецидивирующих кровотечений различных локализаций может быть обусловлена применением PLT с целью гемостаза, а также уменьшением признаков воспаления на фоне проводимой антибактериальной терапии.

Так, в работе E. Streja et al. (2008) проведен анализ выживаемости в когорте пациентов (n=40 787) с уровнем PLT 226 328±75 678; медиана и межквартильный диапазон – 215 667 [173 500; 268 333] мкл, длительное время находившихся на гемодиализе, чтобы проверить гипотезу об индуцированном эритропоэтином истощении запасов железа с развитием «относительного» тромбоцитоза (>300×109/л) и связи между высоким уровнем гемоглобина (≥130 г/л) с «относительным» тромбоцитозом и смертностью в течение 3 лет наблюдения. Более высокое число PLT связано с меньшими запасами железа и большей назначенной дозой эритропоэтина. Смертность была выше при наличии «относительного» тромбоцитоза в группах с разным уровнем гемоглобина (100–109 г/л, 110–119, ≥130 г/л). По данным логистической регрессии показано, что у пациентов с гемоглобином ≥130 г/л и уровнем PLT≥300×109/л риск смерти был выше на 21% (отношение шансов [ОШ]=1,21, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,02–1,44; р=0,03) в отличие от уровня PLT<300×109/л (ОШ=1,04; 95% ДИ: 0,99–1,1; р=0,1). Эритропоэтин в дозе >20 тыс. ЕД/нед. истощал запасы железа, приводил к развитию тромбоцитоза (ОШ=2,53, 95% ДИ: 2,37–2,69 и ОШ=1,36, 95% ДИ: 1,3–1,42; р<0,001) и был ассоциирован с повышением риска смерти в течение 3 лет (ОШ=1,59, 95% ДИ: 1,54–1,65; р<0,001). Авторы исследования неоднократно использовали произвольный пороговый уровень PLT (300×109/л) в качестве определения «относительного» тромбоцитоза в нескольких предыдущих исследованиях. Этот пороговый уровень находится в пределах нормального диапазона количества PLT в большинстве лабораторий, т.е. до 450×109/л. Однако возможно, что даже «относительный» тромбоцитоз пагубен и предрасполагает к сердечно-сосудистым событиям, особенно у диализных пациентов с тяжелым бременем васкулопатии [14].

Причиной повторного инфаркта миокарда стали атеросклероз (инфаркт миокарда ранее в анамнезе), вероятно, анемия тяжелой степени и, возможно, тромбоцитоз (тромбоз артериовенозной фистулы в анамнезе), а также неприверженность к приему дезагреганта после перенесенного ранее инфаркта миокарда и тромбирования АВФ.

Кроме уровня PLT обсуждается диагностическое и прогностическое значение тромбоцитарных индексов: ширина распределения PLT по объему (PDW), MPV, числа гигантских (>12 мкм) PLT (P-LCR) и PCT.

В работе S. Kim et al. (2016) изучали связь MPV (в 5 группах: 7,2–7,5; >7,5–9,5; >9,5–11,5; >11,5–13,5; >13,5–15,0 фл, и в 3 группах: 7,2–7,5; >7,5–11,5; >11,5–15,0 фл) со смертностью в течение 5 лет (2007–2011) от всех причин у диализных пациентов (n=149 118). Также исследователи анализировали связь числа PLT (в 7 группах: <150, 150–<200, 200–<250, 250–<300, 300–<350, 350–<400 и ≥400×109/л) с развитием неблагоприятных исходов. По данным исследования, пациенты на диализе с большим MPV имели более высокий риск смерти. Выявлена U-образная связь между числом PLT и смертностью, при которой как более низкое число PLT<200×109/л, так и более высокое число PLT>300×109/л были связаны с более высоким риском смерти [15].

По данным литературы, более крупные PLT содержат больше протромботического материала на единицу объема, что способствует высвобождению веществ, усиливающих активацию PLT, адгезию PLT и пролиферацию сосудистой неоинтимы (например, тромбоксан А2). Кроме того, более крупные PLT имеют более высокую плотность рецепторов адгезии гликопротеина Ib и IIb/IIIa, что приводит к плохому ответу на антитромбоцитарную терапию [16] и повышает риск развития сердечно-сосудистых событий.

В представленном клиническом наблюдении величины MPV и PDW были в пределах референсных значений, уровень РСТ был повышен при содержании PLT более 370–400×109/л.

Заключение

Таким образом, знание практикующими врачами причин тромбоцитозов и возможных тромбогеморрагических осложнений позволит в условиях стационара сократить сроки дифференциального диагноза и своевременно оказать при необходимости неотложную помощь с учетом специфики патологии.


About the Autors


Zinaida D. Mikhailova – Doctor of Medicine, Associate Professor, Municipal Clinical Hospital №38, сonsulting physician, Nizhny Novgorod, Russia; e-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0926-6038.
Valentina V. Cherepanova – Doctor of Medicine, Municipal Hospital № 33, сonsulting physician, Nizhny Novgorod, Russia; e-mail: cherepanova.v@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7730-3988.


Similar Articles


Бионика Медиа