Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время признана как глобальная проблема. Около 10% населения развитых стран страдают ХБП. В развивающихся странах и странах третьего мира эта цифра еще выше. ХБП увеличивает риск преждевременной смерти. При этом на всех стадиях ХБП ведущей причиной летальности считается патология сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [1].

У подавляющего большинства пациентов с ХБП имеет место гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – важнейший фактор риска диастолической дисфункции, сердечной недостаточности (СН), нарушений ритма, внезапной смерти [2]. По сравнению с общей популяцией, где частота выявления ГЛЖ составляет около 15–20%, ХБП ассоциируется с ГЛЖ в 75–80% случаев. Это объясняется наличием факторов, присущих сугубо ХБП: анемия, ретенция натрия, гиперволемия, нарушение гомеостаза фосфора, наряду с традиционными (в первую очередь артериальной гипертензии – АГ) [3, 4].

Прорывом в изучении кардиоваскулярных осложнений при ХБП стало открытие гормона группы фосфотонинов, названного фактором роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23).

Первые сообщения о фосфотонинах появились в 1994 г. в исследованиях пациентов с опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. В культурах опухолевых клеток был обнаружен термочувствительный фактор размером 10–30 кДа, который подавлял реабсорбцию фосфора в почках, главным образом в проксимальных извитых канальцах [5, 6]. В последующем он получил название «фосфотонин». В результате действия данного фактора нарастает почечная экскреция фосфора, снижается уровень фосфатов сыворотки крови, подавляется также секреция кальцитриола почками [5, 6]. Такое состояние характерно для пациентов с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (АДГР) и опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. Еще до открытия ФРФ-23 в 2000 г. была высказана гипотеза, согласно которой у пациентов с АДГР имеет место мутация гена, продуцирующего фосфотонин, вероятно, и являющаяся причиной перечисленных выше изменений [7].

Спустя шесть лет фосфотонин был идентифицирован как член семейства ФРФ и назван ФРФ- 23-го типа [8]. По результатам серии исследований в 2000 г. группа T. Yamashita [8] установила, что ФРФ-23 синтезируется в вентролатеральных ядрах таламуса, а также в низких концентрациях в тимусе.

Y. Katoh et al. [9] обнаружили экспрессию ФРФ-23 в дендритных клетках. Однако ФРФ-23 главным образом секретируется остеоцитами и остеобластами костной ткани [10], откуда поступает в кровоток и действует как гормон [7, 11].

Физиологические эффекты ФРФ опосредуются их рецепторами (РФРФ), представляющими собой тирозинкиназы, кодируемые четырьмя различными генами (ФРФР1–ФРФР4) [12–15]. ФРФ-23 взаимодействует со всеми 4 рецепторами [12]. Однако аффинность ФРФ-23 ко всем этим рецепторам непрочна из-за наличия у него атипичного гепарин-связывающего домена [12, 16]. Несмотря на то что РФРФ повсеместно распространены в организме, точки приложения ФРФ-23 ограничиваются только почками и паращитовидными железами [12, 16]. ФРФ-23 действует путем связывания и активации соответствующих рецепторов при обязательном участии ко-рецептора Klotho [17, 18]. Экспрессия белка Klotho чрезвычайно высока в дистальных канальцах почек, паращитовидных железах и хориоидных узлах головного мозга [14, 15, 19]. Кроме того, посредством протеолитического расщепления Klotho отходит от поверхности клеток и поступает в кровоток. Растворимый белок Klotho действует (при этом независимо от ФРФ-23) на уровне клеток проксимальных канальцев как аутокринный фосфатурический энзим [20, 21].

Главной точкой приложения ФРФ-23 является РФРФ-Klotho-комплекс в почках. ФРФ-23 индуцирует экскрецию фосфата за счет подавления экспрессии IIa и IIc натрий-зависимых ко-транспортеров в проксимальных канальцах почек [22, 23]. ФРФ-23 снижает также всасывание фосфата в кишечнике за счет снижения уровня 1,25 дигидроксивитамина Д [1,25(OH)2D] посредством как подавления экспрессии 1-α-гидролазы, так и стимулирования экспрессии катаболической 24-гидроксилазы [24].

С другой стороны, витамин D сам контролирует образование ФРФ-23. В частности, показано, что у мышей происходит существенное нарастание уровня ФРФ-23 в плазме уже в течение нескольких часов после введения 1,25(OH)2D3 [25].

Подобный регуляторный механизм обратной связи между ФРФ-23 и витамином D был установлен и в клинических исследованиях: у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом внутривенное введение кальцитриола существенно повысило уровень ФРФ-23 в сыворотке крови [26, 27]. В то же время K. Wesseling-Perry et al. (2009) [28] установили, что значительное повышение уровня ФРФ-23 у пациентов на программном гемодиализе после внутривенного введения ПТГ не сопровождалось каким-либо изменением уровня кальцитриола, что указывает на прямой стимулирующий эффект ПТГ на ФРФ-23.

У здоровых добровольцев прием пищи с высоким содержанием фосфора и кальцитриол стимулируют, а ограничение потребления фосфора подавляет секрецию ФРФ-23 [29–31]. При потреблении пищи, богатой фосфором, высокий уровень ФРФ-23 индуцирует фосфатурию и подавляет образование кальцитриола. Cо своей стороны низкий уровень кальцитриола снижает кишечную абсорбцию фосфора. В случае низкофосфорной диеты, наоборот, сниженный уровень ФРФ-23 способствует накоплению фосфата в организме и усилению всасывания его в кишечнике посредством нарастания уровня кальцитриола.

ФРФ-23 и хроническая болезнь почек

Под воздействием ФРФ-23 происходит стимуляция ренальной экскреции фосфора за счет прямого подавления натрий-фосфатных ко-транспортеров в проксимальных канальцах и подавления образования активной формы витамина D в почках [19, 22, 32–34]. По мере ухудшения функции почки уровень ФРФ-23 прогрессивно нарастает. По своей сути это адаптивный процесс, направленный на поддержание баланса фосфата в организме в условиях снижения способности почек к его экскреции при ХБП [35]. Поддержание нормального уровня фосфата в крови, несомненно, оказывает благоприятное воздействие, т.к. известно, что гиперфосфатемия или даже умеренное повышение уровня фосфата в пределах референтных значений служит фактором риска для почечных и кардиоваскуляных исходов [36, 37].

Повышенный уровень ФРФ-23 – независимый фактор риска смертности среди диализных пациентов [38, 39] и ускоренных темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на более ранних стадиях ХБП [40, 41]. Однако недостатком данных исследований было ограниченное число наблюдений. В связи с этим T. Isakova et al. [42] предприняли крупное проспективное исследование, включив 3879 пациентов с ХБП С2–С4-стадий. Наблюдение проводилось с 2003 по 2008 г. (в среднем 3,3 года на одного пациента). Цель исследования – подтвердить или отвергнуть гипотезу о независимой роли ФРФ-23 как фактора риска смерти или быстрого развития терминальной почечной недостаточности. Авторы выявили прямую зависимость между уровнем ФРФ-23, высоким риском смерти и развития терминальной почечной недостаточности. Особо значимо такая корреляция прослеживалась при СКФ в пределах 30–44 мл/мин/1,73 м2 (относительный риск – 1,3) и ≥45 мл/мин/1,73 м2 (относительный риск – 1,7). В группе пациентов с ХБП-С4 такая закономерность не прослеживалась.

Показано, что уровень ФРФ-23 прямо коррелирует с выраженностью ГЛЖ. Строгая взаимосвязь между ними прослеживается начиная с ранних стадий ХБП. С другой стороны, у больных, получающих диализные методы лечения, имеющих чрезвычайно высокие уровни ФРФ-23, после трансплантации почки наблюдается обратное развитие ГЛЖ с пропорциональным снижением уровня ФРФ-23 [43–45].

D. Fliser et al. [40] также установили, что не уровень сывороточного фосфора, а ФРФ-23 является важным независимым предиктором прогрессирования ХБП. У пациентов с терминальной стадией ХБП сывороточный уровень ФРФ-23 значительно повышается в ответ на хроническую перегрузку фосфором и активную терапию витамином D [26]. Тем не менее нарастание уровня ФРФ-23 не может компенсировать ретенцию фосфора, т.к. сокращение массы действующих нефронов ограничивает возможности почек по экскреции фосфора.

O. Gutierrez et al. [38] обнаружили у пациентов, начинающих лечение гемодиализом, следующее: более высокий уровень ФРФ-23 строго ассоциирован с повышенным риском общей и сердечно-сосудистой смертности в течение 1-го года диализного лечения. Аналогичные данные приводят G. Jean et. al. [39], исследуя популяцию больных, длительное время находящихся на программном гемодиализе.

Интересно, что в обоих исследованиях результаты не зависели от уровня сывороточного фосфора, а взаимосвязь между высоким уровнем ФРФ-23 и смертностью оставалась значительной даже для пациентов с нормофосфатемией.

В другом перекрестном исследовании, в котором участвовала большая группа пациентов с ХБП-С2 (средняя СКФ ~ 73 мл/мин), была отмечена прямая корреляция между уровнем ФРФ-23 и такими параметрами сосудистой функции, как ригидность артериальной стенки, определяемая по скорости пульсовой волны, и эндотелиальная дисфункция, оцененная инвазивным методом определения кровотока в предплечье. В данной подгруппе была выполнена магнитно-резонансная томография в ангиорежиме для оценки степени артериального стеноза как суррогатного маркера атеросклероза, по результатам которой выявлена взаимосвязь высоких значений ФРФ-23 со степенью выраженности атеросклероза [46]. Многие исследователи отмечают корреляцию концентрации ФРФ-23 с выраженностью кальцификации периферических и/или коронарных артерий [47–49].

Учитывая остеогенное преобразование гладкомышечных клеток сосудов, которое происходит в атеросклеротических бляшках, нельзя исключить, что действие ФРФ-23 может происходить и локально в сердечно-сосудистой системе. Однако наличие ФРФ-23 в сердце или аорте пока не подтверждено [50].

ФРФ-23 после аллотрансплантации почки

Аллотрансплантация почки (АТП) является предпочтительным методом лечения терминальной почечной недостаточности. Несмотря на то что среди данной категории пациентов высок уровень смертности от множества причин по сравнению с общей популяцией [51], успешная трансплантация приближает функцию почек к нормальной, освобождает пациента от строгого графика гемодиализа и значительно увеличивает выживаемость [52].

На протяжении последних десятилетий функционирование аллотрансплантата и выживаемость пациентов улучшились вследствие достижений в области хирургической техники, иммунносупрессивной терапии и профилактики оппортунистических инфекций [53]. Это привело к тому, что смертность и инвалидизация от кардиоваскулярных осложнений по своей значимости превзошли инфекции и раннюю потерю трансплантата вследствие острого отторжения. Основной угрозой для выживаемости трансплантата и пациента в настоящее время служат поздние осложнения – ССЗ и снижение функции трансплантата в отдаленном периоде, вызванные интерстициальным фиброзом и канальцевой атрофией (ИФ/КА) [54].

На ранних сроках после АТП у большинства пациентов развиваются гипофосфатемия и гиперкальциемия вследствие сохраняющегося еще высокого уровня ФРФ-23 [55, 56].

ПТГ-ассоциированные теории, существовавшие ранее, не могут до конца объяснить причины возникновения дефицита 1,25-дигидрооксивитамина D или развитие фосфатурии после успешной АТП при низких уровнях ПТГ, например, у пациентов после паратиреоидэктомии [48].

Дефицит 1,25-дигидроксивитамина D часто персистирует в течение нескольких месяцев после АТП, несмотря на высокий уровень ПТГ, адекватное функционирование аллотрансплантата и гипофосфатемию, в то время как каждый из этих параметров должен стимулировать его продукцию [57].

Исследования Green et al. [56] поставили под сомнение роль ПТГ как основного фактора развития гипофосфатемии после АТП. По сравнению со здоровыми добровольцами в сыворотках реципиентов почечного аллотрансплантата отмечено значительное снижение уровня фосфора и усиление транспорта его в почечных канальцах. Дополнительное введение ингибиторов ПТГ не повлияло на эти эффекты, что позволило предположить наличие циркулирующего фактора, отличного от ПТГ, ответственного за фосфатурию у пациентов с ХБП, в т.ч. с терминальной стадией и в раннем периоде после АТП [56].

Существовала также гипотеза о вкладе в развитие гипофосфатемии иммуносупрессивных препаратов, таких как глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина [58, 59]. Однако низкая частота развития гипофосфатемии после трансплантации других органов, когда применяются аналогичные препараты, часто в больших дозах, противоречит такому предположению [60, 61]. По некоторым данным, новые препараты, такие как рапамицин, усиливают почечную экскрецию фосфора и гипофосфатемию [62], но сообщения о высокой частоте развития гипофосфатемии после АТП появились задолго до применения данного класса препаратов.

Гипофосфатемия в раннем послеоперационном периоде развивается у 93% реципиентов почечного аллотрансплантата [63], у 6–27% персистирует от нескольких месяцев до нескольких лет [64–66].

I. Bhan et al. [65] наблюдали за 27 реципиентами почечного аллотрансплантата: в 85% случаев имело место развитие гипофосфатемии (фосфор сыворотки <2,6мг/дл), в 37% – тяжелая гипофосфатемия (<1,5мг/дл); не зарегистрировано ни одного случая гиперкальциемии.

В течение первой недели после АТП отмечено значительное снижение уровня ПТГ, тогда как уровень ФРФ-23 десятикратно превысил нормальные значения [65].

У пациентов после АТП ФРФ-23 оказался независимым предиктором гипофосфатемии, усиленной фосфатурии и уровня 1,25-дигидроксивитамина D. В противоположность этому ПТГ не коррелировал ни с одним из этих параметров [65].

Схожие данные были получены в другом обсервационном исследовании, в ходе которого оценивали минеральный обмен до АТП и через 3 месяца после операции у 41 реципиента почечного аллотрансплантата [66]. Доказано, что развитие тяжелой гипофосфатемии у реципиентов почечного аллотрансплантата обусловлено высокими уровнями как ФРФ-23, так и ПТГ до операции. Кроме того, оба фактора служат независимыми предикторами концентрации 1,25-дигидроксивитамина D.

В следующем исследовании P. Evenepoel et al. [63] наблюдали реципиентов после операции в течение 12 месяцев, а группой сравнения стали пациенты с аналогичным уровнем СКФ.

В 14% случаев гипофосфатемия персистировала в течение года после АТП, средние значения сывороточного фосфора были значительно ниже, а уровень ПТГ был выше среди реципиентов по сравнению с пациентами с ХБП. Уровень ФРФ-23 у реципиентов почечного аллотрансплантата и у пациентов с ХБП оказались аналогичными. Однако следует отметить, что, несмотря на сопоставимые уровни ФРФ-23 после АТП, высокий уровень ФРФ-23 сопровождается гипофосфатемией и фосфатурией [64].

J. Bacchetta et al. [67] показали, что в педиатрической практике после операции АТП уровень ФРФ-23 выше, чем у детей с сопоставимой стадией ХБП и сывороточной концентрацией фосфора. Вполне вероятно, что третичный избыток ФРФ-23 у детей после АТП играет столь же важную роль в минеральном обмене, как и у взрослых.

Таким образом, результаты многочисленных исследований позволили установить, что ФРФ-23, а не ПТГ является главным патогенетическим фактором развития синдрома гипофосфатемии после успешной АТП и сопутствующего дефицита витамина D [63, 65, 66, 68]. Гипофосфатемия способствует развитию у данных пациентов осложнений, таких как мышечная слабость, метаболическая энцефалопатия [61, 69–72].

Известно, что пациенты с АТП имеют повышенный риск переломов. Это обусловлено деминерализацией костей вследствие индуцированной ФРФ-23 фосфатурии, ФРФ-23-опосредованного ингибирования синтеза 1,25-дигидроксивитамина D на фоне иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, приводящей в конечном итоге к развитию остеомаляции и остеопороза.

Как отмечено выше, ФРФ-23 является важным независимым предиктором прогрессирования ХБП [40, 73].

Прямая взаимосвязь между потреблением фосфора и уровнем ФРФ-23 подтверждена исследованиями, в которых ограничение употребления продуктов с высоким содержанием фосфора приводит к снижению уровня ФРФ-23 [74], способствуя замедлению прогрессирования ХБП [75, 76]. Некоторые исследователи расценивают нефрокальциноз проявлением фосфат-ассоциированной нефротоксичности [77–79], а посттрансплантационная гипофосфатемия и гиперкальциемия ассоциированы с отложением кальция и фосфора в почечном аллотрансплантате [80].

Хотя данные о влиянии дефицита витамина D на реципиентов почечного аллотрансплантата ограничены, по данным P. Ahmadpoor et al. [81], по результатам исследований N. Tanaci et al. [82], S. Sezer et al. [83], C. Mathieu et al. [84] дополнительное введение кальцитриола ассоциировалось со снижением экспрессии нескольких ко-стимулирующих молекул и улучшением функции аллотрансплантата. Исследования на животных также подтверждают, что кальцитриол и аналоги витамина D могут защитить почечный аллотрансплантат [85].

Сочетание высокой частоты распространенности дефицита витамина D на реципиентов почечного аллотрансплантата [86–88], низкого уровня 1,25-дигидроксивитамина D, связанного с избытком ФРФ-23, в совокупности могут способствовать неблагоприятным исходам выживаемости почечного аллотрансплантата посредством иммунных механизмов, но это до настоящего времени не изучено.

M. Wolf et al. [89] в результате обследования 984 реципиентов почечного аллотрансплантата установили, что ФРФ-23 является независимым фактором риска потери почечного аллотрансплантата и смертности.

Нами было показано, что после постепенного снижения уровня ФРФ-23 в течение примерно первых 2 лет после АТП в последующем отмечается нарастание данного гормона. Причем отмечена статистически значимая отрицательная корреляция уровня ФРФ-23 со скоростью клубочковой фильтрации, размерами трансплантата и прямая – с концентрацией фосфора сыворотки и протеинурией [90].

Таким образом, в ранние сроки после АТП по мере нормализации показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза отмечается снижение уровня ФРФ-23, тогда как в дальнейшем по мере прогрессирования ИФ/КА происходит нарушение канальцевого транспорта фосфора, ретенция его в организме, приводя к усилению синтеза ФРФ-23 со всеми вытекающими последствиями.

В заключение можно констатировать, что открытие ФРФ-23 существенно изменило и углубило наше понимание нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют говорить о тесной патофизиологической связи между ФРФ-23 и кардиоваскулярной патологией при ХБП на всех этапах развития и прогрессирования – начиная с ранних стадий и заканчивая трансплантацией почки. По существу, ФРФ-23 представляет собой новый независимый фактор сердечно-сосудистого риска для пациентов с ХБП и разработка терапевтических воздействий на него позволила бы существенно улучшить прогноз.