Atypical hemolytic uremic syndrome in pregnancy and hellp-syndrome. Differential diagnosis


M.M. Batjushin

SBEI HPE «Rostov State Medical University» of the Minzdrav of Russia
It is known that the development of atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) may be associated with pregnancy, which triggers this hereditary disease of the complement system. During pregnancy, however, another life-threatening obstetric complication of pre-eclampsia ‒ HELLP-syndrome ‒ may develop. It also represents a thrombotic microangiopathy (TMA). Often, there are difficulties in the differential diagnosis of HELLP-syndrome and aHUS during pregnancy and the postpartum period.
The author attempts to understand the pathogenesis of the two conditions and to provide criteria for differential diagnosis.
There is no doubt that in the case of aHUS, the alternative pathway of complement activation is involved. But in pre-eclampsia and HELLP-syndrome, activation of the complement system is not the only and main pathogenetic pathway of the syndrome. However, the involvement of these pathways in both syndromes produces similar clinical manifestations of aHUS and HELLP-syndrome.
One argument in favor of differential diagnosis is the fact that the HELLP-syndrome after birth in most cases is completely leveled, whereas aHUS in most cases manifests within the first 3 months after childbirth. However, the greatest difficulties arise in situations when aHUS develops in the third trimester and causes liver disease, resembling the clinical manifestations of HELLP-syndrome, and when HELLP-syndrome occurs in postpartum period, or having arisen during pregnancy is not stopped in the postpartum period.
The process of differential diagnosis can also be difficult in cases of liver damage in aHUS. Therapy of aHUS associated with pregnancy using eculizumab allows effectively control the disease in these patients.

Известно, что развитие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) может быть связано с беременностью, являющейся триггерным фактором для дебюта наследственной болезни системы комплемента. Отмечено, что аГУС примерно в 10–15% случаев манифестируется у женщин во время беременности и в послеродовом периоде [1, 2].

Однако при беременности возможно развитие тяжелого осложнения гестоза – HELLP-синдрома, также представляющего собой тромботическую микроангиопатию (ТМА). Таким образом, в основе патогенеза обоих заболеваний лежит один и тот же патологический процесс при разнице причинных факторов. Нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике HELLP-синдрома и аГУС во время беременности и в послеродовом периоде [3–5].

Отмечается нечастое развитие ТМА во время беременности, регистрируется 1 случай на 25 тыс. беременностей [6], а распространенность HELLP-синдрома при беременности колеблется от 0,2 до 0,8%, в случае развития преэкламспии повышается до 10–20% [7–9]. Вместе с тем высокий удельный вес тяжелых осложнений и исходов этого патологического процесса требует эффективной дифференциальной диагностики и лечения.

Автором делается попытка осмыслить патогенез двух патологических состояний и представить критерии дифференциальной диагностики.

Генетическая составляющая этиологии аГУС и HELLP-синдрома

Несмотря на разницу генетических профилей аГУС и HELLP-синдрома (табл. 1), следует отметить, что 30–50% случаев при аГУС генетическая аномалия вообще не обнаруживается, что свидетельствует скорее о наличии еще не изученных аномалий, нежели о приобретенном характере заболевания. При HELLP-синдроме такой статистики вообще не имеется.

В ряде генетических исследований, после того как из анализа исключался риск развития преэклампсии, не было показано ассоциации генетических полиморфизмов с риском развития HELLP-синдрома. В частности, указывалось, что в большинстве случаев HELLP-синдром протекает на фоне преэкслампсии и выделение случаев синдрома без преэклампсии приводило к следующему выводу: генетические аномалии ассоциируются с преэклампсией, а не с HELLP-синдромом [16, 17].

Более того, в 10% случаев обнаружены мутации генов, свойственные аГУС, при HELLP-синдроме [18, 19], что позволяет думать о наличии как минимум двух объяснений данной находке – либо аГУС принят ошибочно за HELLP-синдром, либо существуют сочетанные формы или трансформационные варианты этой патологии. Последнее было оформлено предположением в статье H.-M. Tsai (2014), по мнению которого существует возможность старта патологии с HELLP-синдрома во время беременности с последующей трансформацией в аГУС в послеродовом периоде [20].

Патогенетическая составляющая общности и различий аГУС и HELLP-синдрома

Активация системы комплемента при беременности может рассматриваться как физиологически обусловленная. При физиологической беременности сывороточные уровни С3 и С4, а также общий гемолитический комплемент (СН50) повышаются на 10–50% от нормальных величин, что рассматривается как физиологическая легкая гиперактивность системы комплемента [21, 22].

Несмотря на то что при беременности отмечается повышение активности факторов активации компонентов комплемента в крови [23], в мембране трофобласта наблюдается повышенная экспрессия регуляторных белков, снижающих активность системы комплемента, что позволяет реализовать ее нормальное функционирование во время физиологической беременности [24]. К их числу относятся DAF (decay accelerating protein – фактор ускорения распада), МСР (мембранный кофакторный белок) и CD59. Как известно, DAF и МСР регулируют (ингибируют) активность С3-компонента комплемента, а CD59 предотвращает сборку мембранатакующего комплекса (МАС) [25].

При преэклампсии наблюдается более выраженная, чем при физиологической беременности, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, отмечается повышение в крови уровней С3а, С4d, растворимого С5b-9. Также активация комплемента происходит и при HELLP-синдроме [26–28].

R. Rampersad и соавт. (2008) обнаружили ассоциацию компонентов С5b-9 МАС на трофобласте с фибриновыми депозитами в поврежденных ворсинах нормальной плаценты, но гораздо выраженнее процесс наблюдался при преэклампсии [29]. Вместе с тем, несмотря на явные признаки гиперактивности системы комплемента при преэклампсии и HELLP-синдроме, в исследованиях нет четкого ответа на вопрос: является ли активация системы комплемента причиной, или следствием плацентарного повреждения?

В проспективном наблюдении A.M. Lynch и соавт. (2008) за 701 беременной было установлено, что повышение в крови уровня активного фактора В, участвующего в активации комплемента по альтернативному пути, до 20-й недели беременности, служит фактором риска преэклампсии [30].

Если в случае аГУС заинтересованность альтернативного пути активации комплемента не вызывает сомнений, то при преэклампсии и HELLP-синдроме активация системы комплемента хоть и происходит, но не единственная и уж точно главный патогенетический путь развития патологического процесса. Однако включение именно данного пути существенно сближает клиническую картину аГУС и HELLP-синдрома.

Безусловно, рассматривая аГУС и HELLP-синдром, невозможно устраниться и от ряда других причин ТМА, также требующих дифференциальной диагностики при беременности (рис. 1).

Вместе с тем дифференциальная диагностика именно аГУС и HELLP-синдрома представляется наиболее сложной.

Н.Л. Козловская и соавт. (2012) указывают на важность в проведении дифференциальной диагностики аГУС и HELLP-синдрома, отсутствия признаков страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентарного кровотока, чего невозможно ожидать от пациентки с HELLP-синдромом с учетом ведущей роли плаценты в развитии этой патологии и что возможно при аГУС [3].

Однако предполагается определенная роль С5а-компонента в развитии внутриутробной гибели плода. В частности, генетический дефект фактора В, рецепторов к С3, С4, С5, а также применение ингибиторов фактора В, С5а у мышей с антифосфолипидным синдромом делает их устойчивыми к развитию внутриутробной гибели плода [31, 32].

Одним из аргументов в пользу дифференциальной диагностики служит следующее обстоятельство: HELLP-синдром после родов в большинстве случаев полностью нивелируется, тогда как большинство случаев аГУС манифестирует в течение первых 3 месяцев после родов [33, 34]. Вместе с тем наибольшие трудности возникают в ситуациях, когда аГУС развивается в третьем триместре и протекает с поражением печени, напоминая клинические проявления HELLP-синдрома, а HELLP-синдром возникает в послеродовом периоде или, возникнув во время беременности, не купируется в послеродовом периоде. Такие ситуации встречаются нечасто, однако протекают наиболее тяжело и могут заканчиваться летальным исходом.

На рис. 2 представлены дебюты различных заболеваний и патологических состояний, проявляющихся развитием ТМА.

В послеродовом периоде возможно возникновение и антительного варианта аГУС, обусловленного выработкой антител против фактора Н, что, вероятно, обусловлено приобретенной дисфункцией иммунной системы [20].

По мнению R.A. Pagon и соавт. (2014), в случае развития аГУС во время беременности на фоне преэклампсии прогноз при данных сроках манифестации заболевания более благоприятный, чем при манифестации после родов [35]. В первом случае роды нередко приводят к развитию ремиссии болезни, а во втором случае 50–60% женщин погибают. Однако R.A. Pagon и соавт. при этом обозначают аГУС как HELLP-синдром и, вероятно, именно принадлежность патологического процесса к HELLP-синдрому и определяет сравнительную его доброкачественность в послеродовом периоде. Хотя данное предположение работает не всегда. Так, в описании клинического случая Н.Л. Козловской и соавт. (2012) также приводится относительно благоприятный вариант течения аГУС, дебютировавшего на 24-й неделе беременности и леченного плазмообменными процедурами с сохранением нормальных значений гемодинамических и лабораторных показателей в течение года после родов, который, несмотря на отсутствие генетических исследований, в большей степени напоминал аГУС [3].

Интересны данные продолжительного проспективного наблюдения за женщинами после родов. В частности, через 6 месяцев после родов в случае имевшегося HELLP-синдрома из проявлений патологии в 19% случаев сохраняется артериальная гипертензия, в 2% – протеинурия [36]. Спустя 5 лет после перенесенного HELLP-синдрома удельный вес болезней почек, требующих гемодиализа, составляет лишь 2,4% [37]. Можно только предположить, что сохранение в 2,4% тяжелых почечных проявлений может быть обусловлено развитием остаточных явлений вследствие имевшегося ранее тяжелого поражения почек при HELLP-синдроме и развившегося ремоделирования органа (трансформация острого почечного повреждения в хроническую почечную недостаточность), а может быть, и тем, что за аГУС был принят HELLP-синдром.

Возможным объяснением более частого дебюта аГУС именно в послеродовой период является системная активация альтернативного пути по причине наличия обширной раневой поверхности, попадания в материнский кровоток клеток плода, кровотечения и инфекции на фоне потери с плацентарной тканью экспрессировавшихся в ней регуляторных белков (DAF, MCP, CD59) в добавок на фоне генетической предрасположенности к аГУС [33].

В случаях когда имеются мутации генов CFH, CFI, C3 и MCP основная функция контроля активации комплемента и локальной защиты плаценты при беременности возлагается на DAF. Потеря данного элемента контроля вместе с плацентарной тканью сопровождается смещением вектора регуляции системы комплемента в сторону активации.

Терапевтическая составляющая аГУС и ее применение при HELLP-синдроме

К основным терапевтическим технологиям при аГУС относятся плазмотерапия (инфузии плазмы и плазмообмен) и применение экулизумаба. Последний является гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом – каппа-иммуноглобулином, который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии.

Плазмотерапия больных аГУС, связанным с беременностью, как правило, оказывается низкоэффективной и у 76% больных почечное повреждение трансформируется в терминальную стадию хронической почечной недостаточности [33]. Данный факт мало чем отличается от такового при аГУС, не связанном с беременностью. По данным мета-анализа M. Michael и соавт. (2009) терапия свежезамороженной плазмой, а также антикоагулянтами или глюкокортикостероидами не оказывает влияния на смертность и клиническое течение аГУС [38]. Эффективность влияния плазмообмена на смертность при аГУС не имеет хороших доказательств в отношении детей и сомнительна для взрослых [39]. Эффективность плазмотерапии скорее распространяется на отдельные случаи аГУС и может рассматриваться в качестве основы терапии при достижении ремиссии заболевания и отсутствии прогрессирования органного поражения в последующем. Кроме того, плазмотерапия применяется в период отсутствия экулизумаба, после его получения больным плазмотерапия отменяется.

Применение экулизумаба при аГУС, ассоциированном с беременностью, продемонстрировало положительный результат на течение болезни.

В клиническом случае, описанном M.P. Mussoni и соавт. (2014), у 26-летней женщины в 2010 г. предположили аГУС, при том что клинических проявлений заболевания не отмечалось [40]. Однако у двоих из ее четырех братьев и сестры болезнь манифестировалась. Генетический анализ продемонстрировал наличие у нее гомозиготной мутации фактора Н. В 2012 г. она забеременнела и на 8-й неделе при первичном обследовании не демонстрировала клинических проявлений болезни. Спустя месяц у нее появились тяжелая артериальная гипертензия, явления гемолиза и незначительное снижение уровня тромбоцитов крови, протеинурия – 810 мг/сут. Ей было проведено 30 плазмообменов на протяжении последующих 6 недель. В течение уже первых 9 дней терапии наблюдалось непродолжительное улучшение, которое в последующем сменилось более выраженным гемолизом и тромбоцитопенией. Функция почек оставалась нормальной, однако было принято решение о назначении экулизумаба. На 5-е сутки от момента старта терапии экулизумабом у больной нормализовался уровень тромбоцитов, нивелировались явления гемолиза, снизилась протеинурия. Беременность была пролонгированной, антигипертензивная терапия включала назначение α-метил-допы. На 38-й неделе женщину родоразрешили путем кесарева сечения. Родилась здоровая девочка весом 3650 г.

C. Mackaness, F. Fleszler (2014) представили случай терапии экулизумабом 39-летней женщины, госпитализированной на 37-й неделе беременности с явлениями преэклампсии [41]. Ей было выполнено кесарево сечение. После родов отмечено резкое снижение уровня гемоглобина со 110 до 57 г/л, тромбоцитов – с 200 до 57×109/л, шизоцитоз в периферической крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 2011 МЕ/л. Развилась олигурия, повысился уровень креатинина с 0,64 до 5,15 мг/дл, АсАТ – с 17 до 210 ЕД/л. Был диагностирован HELLP-синдром, предполагался аГУС. На фоне плазмотерапии (инфузии свежезамороженной плазмы и плазмообмены) улучшились гематологические показатели, однако почечная функция прогрессивно ухудшалась, пациентке стали выполнять гемодиализ. Спустя 3 недели была выполнена пункционная нефробиопсия и обнаружены признаки тромботической микроангиопатии. Авторами в качестве диагноза был определен аГУС. Начата терапия экулизумабом. Вследствие быстрого положительного ответа в течение 48 часов была отменена плазмо- и диализная терапия.

В описании клинического случая A. Kourouklaris и соавт. (2014) представлены данные 23-летней женщины с аГУС, которой на 31-й неделе беременности было экстренно выполнено кесарево сечение по причине нефротической протеинурии (7/сут), артериальной гипертензии (180/100 мм рт.ст.) и выраженных отеков [42]. Через пять дней после операции у нее развиваются гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое почечное повреждение, тонико-клонические судороги на фоне гипертонического криза. Уровень ЛДГ крови – 3254 МЕ/л, креатинина – 4,9 мг/дл, тромбоцитов – 40×109/л. Были начаты плазмообмены дважды в день на протяжении 22 дней и диализная терапия. Состояние больной улучшилось (уровень креанина снизился до 2,8 мг/дл, ЛДГ – до 605 МЕ/л, уровень тромбоцитов повысился до 141×109/л). Однако через месяц вновь отмечено ухудшение почечной функции (уровень креатинина повысился до 8 мг/дл), прогрессирование тромбоцитопении до 80×109/л. Больной был назначен экулизумаб, что постепенно привело к снижению креатинина до 1,5 мг/дл, отмене диализной терапии, нормализации уровня тромбоцитов и гемоглобина.

В литературе нами обнаружено только одно описание применения экулизумаба при HELLP-синдроме. R.M. Burwick и B.B. Feinberg (2013) представили данные 36-летней первородящей с 26-недельной беременностью, госпитализированной с явлениями преэклампсии и HELLP-синдрома [43]. Применение экулизумаба по схеме, применяемой для терапии аГУС, привело к купированию отека легких, резистентного к лазиксу, нормализации на 6-е сутки ЛДГ, АсАТ, количества тромбоцитов и уровня гаптоглобина, снижению артериального давления. В описании не указывается на состояние почечной функции, приводятся лишь значения протеинурии, составившей на 16-й день терапии 4522 мг.

Больная была родоразрешена на 29-й неделе путем кесарева сечения. Родился ребенок весом 1220 г, по шкале Апгар 4 и 8 баллов на 1-й и 5-й минутах соответственно.

Несмотря на общие черты в патогенезе HELLP-синдрома и аГУС, лечение эти двух состояний существенно различается. По данным мета-анализа, проведенного S. Appenzeller и соавт. (2011), при HELLP-синдроме в 39,2% случаев назначаются глюкокортикоиды, в 21,5% – ацетилсалициловая кислота, в 35,3% – антикоагулянты, 15,7% – внутривенный иммуноглобулин и только в 5,9% – плазмаферез, в 7,8% – инфузии свежезамороженной плазмы [44]. Помимо этого диагностика HELLP-синдрома предполагает экстренное родоразрешение. В исследовании M.Y. Owens и соавт. (2013) у пациенток с послеродовой ТМА применение плазмообмена сопровождалось нормализацией уровня тромбоцитов крови и снижением ЛДГ, что скорее отражает наличие дефицита факторов, регулирующих (ингибирующих) активацию комплемента и восполняемых, по мнению исследователей, за счет плазмы донора [5]. Таким образом, наличие активации комплемента, в т.ч. по альтернативному пути, в ряде клинических ситуаций не исключает возможности применения технологий плазмотерапии и экулизумаба при HELLP-синдроме. В настоящее время приобретает актуальность проблема не столько лечения HELLP-синдрома экулизумабом, сколько его своевременное применение в случаях развития аГУС при беременности и послеродовом периоде, а также в сложных диагностических случаях, когда дифференциальная диагностика между аГУС и HELLP-синдромом затруднительна.

Выводы

Таким образом, развитие аГУС во время беременности и послеродового периода делает необходимым проведение дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом. Данный процесс может быть затруднен в случаях развития поражения печени при аГУС, а также его дебюта во время беременности. Показано наличие процесса активации комплемента при HELLP-синдроме, что становится объединяющей чертой патогенеза двух патологических состояний. Возможности терапии аГУС, ассоциированного с беременностью, с применением экулизумаба позволяет эффективно контролировать заболевание у данной категории пациентов.


Literature


  1. Besbas N., Karpman D., Landau D., Loirat C., Proesmans W., Remuzzi G., Rizzoni G., Taylor C.M., Van de Kar N., Zimmerhackl L.B.; European Paediatric Research Group for HUS.A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006;70:423–31.
  2. Noris M., Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009;361:1676–87.
  3. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012;3:44–9.
  4. Noris M., Remuzzi G. Genetics and genetic testing in hemolyticuremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin. Nephrol. 2010;30:395–408.
  5. Owens M.Y., Martin Jr. J.N., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B., Martin R.W. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfusion and Apheresis Science. 2013;48:51–7.
  6. Dashe J.S., Ramin S.M., Cunningham F.G. The long-term consequences of thrombotic microangiopathy (thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome) in pregnancy. Obstet. Gynecol. 1998;91:662–8.
  7. Sibai B.M. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet. Gynecol. 2004;103:981–9.
  8. Haram K. The HELLP syndrome: clinical issues and management. A review. BMC Pregnancy Childbirth. 2009;9(1):8.
  9. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010;376(9741):631–44.
  10. Abildgaard U., Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013;166:117–23.
  11. Fremeaux-Bacchi V., Fakhouri F., Garnier A. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide french series comparing children and adults. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8:554–62.
  12. Maga T.K., Nishimura C.J., Weaver A.E. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum. Mutat. 2010;31:1445–60.
  13. Westra D., Vernon K.A., Volokhina E.B. Atypical hemolytic uremic syndrome and genetic aberrations in the complement factor H-related 5 gene. J. Hum. Genet. 2012;57:459–64.
  14. Greenbaum L.A. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Adv. Pediatr. 2014;61:335–56.
  15. Abarrategui-Garrido C., Melgosa M., Peña-Carrión A., de Jorge E.G., de Córdoba S.R., López-Trascasa M., Sánchez-Corral P. Mutations in Proteins of the Alternative Pathway of Complement and the Pathogenesis of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Am. J. Kidney Dis. 2008;52:171–80.
  16. Conde-Agudelo A., Villar J., Lindheimer M. World Health Organization systematic review of screening tests for preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2004;104:1367–91.
  17. Buimer M., Keijser R., Jebbink J.M. Seven Placental Transcripts Characterize HELLP-syndrome. Placenta. 2008;29:444–53.
  18. Fang C.J., Fremeaux-Bacchi V., Liszewski M.K. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood. 2008;111:624–32.
  19. Salmon J.E., Heuser C., Triebwasser M. Mutations in complement regulatory proteins predispose to preeclampsia: a genetic analysis of the PROMISSE cohort. PLoS Med. 2011;8:e1001013.
  20. Tsai H.-M. A Mechanistic Approach to the Diagnosis and Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Transfusion. Med. Reviews. 2014;28:187–97.
  21. Abramson S.B., Buyon J.P. Activation of the complement pathway: comparison of normal pregnancy, preeclampsia, and systemic lupus erythematosus during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 1992;28(3e4):183–7.
  22. Richani K., Soto E., Romero R. Normal pregnancy is characterized by systemic activation of the complement system. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2005;17(4):239–45.
  23. Wells M., Bennett J., Bulmer J.N. Complement component deposition in uteroplacental (spiral) arteries in normal human pregnancy. J. Reprod. Immunol. 1987;12(2):125–35.
  24. Tedesco F., Narchi G., Radillo O. Susceptibility of human trophoblast to killing by human complement and the role of the complement regulatory proteins. J. Immunol. 1993;151(3):1562–70.
  25. Lynch A.M., Salmon J.E. Dysregulated Complement Activation as a Common Pathway of Injury in Preeclampsia and Other Pregnancy Complications. Placenta. 2010;31:561–7.
  26. Рогов В.А., Шилов Е.М., Козловская Н.Л. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола. Тер. архив. 2004;76(12):58–64.
  27. Buurma A., Cohen D., Veraar K. Preeclampsia is characterized by placental complement dysregulation. Hypertension. 2012;60(5):1332–7.
  28. Dennya K.J., Coultharda L.G., Finnellc R.H. Elevated complement factor C5a in maternal and umbilical cord plasma in preeclampsia. J. of Reprod. Immun. 2013;97:211–6.
  29. Rampersad R., Barton A., Sadovsky Y., Nelson D.M. The C5be9 membrane attack complex of complement activation localizes to villous trophoblast injury in vivo and modulates human trophoblast function in vitro. Placenta. 2008;29(10):855–61.
  30. Lynch A.M., Murphy J.R., Byers T. Alternative complement pathway activation fragment Bb in early pregnancy as a predictor of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008;198(4):385–9.
  31. Holers V.M., Girardi G., Mo L. Complement C3 activation is required for antiphospholipid antibodyinduced fetal loss. J. Exp. Med. 2002;195(2):211–20.
  32. Girardi G., Berman J., Redecha P. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J. Clin. Invest. 2003;112(11):1644–54.
  33. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F. Pregnancy-Associated Hemolytic Uremic Syndrome Revisited in the Era of Complement Gene Mutations. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;21:859–67.
  34. Noris M., Caprioli J., Bresin E. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5:1844–59.
  35. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. GeneReviews (Seattle, WA): University of Washington, 2014. P. 8–38.
  36. Sep S., Verbeek J., Koek G. Clinical differences between early-onset HELLP syndrome and early-onset preeclampsia during pregnancy and at least 6 months postpartum. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010;202(271):1–5.
  37. Habli M., Eftekhari N., Wiebracht E. Long-term maternal and subsequent pregnancy outcomes 5 years after hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009;201(385):1–5.
  38. Michael M., Elliott E.J., Ridley G.F. Interventions for hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst. Rev. 2009;1:CD003595.
  39. Kappler S., Ronan-Bentle S., Graham A. Thrombotic Microangiopathies (TTP,HUS, HELLP). Emerg. Med. Clin. N. Am. 2014;32:649–71.
  40. Mussoni M.P., Veneziano F.A., Boetti L. Innovative therapeutic approach: Sequential treatment with plasma exchange and eculizumab in a pregnant woman affected by atypical hemolytic-uremic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2014;51(2):134–6.
  41. Mackaness C., Fleszler F. Eculizumab in the successful treatment of postpartum atypical hemolytic uremic syndrome – a case report. NKF 2014 Spring Clinical Meetings Abstracts. Am. J. Kidney Dis. 2014;63(5):75.
  42. Kourouklaris A., Ioannou K., Athanasiou I. Postpartum thrombotic microangiopathy revealed as atypical hemolytic uremic syndrome successfully treated with eculizumab: a case report. J. Med. Case Rep. 2014;8:307.
  43. Burwick R.M., Feinberg B.B. Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome. Placenta. 2013;34:201–3.
  44. Appenzeller S., Souza F.H.C., Wagner Silva de Souza A. HELLP Syndrome and Its Relationship with Antiphospholipid Syndrome and Antiphospholipid Antibodies. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:517–23.


About the Autors


Information about the authors:
Batjushin M.M. – Prof. of Department of Internal Medicine and Basics of General Physiotherapy №2 of SBEI HPE RostovSMU of the Minzdrav of Russia
E-mail: nephr-roon@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа