The use of ketoacids in chronic kidney disease


M. M. Batushin

This review analyzes the large studies on the efficacy of the use of keto acids for the braking of chronic kidney disease (CKD). The effect of keto acids on reduction of glomerular filtration rate was evaluated, the advantage of keto acids over essential amino acids was demonstrated. It is noted that the use of keto acids contributes to maintaining normal blood albumin levels and regression of protein-energy wasting and metabolic acidosis.
It is concluded that the use of keto acids in the treatment of CKD patients contributes to a better control of risk factors associated with increased mortality.

Почка принимает активное участие в обмене аминокислот. В течение дня выделяется и реабсорбируется в проксимальных канальцах почек порядка 300 ммоль аминокислот. Почечное повреждение существенным образом влияет на белковый обмен, определяя высокий риск развития белково-энергетической недостаточности при хронической болезни почек (ХБП), а также вызывая ретенцию в организме конечных продуктов обмена белка, что вносит существенный вклад в развитие уремической интоксикации [22].

В комплексной терапии больных ХБП 3Б–5-й ст. применяются кетоаналоги аминокислот (кетокислоты) при малобелковой (МБД) или строгой низкобелковой диете (НБД) [3]. С учетом широкого распространения лечебного питания представляется целесообразным рассмотреть мотивы и обстоятельства этой терапии.

Кетокислоты применяются уже более 40 лет в лечении больных хронической почечной недостаточностью (ХПН). В 1975 г. исследование М. Walser, продемонстрировавшее способность НБД в сочетании с кетоаналогами аминокислот замедлять прогрессирование ХПН, явилось толчком для активизации исследований в данной области [46]. Это в последующем привело к организации и проведению Национальным институтом здоровья США исследования Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Кетокислоты получаются искусственным путем вследствие преобразования аминокислот. В процессе получения кетокислот первым этапом служит трансаминирование, включающее удаление аминогруппы (NH2) с заменой на кето- или оксигруппу. Кетокислоты, полученные в процессе трансаминирования, могут подвергаться деградации путем окисления [37]. Также возможен обратный процесс трансамирования кето- и гидроксикислот за исключением лизина и треонина с преобразованием их обратно в аминокислоты. Процесс трансаминирования кето- и гидроксикислот дозозависим, соответственно, концентрация аминокислот в крови повышается после введения в организм кето- и гидроксикислот [41]. В этом процессе участвуют циркулирующие аминогруппы, тем самым предупреждается их инкорпорирование в мочевину и потенциально токсичные нитросоединения.

Большинство препаратов кето/аминокислот включает кетоаналоги валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, а также гидроксианалоги триптофана, гистидина, треонина и лизина.

На международном рынке широко известен препарат Кетостерил, который содержит в одной таблетке:

  • изолейцина α-кетоаналог (DL-метил-оксо-2-кальций валеринат) – 67 мг;
  • лейцина α-кетоаналог (метил-4-оксо-2-кальций валеринат) – 101 мг;
  • фенилаланина α-кетоаналог (оксо-2-фенил-3-кальций пропионат) – 68 мг;
  • валина α-кетоаналог (метил-оксо-2-кальций бутират) – 86 мг;
  • метионина α-гидроксианалог (DL-гидрокси-2-кальций метилбутират) – 59 мг;
  • L-лизина моноацетат – 105 мг;
  • L-треонин – 53 мг;
  • L-триптофан – 23 мг;
  • L-гистидин – 38 мг;
  • L-тирозин – 30 мг.

Говоря о дозе кетокислот, следует отметить, что она должна составлять 0,28–0,3 г/кг/сут. Именно такая дозировка изучалась в большинстве исследований. Поэтому назначается Кетостерил в дозе 1 табл/5 кг/сут, обычно в 3 приема.

Наиболее известным исследованием, включавшем кетокислоты, является MDRD. В него были включены 255 пациентов с СКФ=13–24 мл/мин/1,73м2, рандомизированных на две группы с МБД (0,58 г/кг/сут) и НБД (0,3 г/кг/сут) с назначением кетокислот в количестве 0,28 г/кг/сут [21]. В исследовании было показано, что в случае применения более строгой НБД в сочетании с кетокислотами возникает тенденция к замедлению потери СКФ по сравнению с менее жестким диетическим режимом, однако уровня достоверности эти различия не достигли (р=0,067). Этому, по мнению исследователей, могли способствовать три фактора. Во-первых, длительность исследования 2,2 года, вероятно, была короткой для достижения достоверных различий в результатах. Во-вторых, 23% больных в группе с применением кетокислот имели поликистозную болезнь почек, что могло сформировать резистентность к диетическим воздействиям. В-третьих, во избежание дефицита триптофана его содержание в препарате кетокислот было повышенным. Известно, что метаболитом триптофана является индоксил сульфат, относящийся к категории уремических токсинов, повышающий скорость прогрессирования ХБП. В случае анализа выборки MDRD исследования с более строгой диетой, к которой триптофан не был добавлен, темпы потери СКФ при терапии кетокислотами были достоверно ниже, чем без добавления триптофана (р<0,001). Достоверности по темпам снижения СКФ в группе НБД с кетокислотами по сравнению с умеренным ограничением белка не было выявлено (р=0,15) [39].

Дальнейшие исследования продемонстрировали эффективность применения кетокислот при строгой НБД в плане сдерживания прогрессирования ХБП. В частности, в исследовании V. Teplan и соавт. (2003) применение кетокислот сопровождалось снижением суточной протеинурии и темпов редукции СКФ [42]. G. Mircescu и соавт (2007) показали, что в течение 48 недель только 4% пациентов, получавших кетокислоты, нуждались в гемодиализе, тогда как 27% на НБД без кетокислот стали получать заместительную почечную терапию [30]. По данным S. Prakash и соавт. (2004) разница в темпах снижения СКФ в зависимости от применения кетокислот при НБД составила 21% в пользу кетокислот (28,6 против 22,5 мл/мин/1,73 м2, р<0,02) [35]. При этом есть исследования, которые демонстрируют отсутствие преимуществ в применении кетокислот в том случае, когда они применяются при строгой НБД по сравнению с МБД [28, 35].

К сожалению, использовать результаты мета-анализов МБД для оценки эффективности кетокислот затруднительно, поскольку в большинстве из них не использовались препараты кетокислот. Можно лишь констатировать отсутствие преимущества строгой НБД перед МБД в случае неприменения кетокислот, при том что оба варианта диеты замедляют прогрессирование ХПН [18,17,26].

В ситуациях, когда анализируются отдельные категории пациентов, получаются интересные результаты, демонстрирующие возможности терапии кетокислотами. В исследовании G. Brunori и соавт. (2007) сравнивались эффективность диеты и диализной терапии для пожилых и старых пациентов с ХБП 5-й ст. [7]. Оказалось, что в группе с диетой удалось задержать старт диализной терапии на 10,7 месяца, при этом в группе не повышалась смертность и не снижались индекс массы тела и уровень альбумина крови. В это время в диализной группе возросло число госпитализаций на 41%. В исследовании V. Bellizzi и соавт. (2015) ретроспективное сравнение эффективности строгой НБД в сочетании с кетокислотами и диеты больных, взятых из итальянского регистра, питание которых было разным – с ограничением и без ограничения белка (ОБД), продемонстрировало преимущество диеты с применением кетокислот при анализе показателей смертности [5]. Данное преимущество регистрировалось у лиц старше 70 лет, лиц женского пола, в отсутствие сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Подобные данные от пожилых были получены и в ряде других исследований (см. таблицу).

Одним из вопросов, стоящих перед специалистом, является возможность выбора в качестве применения при НБД кетокислот или эссенциальных аминокислот. Исследования по прямому сравнению эффективности двух вариантов добавления к НБД немногочисленны и построены с включением малых выборок. В этих исследованиях не анализируется влияние добавок на темпы снижения СКФ. И только в двух рандомизированных исследованиях, в которых проводился анализ влияния на снижение СКФ, продемонстрировано преимущество кетокислот перед эссенциальными аминокислотами [43,46].

Не совсем понятно, насколько эффективны кетокислоты в случае применения диеты с нормальным содержанием белка, поскольку все исследования по данной проблеме проводились на низкобелковых схемах диеты. В исследовании с пациентами, получавшими перитонеальный диализ, у которых объем потребляемого белка составлял 0,8 г/кг/сут, применение кетокислот способствовало улучшению азотного баланса, сохранению резидуальной функции почек в течение 12 месяцев наблюдения, однако исследований, направленных на изучение выживаемости этих больных, не проводилось [20]. По данным S. Ignace и соавт. (2009), применение кетокислот больными на перитонеальном диализе с резидуальным диурезом также способствовало снижению протеинурии [16].

Одним из важных метаболических эффектов кетокислот является благотворное влияние на явления метаболического ацидоза. При длительном применении кетокислот наблюдается повышение в крови уровня бикарбоната [6,30]. Метаболический ацидоз способствует прогрессированию интерстициального фиброза за счет стимуляции выработки эндотелина и адаптации почечной экскреции азотистых оснований [40,47]. Интерстициальный фиброз также активизируется при избытке триптофана, который служит прекурсором профибротических цитокинов [36]. Ацидоз активизирует процессы белковой деградации, в т.ч. распада белка скелетной мускулатуры [15]. Убиквитин-протеосомный протеолитический путь – наиболее задействованный при метаболическом ацидозе, а также при применении глюкокортикоидов, при сепсисе, денервации, малигнизации, в деградации мышечного белка [16]. И именно этот механизм задействован в качестве основного при уремической интоксикации. D Adey и соавт. (2000) показали, что у больных ХПН происходит снижение синтетической активности тяжелых цепей миозина, а также цитохром-С-оксидазы [1]. Компенсировать катаболический вектор метаболического ацидоза при ХПН гормоны роста не в состоянии. Несмотря на повышение уровня инсулиноподобного фактора роста в крови за счет снижения его почечного клиренса и активации воспалительных цитокиновых систем при ХПН, резистентность к ростовым стимулам нивелирует их активность в отношении синтеза мышечного белка [16, 24].

Антикатаболические и анаболические эффекты кетокислот изучены недостаточно, однако показано, что кетовалин и кетолейцин способны подавлять деградацию белка [28]. По данным D.T. Wang и соавт. (2014), это наблюдается, в частности, в мышечных клетках крыс за счет подавления апоптотических и убиквитиновых путей [45].

В целом ответ организма на применение НБД заключается в снижении белок-синтетических процессов [49]. Адаптация белкового метаболизма, происходящая при использовании низкобелковой диеты, может повреждаться при развитии метаболического ацидоза, которое наблюдается, в частности, при ХПН и усугубляется у больных на гемо- и перитотеальном диализе [17,48]. По мере коррекции метаболического ацидоза адаптационные механизмы при НБД начинают восстанавливаться [27]. Применение кетокислот сопровождается повышением уровня анаболических процессов, в частности активизацией белок-синтетических процессов [31].

Важным фактором риска смерти больных на диализе является гиперфосфатемия. Ее коррекция в основном заключается в формировании диетических ограничений, а в последующем – в применении фосфат-связывающих препаратов. Применение кетокислот в составе НБД способствует снижению уровня фосфатов крови. Более того, наличие гиперфосфатемии снижает антипротеинурическое действие НБД и ограничивает ее позитивное влияние на темпы прогрессирования ХПН [19].

Таким образом, помимо снижения нагрузки азотистыми основаниями применение кетокислот способствует сохранению нормального уровня альбумина крови и регрессу параметров белково-энергетической недостаточности и метаболического ацидоза, приводит к снижению явлений инсулинорезистентности, гиперфосфатемии и протеинурии, повышает продолжительность додиализного периода, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. Применение кетокислот в комплексной терапии больных ХБП 3Б–5-й ст. в додиализном и в последующем периодах диализной терапии способствует лучшему контролю факторов риска, ассоциирующихся с повышенной смертностью больных.


Similar Articles


Бионика Медиа