Метаболический синдром (МС) включает абдоминальное ожирение, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, повышение уровня инсулина в плазме крови, нарушение липидного и пуринового обменов, а также артериальную гипертонию [1, 2]. При этом в основе большинства изменений, составляющих МС, лежит инсулинорезистентность (ИР) [3–7].

ИР – состояние, которое характеризуется потребностью инсулиночувствительных тканей в более высокой концентрации инсулина, чем в норме для реализации его биологических эффектов. Это обусловливает нарастание гиперинсулинемии (ГИ) при ИР [8]. Физиологическая метаболическая эндокринная и неэндокринная ИР может быть обусловлена как генетическими факторами, так и внешними причинами [9].

Феномен ИР изучен недостаточно глубоко. Разнообразие известных этиологических и патогенетических факторов ее развития подтверждает неоднозначность и сложность данного процесса. Порой невозможно достоверно установить, что явилось первопричиной: нозология, вызвавшая ИР или ИР, послужившая триггером к возникновению заболевания.

В то же время сегодня не вызывает сомнений связь ИР и других компонентов МС с уратным нефролитиазом [10–12]. Хотя уратные конкременты составляют лишь 7% от общего числа почечных камней, в различных группах людей этот процент существенно различается [13]. Так, среди пациентов с ожирением мочекислые микролиты составляют 63% от общего числа камнеобразователей [14]. Общая частота метаболического синдрома в РФ у пациентов с подагрой составляет в среднем 57% [15]. T. Akman и соавт. показали, что уратные микролиты встречаются у 21,9% пациентов с метаболическим синдромом и лишь у 4,1% лиц без такового [16]. В ряде исследований установлено, что частота образования уратных камней имеет прямую зависимость от увеличения массы тела или наличия сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) [13, 17, 18].

Долгое время исследователи не могли определить патогенетическую связь между уратным нефролитиазом и компонентами МС, однако в настоящее время такая взаимосвязь определена, и в первую очередь это характерно для ИР, СД 2 типа и абдоминального ожирения. Поиски общего патофизиологического звена в развитии этих состояний позволили выявить чрезмерную ацидификацию мочи, обусловленную нарушением образования и почечного транспорта аммония [19, 20]. Вероятно, основным метаболическим дефектом, обусловливающим нарушение аммониогенеза, является ИР [21]. Важно отметить, что на фоне ИР образование уратных камней далеко не всегда зависит от гиперурикемии. Более того, рядом авторов было показано снижение клиренса мочевой кислоты у пациентов с ИР, что также указывает на главную роль ацидификации мочи [22–25]. Хорошо известно, что инсулиновые рецепторы имеются в различных сегментах почки, включая эпителий почечного канальца [26]. Инсулин, активируя инсулиновые рецепторы в эндотелии канальцев почек, стимулирует Na+/H+ обменник 3-го типа (NHE3), который переносит аммоний в просвет почечного канальца [27, 28]. В условиях ИР в результате сниженной чувствительности инсулиновых рецепторов почечная экскреция аммония уменьшается [20]. Так что ИР, по-видимому, играет значимую роль в аммониогенезе в клетках почечных канальцев [29].

Биохимические аспекты развития инсулинорезистентности

В ходе эволюции, по мнению ряда авторов, одним из механизмов адаптации человека к изменениям внешних условий явилась предрасположенность к ИР. Она способствует поддержанию энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем [30, 31]. Многие физиологические состояния, такие как пожилой возраст, беременность, ночной сон, гиподинамия, предрасполагают к ИР [32, 33]. Регулярные физические нагрузки в сочетании с рациональной диетой также способствуют повышению чувствительности тканей к инсулину [34].

В развитии ИР важную роль играет наследственность, доказательством чего служит распространенность ИР в изолированных группах людей, где она может превышать 50% [35]. Наследуемая ИР обусловлена мутациями генов ряда важных белков и ферментов: субстрата инсулинового рецептора (IRS), гликогенсинтазы, гормончувствительной липазы, β3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей (TNF-α), разобщающего протеина, а также молекулярными дефектами, приводящими к снижению плотности и активности внутриклеточного транспортера глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани [33, 36]. ИР может быть обусловлена дефектом инсулиновых рецепторов, синтез которых находится под контролем гена insr [37]. Классическим примером тяжелой наследуемой ИР являются лепречаунизм, синдром Рабсон–Менденхола, ИР типа А [38, 39]. Более чем 25% практически здоровых лиц без ожирения имеют ИР [7].

Установлено, что ожирение, главным образом абдоминальное, служит основным патогенетическим звеном в развитии ИР. В жировой ткани образуются TNF-α, лептин, интерлейкин-6 (IL-6), резистин, висфатин, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), которые в свою очередь изменяют чувствительность тканей к инсулину, снижают экскрецию гормона адипонектина, повышающего чувствительность тканей к инсулину [40–44]. Известно также, что гормоны и биологически активные пептиды, синтезируемые адипоцитами, могут ухудшать передачу инсулинового сигнала и вызывать ИР уже на ранних этапах развития СД [45]. Кроме того, в развитии ИР важную роль играют морфофункциональные особенности сальникового и брыжеечного жира [46]. Абдоминальные жировые клетки имеют высокую плотность кортикостероидных, андрогенных бета-адренорецепторов и относительно низкое количество α-адренорецепторов, а также инсулиновых рецепторов [36]. Это обеспечивает интенсивный липолиз и обильный выход НЭЖК, которые по воротной вене поступают в печень для синтеза триглицеридов и глюконеогенеза. В результате глюконеогенеза уровень глюкозы в крови увеличивается, что приводит к развитию гиперинсулинемии и ИР тканей [47, 48]. Повышенный уровень циркулирующих НЭЖК в плазме обеспечивает прямую стимуляцию β-клеток поджелудочной железы, что также способствует развитию гиперинсулинемии. Кроме того, НЭЖК снижают деградацию инсулина в печени, уменьшают транспорт глюкозы в клетку, ее фосфорилирование и гликолиз, что также может способствовать развитию ИР и определяется термином «липотоксичность» [49, 50]. Считается, что окружность талии, которая косвенно отражает количество висцеральной жировой ткани, может служить маркером ИР и гиперинсулинемии [51, 52].

Главные изменения, приводящие к развитию ИР, развиваются на пострецепторном уровне передачи инсулинового сигнала [9]. Существует мнение, будто у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и начальными проявлениями СД 2 типа ИР рассматривается как феномен «токсического действия глюкозы», который выражается в уменьшении транслокации GLUT-4 – преимущественно в мышечных клетках [53]. По мере нарастания гликемии и выраженности ИР начинает преобладать пострецепторный дефект, который выражается прежде всего в нарушении активности инсулинзависимой гликогенсинтазы и снижении синтеза гликогена [38, 54].

В норме инсулин связывается со специфическими рецепторами на клеточных мембранах большинства тканей. Как известно, инсулиновый рецептор состоит из двух димеров. Каждый димер имеет альфа-субъединицу, полностью расположенную снаружи мембраны, и трансмембранную бета-субъединицу, которая в своем составе имеет тирозинкиназу. Связываясь с альфа-субъединицей, инсулин вызывает активацию тирозинкиназы, которая фосфорилирует субстраты инсулинового рецептора. После присоединения фосфата к тирозиновым остаткам IRS активируют другие киназы, которые продолжают цепь фосфорилирования [55].

Нарушение проведения сигнала от инсулинового рецептора по фосфоинозитол-3-киназному пути с участием митоген-активируемой протеинкиназы (МАР-киназа) приводит к развитию ИР [56]. Выяснено, что МАР-киназный каскад активирует ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB) – универсальный фактор транскрипции, посредством которого реализуется токсичность НЭЖК, внутриклеточных CoA-жирных кислот, некоторые эффекты ангиотензина II [57, 58]. Кроме того, NF-kB контро­лирует экспрессию ряда генов провоспалительных цитокинов, иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Поэтому не удивительно, что ИР сопровождается хроническим воспалением, которое регулируют макрофаги, Т-лимфоциты, дендритные клетки (DC), естественные киллеры, В-лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы [59]. Они секретируют цитокины, которые играют важную роль в прогрессировании ИР [60]. Установлено, что уровень TNF-α коррелирует с массой жировой ткани и гиперинсулинемией, что связано с наиболее выраженной его экспрессией в висцеральных адипоцитах [61]. Важный вклад TNF-α в развитие ИР обусловлен его способностью снижать активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и уменьшать экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы GLUT-4 в мышечной и жировой ткани [32]. Кроме того, TNF-α стимулирует секрецию лептина и способен выступать в роли синергиста с другими цитокинами, которые секретируют адипоциты [62].

Ряд авторов придерживаются мнения, согласно которому развитие ИР обусловлено увеличением концентрации внутриклеточного ионизированного кальция (Са2+), изменением структуры цитоскелета и дезорганизацией клеточного метаболизма [49, 63]. Шведские исследователи в своем недавнем исследовании показали роль аполипопротеина CIII (ApoСIII) в развитии ИР и СД 2 типа [64]. Установлено, что уровень ApoСIII в крови увеличивается параллельно росту резистентности тканей к инсулину, а локальное увеличение его уровня в панкреатических островках способствует воспалению и дисфункции бета-клеток [64]. Другие исследователи считают, что при ожирении структурно-функциональное состояние клеточных мембран может нарушаться в результате изменения их фосфолипидного состава [65, 66].

Обсуждается роль в развитии абдоминального ожирения и ИР лептинорезистентности [62]. Установлено, что лептин, уменьшая аппетит путем модуляции синтеза различных пептидов в гипоталамусе, способствует ограничению избыточного накопления жира в организме, что доказывается дозозависимым снижением аппетита при прямом воздействии лептина на головной мозг животных [67, 68]. Существует мнение, будто эффекты лептина могут быть обусловлены увеличением обратного захвата серотонина [69]. Возможно также, что лептин способен инициировать апоптоз адипоцитов [70]. При абдоминальном ожирении ряд авторов отмечают повышенный уровень лептина в крови [67, 71, 72]. Считается, что это обусловлено лептинорезистентностью, вызванной нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер или дефектом чувствительности рецепторов к лептину [67]. Таким образом, лептинорезистентность может способствовать накоплению висцерального жира и как следствие – развитию ИР и МС. Однако некоторые авторы полагают, что гены rs1137100 и rs1137101, ответственные за экспрессию рецепторов лептина, не связаны с патогенезом МС у пожилых людей, но могут быть связаны с гипертонией или дислипидемией [73].

Нельзя, наконец, исключить, что инсулинорезистентность может быть обусловлена повышенной активностью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [74]. Обнаружено, что в результате нарушения капиллярного кровотока вследствие нарушения общего периферического сопротивления сосудов возникает затруднение трафика инсулина к рецепторам и ухудшение условий утилизации глюкозы метаболически активными тканями [75].

Патофизиологическая роль инсулинорезистентности

С ИР и рядом других компонентов МС патогенетически связана неалкогольная жировая дистрофия печени [76, 77]. Некоторые авторы полагают, что неалкогольная жировая дистрофия печени является компонентом метаболического синдрома [78]. Морфологически неалкогольная жировая дистрофия печени отмечается у 70,3% больных с ИР, а по некоторым данным, эти цифры достигают 85% [78, 79]. В результате ряда исследований была установлена взаимосвязь между МС, неалкогольным стеатозом печени и инфицированием вирусом гепатита С [80–83]. Это может быть обусловлено способностью вируса гепатита С напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад, а также тем, что СП способствует развитию рецепторной резистентности к инсулину [84].

ИР индуцирует нейропатию путем активации полиолового пути, ведущего к накоплению сорбитола. Это в свою очередь потенцирует нарушение соотношения НАД/НАДН и может приводить к прямому нейрональному повреждению и/или снижению кровоснабжения нерва [85]. Активация протеинкиназы C вызывает вазоконстрикцию и уменьшает нейрональный кровоток [85].

Высказано предположение, согласно которому ИР ускоряет процессы старения путем увеличения концентрации индуктора апоптоза – белка р53 [86–88].

При наличии ИР риск сердечно-сосудистых заболеваний значительно увеличивается [89]. Многие исследователи полагают, что ИР играет существенную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ). Не исключено, что развитие АГ на фоне длительной ИР обусловлено повышением тонуса симпатической нервной системы (СНС). Возможно, это вызвано увеличенным захватом и метаболизмом глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса с последующим растормаживанием симпатических центров ствола головного мозга [90, 91].

Установлено, что гиперинсулинемия, которая служит следствием ИР, увеличивает риск развития ишемической болезни сердца [90]. ИР способствует активации свободно-радикального окисления (СРО), что сопровождается усиленной модификацией липопротеинов с образованием окисленных их форм, обладающих высоким атерогенным потенциалом [92, 93]. Активация СРО вызывает повреждение эндотелия сосудов и снижает биодоступность NO [94, 95]. С другой стороны, избыток оксида азота может приводить к образованию пероксинитрита и повреждению эндотелия сосудов и нейронов [96, 97]. ГИ на фоне ИР способствует пролиферации гладкомышечных клеток в стенке артерий [98]. Кроме того, на фоне ИР нарушается процесс фибринолиза вследствие повышения активности ингибитора тканевого активатора плазминогена, что также вносит вклад в атерогенез [99]. Способность инсулина снижать общее периферическое сопротивление сосудов более выражена у здоровых людей, чем у лиц с инсулинорезистентностью [100, 101]. Это связано с тем, что инсулин контролирует синтез кофактора тетрагидробиоптерина (THBPt), который способствует образованию оксида азота (NO) из терминального атома азота гуанидиновой группы аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы [102, 103]. Нейропатия, индуцируемая ИР, также способствует снижению образования NO и развитию эндотелиальной дисфункции [104]. Хорошо известно, что в нормальных условиях в терминальных нервных окончаниях сосудов человека постоянно происходит синтез NO из L-аргинина под воздействием эндотелиальной NO-синтазы [105, 106]. Оксид азота помимо сосудорасширяющего действия способен оказывать антиатерогенное и антиоксидантное действия [107–109]. При ИР NO утрачивает перечисленные свойства вследствие его инактивации свободными радикалами с последующей выработкой вазоконстрикторных простагландинов, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов. Кроме того, в условиях ИР описанные изменения возникают за счет электролитных нарушений [7, 110, 111]. Нарушение равновесия между NO и эндотелином-1 (ET-1) с преобладанием эффектов последнего влечет за собой нарушение микроциркуляции в почке, ишемию клеток юкстагломерулярного аппарата и активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) [106, 112]. Активация РААС, как было отмечено ранее, усугубляет течение ИР в связи с нарушением транспорта инсулина к рецепторам и ухудшению условий утилизации глюкозы тканями [75].

Активация РААС играет важную роль в прогрессировании функциональных и микроциркуляторных нарушений в почках [113]. ИР и гипергликемия способствуют гликозилированию клеточных белков, что может запускать серию аутоокислительных реакций, которые завершаются образованием и накоплением продуктов гликозилирования в паренхиме почек [114]. Это создает условия для почечного камнеобразования, развития и поддержания воспаления почек, потенцирует нефротоксичность некоторых антибактериальных препаратов [115–118].

В 1997 г. О.Р. Schwille и соавт. обнаружили, что мужчины с идиопатической гиперкальциурией, в отличие от здоровых, имеют гиперинсулинемиию и ИР без гипергликемии [119]. Это исследование навело на мысль, что ИР может играть роль в развитии повышенной экскреции кальция с мочой. В 2007 г. E.М. Worcester и соавт. установили, что у таких пациентов гиперкальциурия обусловлена уменьшением реабсорбции кальция в канальцах почек с сохранением его нормальной фильтрации [120]. Вероятно, ИР обусловливает снижение реабсорбции кальция в почечных канальцах, что также может объяснить гиперкальциурию у больных артериальной гипертонией на фоне МС [120].

Таким образом, из приведенных сведений о многогранном влиянии ИР на организм человека можно выделить ее важную роль в развитии уратного нефролитиаза.

Эта роль может быть обусловлена следующими факторами.

• Молекулярными дефектами, передающимися по наследству, в результате которых возникают морфофункциональные нарушения инсулиновых рецепторов, уменьшение их количества на поверхности клеточной мембраны, снижение количества внутриклеточного транспортера глюкозы GLUT-4, а также мутации важных белков и ферментов, ответственных за внутриклеточную передачу сигнала, индуцируемого инсулином.
• Абдоминальным ожирением, неотъемлемой частью которого является повышенная секреция гормонов и биологически активных пептидов, которые могут ухудшать передачу инсулинового сигнала путем активации NF-kB через MAP-киназный каскад. Неотъемлемым компонентом висцерального ожирения является повышенное образование НЭЖК в результате морфофункциональных особенностей сальникового и брыжеечного жира, которые предрасполагают к его интенсивному липолизу. НЭЖК опосредованно через NF-kB способны изменять чувствительность тканей к инсулину. Среди веществ, синтезируемых абдоминальными адипоцитами, следует отметить TNF-α, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и уменьшает количество переносчика GLUT-4.
• Невосприимчивостью тканей к лептину, что способствует накоплению висцерального жира.
• Микроциркуляторными нарушениями в почках, обусловленными повышенной активностью РААС и нарушением образования NO в результате снижения синтеза THBPt, обусловливающих затруднение транспорта инсулина к рецепторам и ухудшение утилизации глюкозы метаболически активными тканями.
• Активация СРО, влекущая за собой повреждение эндотелия сосудов, модификацию липопротеинов и снижение биодоступности NO.

Кроме того, в развитие ИР и, следовательно, уратного нефролитиаза важный вклад вносят увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция, повышение активности ApoCIII в крови, нарушение фосфолипидного состава клеточных мембран.

Все описанные факторы обусловливают снижение образования аммония и его экскреции в просвет канальцев почек в связи с тем, что активность NHE3, которая регулируется инсулином посредством инсулиновых рецепторов, в условиях ИР снижается. Это в свою очередь приводит к ацидификации мочи и повышенному отложению кристаллов мочевой кислоты.