Введение

Основным показанием к применению цитратных смесей (Блемарен) является лечение уратного уролитиаза. В соответствии с рекомендациями Европейского урологического общества (2017) целевым значением рН мочи является 7,0–7,2 [1]. При этом залогом успешного лечения служит информирование больных о возможной модификации дозы препарата в зависимости от рН мочи в процессе лечения (уровень А), о необходимости 3 раза в день оценивать рН мочи с помощью тест-полоски с обязательной оценкой утренней порции мочи (уровень А), тщательного контроля конкрементов с помощью визуализационных методов в процессе терапии (уровень А) и о необходимости соблюдения режима терапии (высокой комплаентности) (уровень А). Также важными считаются т.н. общие превентивные меры, соблюдение которых, с одной стороны, повысит эффективность хемолитолиза, с другой – будет способствовать профилактике рецидива заболевания.

К числу таких мер, по рекомендациям Европейского урологического общества (2017), относятся [1]:

• потребление жидкости (объем потребления – 2,5–3,0 л/сут, циркадное питье, употребление рН-нейтральных напитков, диурез – 2,0–2,5 л/сут, удельный вес мочи <1010);
• сбалансированная диета (избегать чрезмерного потребления витаминных добавок, диета, богатая овощами и клетчаткой, нормальное содержание кальция – 1–1,2 г/сут, лимит по соли – 4–5 г/сут, лимит по белку животного происхождения – 0,8–1,0 г/сут);
• советы по образу жизни (сохранение нормального уровня ИМТ, адекватная физическая активность, сбалансирование чрезмерной потери жидкости).

В случае когда гиперурикозурия сочетается с гиперурикемией (>380 мкмоль/л), терапия цитратными смесями комбинируется с применением аллопуринола в дозе 100 мг/сут.

В настоящее время есть категория больных с кальций-содержащими неуратными конкрементами, в отношении которых применяется цитратная терапия. Однако оснований для такой терапии в настоящее время недостаточно. По данным обзора Cochrane Database of Systematic Reviews [2], качество проведенных исследований и особенности их протокола не позволяют рассчитывать на высокий уровень доказательности в отношении данной категории больных.

В нефрологической практике помимо больных уратным уролитиазом встречаются таковые с проявлениями гиперурикемического тубулоинтерстициального нефрита (ТИН). Изучение эффективности комплексной терапии с применением Блемарена для данной категории больных в отношении течения нефрита позволит расширить основания к его применению. Таким образом, целью исследования стала оценка влияния хемолитолиза препаратом Блемарен в сочетании с терапией аллопуринолом или фебуксостатом на течение гиперурикемического ТИН.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели нами были включены в исследование 43 больных гиперурикемическим ТИН (острой фазой) и уратным уролитиазом в возрасте 42,7±11,2 года (мужчин – 28, женщин – 15), ХБП 1–3Б-стадий с единичными или множественными конкрементами размером не более 30 мм. Больные подагрой и часто рецидивирующей инфекцией мочевых путей в исследование не включались. Также исключались больные язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительными заболеваниями печени и поджелудочной железы. В исследование включались наивные пациенты, ранее не применявшие терапии цитратными смесями и не имевшие опыта оперативного лечения мочекаменной болезни (МКБ). Продолжительность МКБ составила 3,7±4,2 года. Количество конкрементов составило 1,4±1,1, средний размер – 2,3±0,7 см. Химический анализ мочи и конкрементов в случае их отхождения подтвердил их уратную природу. Гиперурикемия регистрировалась ранее у 28 пациентов, у 15 больных анализа крови с определением уровня мочевой кислоты ранее не производилось. Опыт периодического применения аллопуринола имели только 4 пациента, в момент включения в исследование ни один из них урикозстатиков не получал.

Всем больным проведено стандартное обследование, включившее общий анализ мочи, крови, ультразвуковое исследование почек, оценку креатинина, мочевины, мочевой кислоты в плазме крови, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, а также оценку суточной протеинурии, пробу Фольгарда. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле CKD-EPI. Поскольку у всех больных имела место стойкая гиперурикемия, 25 больным назначен аллопуринол в суточной дозе 145±37 мг, 18 больным – фебуксостат в суточной дозе 60±25 мг. Все больные получали препарат Блемарен в виде растворимых в воде таблеток 2 раза в день под контролем рН мочи. Целевым значением в соответствии с рекомендациями EAU (Türk C., 2017) считалась рН, равная 7,0–7,2. Продолжительность наблюдения составила 9 недель.

Статистическую обработку данных провели с помощью пакета программ Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., США) и STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США). Описательную статистику проводили в общепринятом диапазоне с соблюдением следующих правил: значения количественных признаков представляли в виде M±SD, при нормальном распределении и в виде Me [Q1;Q3] (Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили) при ненормальном распределении. При нормальном распределении показателей в выборке при сравнении двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального – критерии Манна–Уитни и χ2 или тест Левена с определением F.

Результаты

В процессе лечения наблюдалось снижение количества конкрементов и к концу 9-й недели (рис. 1). В итоге из 43 больных конкременты сохранились только у 2 (5 и 5 мм). В отношении этих больных было принято решение пролонгировать курс терапии Блемареном еще на 9 недель. В итоге у одного больного конкремент лизировался, у второго уменьшился в размерах до 3 мм и отошел.

Рекомендованное повышение потребления жидкости в процессе терапии с 1,4±0,8 л/сут исходно было повышено до 2,3±0,6 л/сут.

На фоне терапии отмечено снижение мочевой кислоты крови до нормальных значений, что сопровождалось постепенным улучшением почечной функции (рис. 2). Последнее проявлялось снижением уровня креатинина крови и повышением СКФ.

В ходе исследования также было показано, что проводимая терапия оказывала влияние на выраженность патологических изменений мочевого осадка (рис. 3). В частности, наблюдалось снижение уровня протеинурии и альбуминурии, а также выраженности эритроцитурии как проявлений гиперурикемического тубулоинтрестициального нефрита.

В целом следовало достичь хемолитолиза и купирования проявлений почечного повреждения в рамках комплексной терапии с применением дозы Блемарена 3,4±1,1 табл/сут.

У 20 пациентов суточная доза препарата составила 2 таблетки, у 10 – 3, у 13 больных колебалась от 4 до 6 таблеток. В ходе исследования случаев плохой переносимости препаратов отмечено не было. Фебуксостат приводил к более быстрому снижению мочевой кислоты в крови по сравнению с аллопуринолом (через 3 недели терапии – 420±12,5 против 475±11,6 мкмоль/л, р<0,05).

Обсуждение

Успешное применение цитратных смесей с целью хемолитолиза уратных конкрементов позволяет сузить пространство для хирургического лечения больных МКБ [3–5]. Основным механизмом лизиса уратных конкрементов является повышение рН мочи и насыщение ее цитратными анионами, которые интенсивно фильтруются в почечных клубочках и частично реабсорбируются в проксимальных канальцах [6]. Степень реабсорбции высока до тех пор, пока низкими остаются значения внутриклеточной и люминальной рН (реализация данного механизма регулирования реабсорбции осуществляется за счет повышения плотности NaDC-котранспортера), однако по мере насыщения организма цитратом реабсорбция постепенно снижается с 90 до 67%, обеспечивая снижение рН первичной, а затем и вторичной мочи [7]. Роль Блемарена в алкализации мочи не может быть заменена урикозстатиками (аллопуринол, фебуксостат), которые, несмотря на способность снижать уровень урикозурии, не оказывают влияния на рН мочи и не профилактируют камнеобразование [8]. Более того, сама по себе гипоцитратурия предположительно может служить фактором риска камнеобразования [9]. Совместное применение урикозстатиков и Блемарена обычно производится больным, страдающим подагрой [10], однако в соответствии с европейскими и американскими рекомендациями урологов показано и при стойкой гиперурикемии больным уратным уролитиазом [1, 11]. Это стало основанием для изучения влияния комбинированной терапии не только на уролитиаз, но и на гиперурикемический тубулоинтерстициальный нефрит. В исследовании показано, что комбинированная 9-недельная терапия с применением Блемарена продемонстрировала не только купирование явлений нефрита, но и нормализацию почечной функции.

Заключение

Проведенное исследование эффективности терапии урикозстатиков совместно с Блемареном в отношении больных гиперурикемическим тубулоинтерстициальным нефритом в сочетании с уратным уролитиазом продемонстрировало высокую эффективность не только в части хемолитолиза, но и в отношении купирования проявлений нефрита и восстановления почечной функции.