Введение

Заместительная почечная терапия (ЗПТ) и другие методы экстракорпоральной гемокоррекции в настоящий момент являются неотъемлемой частью интенсивной терапии [1], а также терапии терминальной стадии хронической болезни почек [2]. При использовании данных методов требуется применение антикоагуляции с целью профилактики тромбоза контура, оксигенатора, фильтра или сорбента и увеличения продолжительности процедуры [3]. Для этого предложено два основных протокола: системная и РЦА [4]. Системная антикоагуляция чаще всего проводится с помощью внутривенного введения гепарина. К недостаткам данного метода относят риск геморрагический осложнений, особенно у пациентов с имеющимися нарушениями свертывания крови, тромбоцитопенией, а также быстрый тромбоз фильтра при недостижении целевых показателей коагулограммы [5]. Для того чтобы избежать данных побочных эффектов, продлить срок жизни фильтров и сорбентов для экстракорпоральной терапии, была предложена РЦА. Дополнительной областью применения цитратной антикоагуляции является перфузия донорских органов перед трансплантацией.

Несмотря на то что РЦА с применением раствора цитрата натрия широко используется в клинической практике, постоянно проводятся исследования с целью улучшения эффективности и безопасности данного метода. Раствор цитрата натрия 4% является одним из наиболее распространенных исследуемых вариантов, что важно для оптимизации РЦА. В связи с этим литературный обзор по этой теме является важным шагом для систематического анализа существующих данных и идентификации текущих проблем, а также потенциальных перспектив дальнейших исследований.

Основные области применения РЦА

ЗПТ

РЦА может использоваться как при интермиттирующем гемодиализе, так и в процедурах продленной ЗПТ (ПЗПТ), а также при проведении селективной гемосорбции. Различные методы ПЗПТ являются наиболее широко изученным и применяемым показанием к применению РЦА [6–11], что будет подробно освещено в следующих разделах данного обзора литературы. Рекомендации по острому почечному повреждению KDIGO от 2012 г. предлагают использовать РЦА при проведении процедур ЗПТ пациентам с острым почечным повреждением в качестве первой линии антикоагуляции без указания каких-либо абсолютных противопоказаний к применению данного метода [12].

Экстракорпоральная мембранная оксигенация

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) также в большинстве случаев требует антикоагуляции ввиду риска тромботических осложнений, связанных с экстракорпоральным контуром и оксигенатором. Применение цитратной антикоагуляции при ЭКМО изучено не так широко, как при ПЗПТ. Имеющиеся в настоящий момент работы оценивают в основном применение цитратной антикоагуляции при сочетании ЭКМО с ПЗПТ. Так, в исследование H.-P. Shum и соавт. были включены 29 пациентов, которым проводилась ЭКМО в сочетании с ПЗПТ с РЦА, при этом не было зарегистрировано тромбозов фильтра или оксигенатора [13]. Ограничения применения цитратной антикоагуляции при ЭКМО связаны со слишком большим потоком крови во время этой процедуры [14]. В настоящий момент зарегистрировано исследование (NCT00968565), изучающее применение РЦА при изолированной ЭКМО у младенцев до 1 года, поскольку в этом случае поток крови допускает применение данной технологии. Необходимы дальнейшие исследования, изучающие применение РЦА при ЭКМО [15].

Перфузия органов в трансплантологии

Перфузия органов – это процедура сохранения и подготовки донорских органов для трансплантации. Раствор цитрата натрия 4% может быть использован в перфузии органов в качестве антикоагулянта. В этом случае раствор вводится в кровеносную систему донорского органа для предотвращения свертывания крови во время процедуры перфузии. Это обеспечивает сохранность органа и поддерживает его функциональность до момента трансплантации [16].

Механизм действия регионарной антикоагуляции 4%-ным раствором цитрата натрия

Цитрат натрия является солью цитратной кислоты и имеет химическую формулу Na3C6H5O7. Антикоагуляционный эффект цитрата натрия достигается за счет связывания ионов кальция с образованием хелатных комплексов. Ионы кальция являются важным компонентом в системе гемостаза, таким образом, при их связывании прерываются кальций-зависимые реакции каскада свертывания крови и не происходит формирования тромбов [17].

Принцип действия РЦА заключается в том, что раствор цитрата натрия смешивается с кровью пациента на необходимом этапе, например на уровне заборной части экстракорпорального контура. Смешанная с цитратом кровь проходит через экстракорпоральный контур (или орган), при этом из-за дефицита кальция не запускается процесс тромбообразования [18]. Если необходимо избежать системного антикоагуляционного эффекта, параллельно проводится инфузия кальция, компенсирующая его концентрацию в крови.

Протокол регионарной антикоагуляции 4%-ным раствором цитрата натрия

Воздействие цитрата на свертывающую систему крови требует тщательного контроля эффективности антикоагуляции, концентрации кальция и дозы цитрата. В исследованиях было протестировано много режимов цитратной антикоагуляции, многие из которых показали себя эффективными и безо-пасными. В настоящий момент на ряде аппаратов для ЗПТ предлагается подбор дозы цитрата и кальция по определенным алгоритмам [19], на других – использование протокольной цитратной антикоагуляции с заданными в устройстве универсальными параметрами. В частности, был разработан протокол цитратной антикоагуляции с 4%-ным раствором цитрата натрия для процедур ЗПТ [20, 21]. Для компенсации кальция в этом случае используется раствор хлорида кальция 100 ммоль/л. Для проверки адекватности антикоагуляции используется измерение уровня ионизированного кальция после фильтра.

Протокол применения 4%-ного раствора цитрата натрия для регионарной антикоагуляции включает следующие этапы:

1. Подготовку 4%-ного раствора цитрата натрия;

2. Подготовку пациента и планируемой процедуры;

3. Подключение раствора цитрата натрия; в случае экстракорпоральных процедур цитрат натрия вводится в проксимальную часть контура; настройка процедуры с использованием протокольных параметров;

4. Мониторинг эффективности и безопасности антикоагуляции;

5. Прекращение цитратной антикоагуляции одновременно с завершением основной процедуры.

Преимущества РЦА

Основные преимущества РЦА по сравнению с системной антикоагуляцией гепарином включают отсутствие системного антикоагуляционного эффекта и снижение риска геморрагических осложнений, а также увеличение продолжительности экстракорпоральных процедур, например, за счет увеличения продолжительности функционирования фильтра при проведении ПЗПТ.

Системная антикоагуляция гепарином при различных экстра-корпоральных методах лечения является широко изученным и достаточно эффективным методом, но в то же время имеет определенные недостатки. Один из них – риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, частота которой поможет достигать 3% от всех случаев применения гепарина [22]. Применение цитратной антикоагуляции позволяет избегать введения гепарина пациентам во время процедур экстракорпоральной гемокоррекции, если нет других показаний к введению данного препарата. Это может позволить избегать не только развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, но и геморрагических осложнений.

РЦА при использовании в экстракорпоральном контуре не оказывает существенного влияния на гемостаз в организме при условии корректного соблюдения протокола и правильного восполнения кальция. Так, в ряде исследований было показано, что применение РЦА не приводит к изменениям функции тромбоцитов, образования тромбина и фибриногена, концентрации D-димера и значений основных параметров коагулограммы [18, 23]. В связи с этим применение РЦА изучалось в первую очередь на пациентах с высоким риском кровотечений и наличием противопоказаний к введению гепарина.

В многоцентровом рандомизированном исследовании X. Tang и соавт. показано преимущество цитратной антикоагуляции при проведении интермиттирующего гемодиализа у пациентов с высоким риском кровотечений по сравнению с использованием стандартных растворов: в группе с цитратной антикоагуляцией частота тромботических осложнений в экстракорпоральном контуре была значимо меньше (3,64% против 20,41%; р<0,001), а продолжительность «жизни» фильтра – значимо больше (238,34±9,33 против 221,73±34,10 минуты; р<0,001) по сравнению с контрольной группой. При этом клиренс мочевины статистически значимо не различался между группами: 1,12±0,34 против 1,08±0,34; р=0,41 [24].

Аналогично, мета-анализ W. Zhang и соавт. продемонстрировал преимущество цитратной антикоагуляции перед отсутствием антикоагуляции при проведении ПЗПТ пациентам с высоким риском геморрагических осложнений в отношении продолжительности «жизни» фильтра; кроме того, пациентами, которым проводилась ПЗПТ с цитратной антикоагуляцией, достигался лучший контроль азотемии. Данный результат, вероятнее всего, связан с необходимостью частого прерывания процедуры для замены фильтра у пациентов контрольной группы [25].

Проведено также много исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности РЦА и системной антикоагуляции гепарином. Одним из наиболее крупных является многоцентровое рандомизированное исследование RICH, в котором сравнивались данные методики у пациентов отделений интенсивной терапии, которым проводилась ПЗПТ в связи с развитием острого почечного повреждения. Девяностодневная летальность от всех причин значимо не различалась в группах с некоторой тенденцией в сторону меньшей летальности в группе цитратной антикоагуляции (51,2 против 53,6%, отношение рисков=0,79; р=0,054). При этом в группе цитратной антикоагуляции отмечалось статистически значимо меньше геморрагических осложнений (5,1 против 16,9%; р<0,001) [26]. В рандомизированном исследовании Stucker и соавт. также выявлена лишь тенденция к снижению летальности в группе цитратной антикоагуляции по сравнению с системной антикоагуляцией гепарином: выживаемость составила 80 и 74% соответственно на 28-й день и 74 и 73% соответственно на 90-й день от процедуры ПЗПТ [27]. Аналогичные результаты показал ряд мета-анализов: цитратная антикоагуляция статистически значимо не снижает летальности пациентов, которым проводится ПЗПТ, по сравнению с антикоагуляцией гепарином, однако снижает риск геморрагических осложнений [28, 29].

Эффективность антикоагуляции при проведении ПЗПТ можно определить таким понятием, как продолжительность «жизни» фильтра, т.е. время от начала процедуры до необходимости ее прекращения в связи с тромбозом фильтра или критическим повышением трансмембранного давления. Так, в исследовании О. Cointault и соавт. при цитратной антикоагуляции средняя продолжительность «жизни» фильтра при проведении ПЗПТ составила 39±11 часов, а тромбоз фильтра был зарегистрирован только в 18% случаев [30]. В исследовании S. Morgera и соавт. было продемонстрировано, что в отношении данного показателя цитратная антикоагуляция имеет статистически значимое преимущество перед системной антикоагуляцией гепарином: продолжительность «жизни» фильтра составила 80,2±60 часов в группе цитрата и 30,2±32,0 часа в группе гепарина (р<0,001). При этом между группами цитратной антикоагуляции и группой комбинированной антикоагуляции (РЦА в сочетании с системной антикоагуляцией гепарином) значимых различий не регистрировалось [31]. Таким образом, при проведении ПЗПТ цитратная антикоагуляция может применяться не только у пациентов, которым противопоказано введение гепарина, но и у пациентов с наличием показаний к системной антикоагуляции в сочетании с таковой с целью увеличения продолжительности «жизни» фильтра. Данный эффект получен также в ряде крупных исследований и мета-анализов, в т.ч. упоминавшихся ранее [26, 27, 29, 32, 33].

Безопасность РЦА

Возможные осложнения РЦА связаны со следующими особенностями цитрата натрия:

• В организме цитрат метаболизируется в печени, скелетных мышцах и корковом веществе почек с образованием бикарбоната, в связи с чем возможно развитие метаболического алкалоза. Кроме того, с учетом преимущественно печеночного клиренса [34] применение цитрата при тяжелой печеночной недостаточности может быть связано с дополнительным риском осложнений.
• С учетом высокой концентрации ионов натрия в растворе возможна гипернатриемия.
• При неадекватной компенсации ионов кальция возможно снижение уровня кальция в крови, что чревато как системным антикоагуляционным эффектом, так и другими симптомами гипокальциемии.
• Возможна аккумуляция цитрата, которая определяется как отношение общего кальция к ионизированному кальцию >2,5 [35]. Данное осложнение наблюдается в основном при наличии печеночной недостаточности. При этом также развивается гиперкальциемия из-за накопления кальций-цитратных комплексов [34].

С целью мониторинга безопасности цитратной антикоагуляции предлагалось использование различных показателей свертывания крови – активированное время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, а также измерение концентраций кальция: общего кальция, ионизированного кальция и их соотношения [36]. В настоящий момент в большинстве клинических ситуаций достаточным представляется измерение уровня ионизированного кальция и кислотно-основного состояния крови с помощью экспресс-анализаторов.

В исследовании S. Morgera и соавт., опубликованном в 2004 г., развитие метаболического алкалоза регистрировалось у 50% пациентов, которым проводилась ПЗПТ с РЦА. У 11% пациентов регистрировалось развитие гиперкальциемии, фактором риска которой являлось наличие печеночной недостаточности [31]. С накоплением опыта, оптимизацией состава растворов для цитратной антикоагуляции и разработкой протоколов безопасность процедуры была значительно повышена. Так, в исследовании H. Rhee и соавт. (2021) частота гипокальциемии и гиперкальциемии составила 6,0 и 6,7 на 100 дней ПЗПТ соответственно, частота накопления цитрата – 13,3% случаев, что приводило к метаболическому ацидозу в 3,9% случаев [37] При этом следует отметить, что в данном исследовании наличие заболевания печени не было критерием исключения. Следует отметить, что ряд состояний может повышать риск осложнений РЦА при проведении ПЗПТ.

В частности, было показано, что у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 чаще регистрируется метаболический алкалоз, гипо- и гиперкальциемия и перегрузка цитратом по сравнению с другими пациентами интенсивной терапии. У таких пациентов особое внимание следует уделять мониторингу безопасности цитратной антикоагуляции [38].

В настоящий момент накоплен опыт применения цитратной антикоагуляции у пациентов с патологией печени. Так, в исследовании H. Rhee и соавт. не было получено статистически значимых различий между группами с печеночной патологией и без таковой в отношении частоты накопления цитрата и развития метаболического ацидоза [37]. В исследовании Е. Botan и соавт. изучалась безопасность ПЗПТ с РЦА у детей с печеночной недостаточностью. В данной работе не было зарегистрировано каких-либо осложнений цитратной антикоагуляции. Уровни общего и ионизированного кальция и их соотношение, уровни лактата, бикарбоната и рН крови значимо не различались до и после процедуры ПЗПТ. При этом стоит отметить, что авторы предлагают применять у пациентов данной сложной категории расширенный мониторинг безопасности цитратной антикоагуляции, включающий соотношение ионизированного и общего кальция, уровень лактата и протомбиновое время [39]. В исследовании F. Hu и соавт. частота гипокальциемии и аккумуляции цитрата в группе детей с печеночной недостаточностью было значимо выше по сравнению с группой без печеночной недостаточности. Тем не менее авторы также указывают на безопасность цитратной антикоагуляции в такой группе пациентов при условии тщательного соблюдения протокола и достаточного объема мониторинга [40]. Опубликовано также достаточно много исследований применения цитратной антикоагуляции при ПЗПТ у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью. Исследование С. Schultheiß и соавт. показало, что цитратная антикоагуляция может применяться в т.ч. у пациентов с терминальной печеночной недостаточностью при тщательном мониторинге. При этом наиболее значимыми предикторами аккумуляции цитрата оказались уровень лактата более 3,4 ммоль/л и протромбиновое время менее 26% [41]. Безопасность цитратной антикоагуляции для экстракорпоральной поддержки пациентов с печеночной недостаточностью была продемонстрирована также в мета-анализе 2023 г. [42]. А в исследовании F.H. Saner и соавт. была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность применения цитратной антикоагуляции при проведении ПЗПТ у пациентов в ранние сроки после трансплантации печени [43].

Безопасность, как и эффективность цитратной антикоагуляции, в значительной мере зависит от используемого алгоритма подбора дозы цитрата и компенсации кальция. Безопасность протокольной региональной антикоагуляции с 4% цитрата натрия была изучена прицельно в проспективном исследовании, включившем 162 пациента. Время «жизни» фильтра в исследовании составило 61,5 часа (34,5–81,1), при этом замета фильтра по причине тромбоза потребовалась только в 5% случаев. Также у 5% отмечалась аккумуляция цитрата в виде повышения уровня общего кальция более 5 ммоль/л [20].

Заключение

РЦА является важной методикой, обеспечивающей различные экстракорпоральные процедуры. Наиболее широко изучена и рекомендована для рутинного применения данная методика при проведении ПЗПТ. Выбор в пользу РЦА обеспечивает бóльшую продолжительность жизни экстракорпоральных контуров и фильтров, а также снижение риска геморрагических осложнений. С учетом данных крупных рандомизированных исследований применение РЦА рекомендовано при ПЗПТ в качестве первой линии. Важным аспектом применения цитратной антикоагуляции является мониторинг эффективности и безопасности процедуры.

Для оптимизации процедур ПЗПТ было предпринято много попыток стандартизации протокола РЦА, в т.ч. был предложен протокол с 4%-ным раствором цитрата натрия, который показал высокую эффективность и безопасность, в связи с чем широко применяется в исследованиях, посвященных РЦА в рутинной клинической практике.