Повреждение почечной ткани реактогенными субстанциями кислорода и перекисями рассматривают в качестве одного из ведущих механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП); существенную роль этот механизм играет и в развитии большинства патогенетических вариантов острого почечного повреждения [1]. Повреждающее действие окислителей на тубулярные клетки и эндотелиоциты имеет существенное значение в развитии почечного повреждения при ишемии-реперфузии, сепсисе, реакции острого отторжения почечного трансплантата [2], гипертензивной и диабетической нефропатии [3, 4], гломерулонефрите [5] и волчаночном нефрите [6]. При диабетической нефропатии повреждение почечной ткани перекисями и окислителями может считаться особенно выраженным в связи с тем, что индуцируют его накапливающиеся при сахарном диабете глюкоза, конечные продукты гликирования, а также избыток инсулина [7].

Среди систем антиоксидантной защиты в последние годы особое внимание привлекает эритроидный ядерный фактор типа 2 (nuclear factor erythroid-derived-2-like 2 (Nrf2)) [2]. Являющийся фактором транскрипции, он активирует ряд клеточных антиоксидантных и противовоспалительных путей, уменьшающих выраженность дисфункции эндотелиоцитов и подоцитов [8]. Активация Nrf2 принципиально важна с позиций защиты органов-мишеней при сахарном диабете [9]. В качестве активаторов Nrf2 выступают различные субстанции, которым приписывают антиоксидантные свойства, в т. ч. сульфорафаны, содержащиеся в растениях семейства капустных, диаллил сульфиды (источник – чеснок и лук), куркумин, кверцетин, ресвератол, а также золото – именно сродством к Nrf2 во многом объясняют противовоспалительное действие содержащих его препаратов [10]. Тем не менее приходится признавать, что опыт экспериментальных работ, в которых изучается нефропротективный эффект антиоксидантов, пока оказывается намного убедительнее, чем результаты клинических исследований.

В последние 3 года в центре внимания оказался активатор Nrf2 бардоксолон, эффективность и безопасность которого особенно интенсивно изучались именно в нефрологии. Первоначально бардоксолон был разработан с целью протекции от радиационного повреждения органов [11], Кроме того, от данного препарата ожидали наличия антинеопластической активности, однако уже в клинических исследованиях I фазы было, по существу, случайно выявлено, что этот препарат оказывает позитивное влияние на фильтрационную функцию почек, обусловливая прирост расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и одновременное снижение креатининемии; данные эффекты бардоксолона оказались наиболее заметными для пациентов, имевших ХБП [12].

P.E. Pergola et al. (2011) [13] провели клиническое исследование, в котором пациенты с диабетической нефропатией (средний возраст – 64 года, продолжительность сахарного диабета 2 типа – 16 лет, рСКФ – 30 мл/мин/1,73 м2, 45 % страдали микроальбуминурией) в течение 4 недель принимали бардоксолон в дозе 25 мг/сут, в течение последующих 4 недель дозу препарата титровали до 75 мг/сут. К 8-й неделе наблюдения была констатирована достоверная тенденция к росту рСКФ, однако прирост мочевой экскреции креатинина был недостоверным, кроме того, было зарегистрировано увеличение уровня в моче ассоциированного с желатиназой нейтрофилов липокалина (NGAL) – маркера почечного канальцевого подтверждения, не достигшее, однако, статистической достоверности: связь данного явления с приемом бардоксолона не удалось однозначно ни подтвердить, ни опровергнуть. У 35 % принимавших бардоксолон были зарегистрированы спазмы поперечно-полосатых мышц.

Безопасность бардоксолона стала объектом целенаправленного изучения в клиническом исследовании, включившем пациентов с сахарным диабетом 2 типа и терминальной почечной недостаточностью, получавших заместительную терапию перитонеальным диализом [14]. По завершении этого исследования может быть существенно уточнен профиль нежелательных эффектов бардоксолона.

Патогенетическое обоснование нефропротективного действия бардоксолона было детально дано в ряде экспериментальных работ. Показано [15], что синтетический аналог бардоксолона увеличивает базальную СКФ и предупреждает ее снижение, наблюдающееся в ответ на введение ангиотензина II. Кроме того, при его применении было отмечено снижение продукции мезангиоцитами перекиси водорода (базальной и при стимуляции ангиотензином II), а также концентрации в цитоплазме этих клеток ионов кальция. На модели ишемического острого повреждения почек у мышей Q.Q. Wu et al. (2011) [16] установили, что применение бардоксолона обусловливает увеличение экспрессии ткань-протективных генов Nrf2, гем-оксигеназы-1 и PPAR. Экспрессия указанных генов максимально возрастала при использовании бардоксолона в условиях воспроизведения феномена ишемии–реперфузии; гены Nrf2 и PPAR экспрессировались в повышенном количестве преимущественно в гломерулярном эндотелии; Nrf2 также удавалось обнаружить в перитубулярных капиллярах почечной коры; экспрессия гем-оксигеназы заметно возрастала в структурах тубулоинтерстиция. Ориентируясь на результаты данного экспериментального исследования, бардоксолон может рассматриваться в ряду средств профилактики острого почечного повреждения, что требует проведения контролируемых клинических исследований; следует подчеркнуть, что пока ни один из антиоксидантов, в т. ч. N-ацетилцистеин [17], пока не продемонстрировал в этом отношении убедительной эффективности. Активация Nrf2 с помощью бардоксолона также оказывает протективное действие на почечные канальцы, уменьшая экспрессию белка мегалина, регулирующего тубулярную абсорбцию альбумина, при этом удается констатировать уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи [18].

В 2011 г. были опубликованы [19] результаты контролируемого клинического исследования 2-й фазы BEAM, включившего 227 больных сахарным диабетом 2 типа и ХБП, у которых бардоксолон (целевые дозы 25, 75 и 150 мг/сут) сопоставлялся с плацебо с позиций его влияния на динамику рСКФ в течение 24 (первичная конечная точка) и 52 (вторичная конечная точка) недель. Средний возраст пациентов превосходил 66 лет, около 20 % из них были афроамериканцами, средняя продолжительность сахарного диабета превосходила 17 лет; ориентируясь на величину индекса массы тела, все пациенты страдали ожирением. Почти у трети пациентов наблюдалась микроальбуминурия, более чем у трети – альбуминурия. Средняя величина рСКФ – 32,4±6,9 мл/мин/1,73 м2. Ингибитор АПФ получали 98 % больных, статин – 83, антагонист кальция – 58, диуретик – 83, противодиабетические средства – 98 %.

В течение 4 недель с момента начала лечения во всех группах больных, получавших бардоксолон, было отмечено увеличение рCКФ, величина ее достигла максимума к 12-й неделе и оставалась относительно стабильной вплоть до 52-й недели наблюдения. К 24-й неделе наблюдения была констатирована достоверная разница по параметру первичной конечной точки, свидетельствующая в пользу бардоксолона: по сравнению с принимавшими плацебо у получавших бардоксолон в дозе 25 мг/сут темп снижения рCКФ замедлился на 8,2±1,5 мл/мин/1,73 м2 (р < 0,001), в дозе 75 мг/сут – на 11,4±1,5 (р < 0,001), в дозе 150 мг/сут – на 10,4±1,5 мл/мин/1,73 м2 (р < 0,001). Различие в выраженности замедления темпа снижения расчетной CКФ оказалось достоверным при сравнении групп, получавших бардоксолон в дозах 25 и 75 мг/сут; увеличение дозы до 150 мг/сут не приводило к дальнейшему снижению темпа утраты фильтрационной функции почек. К 52-й неделе наблюдения (вторичная конечная точка) темп снижения СКФ также достоверно замедлился у всех пациентов, получавших бардоксолон; различие в величинах данного показателя, оцененных на 24-й и 52-й неделях, оказалось недостоверным. В отношении больных, принимавших плацебо, не удалось зарегистрировать и разтличий в абсолютных величинах рCКФ исходно и по завершении наблюдения.

У 13 % представителей группы плацебо и только у 2 % принимавших бардоксолон (р = 0,05) было зарегистрировано снижение рCКФ на 25 % и более по сравнению с исходной величиной. К 24-й неделе наблюдения у всех больных, принимавших бардоксолон, отмечено достоверное по сравнению с получавшими плацебо снижение сывороточного уровня мочевины, мочевой кислоты, фосфатов и магния; в группах, рандомизированных к приему бардоксолона в дозе 75 и 150 мг/сут, был констатирован небольшой, но статистически значимый прирост отношения альбумин/креатинин мочи.

Самым частым нежелательным явлением, сопряженным с приемом бардоксолона, были пароксизмальные спазмы скелетных мышц, частота которых превышала 60 % в группах больных, принимавших максимальные дозы препарата. Среди 71 % получавших бардоксолон отмечено транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, не сопровождавшееся гипербилирубинемией и/или признаками печеночно-клеточной недостаточности.

Таким образом, ориентируясь на результаты исследования BEAM, применение бардоксолона можно рассматривать как один из перспективных подходов к торможению ухудшения фильтрационной функции почек при диабетическом поражении почек. Тем не менее широкому внедрению этого препарата в нефрологическую практику должно предшествовать возможное в ходе новых клинических исследований уточнение его переносимости, а также влияние на альбуминурию.

В 2012 г. был опубликован систематизированный обзор исследовательской группы Cochrane, посвященный эффективности и безопасности антиоксидантов при ХБП, который включал 10 контролируемых клинических исследований (1979 пациентов) [20]. Данные названного систематизированного обзора свидетельствуют, что применение антиоксидантов позволяет достоверно снижать риск терминальной почечной недостаточности, креатининемию и улучшать клиренс креатинина. Интерпретация названных эффектов антиоксидантов должна производиться с осторожностью, поскольку суммарное число пациентов, включенных в клинические исследования, вошедшие в систематизированный обзор исследовательской группы Cochrane, невелико.

Безусловно эффективность антиоксидантов с точки зрения нефропротекции пока не стоит переоценивать. Однако фармакологическая активация Nrf2, по-видимому, может способствовать замедлению темпа ухудшения фильтрационной функции почек, по крайней мере при сахарном диабете 2 типа. В люблом случае в отличие от кардиологии в нефрологии в отношении антиоксидантов можно говорить об определенной перспективе и будущем.