Гиперфосфатемия у пациентов с хронической болезнью почек на диализе: риски и возможности коррекции


А. Ю. Земченков 1,2, Р.П.Герасимчук 1, К.А. Вишневский 1, Г.А. Земченков 1

ГБУЗ «Городская Мариинская больница» - Городской нефрологический центр, Санкт-Петербург, Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова, кафедра внутренних болезней и нефрологии
Цель. Оценка распространенности гиперфосфатемии и прогностического значения параметров, характеризующих минеральные и костные нарушения у пациентов на гемодиализе.
Материал и методы. В исследование включены 70 превалентных и 175 новых пациентов, начавших диализ в одном центре в 2006–2012 гг. В различные модели множественного регрессионного анализа Кокса включены средние за время наблюдения уровни кальциемии, фосфатемии, паратиреоидного гормона, а также демографические и основные клинико-лабораторные данные.
Результаты. За время наблюдения из 245 пациентов умерли 63 человека, среднегодовая летальность составила 8 %. При разделении пациентов по тертилям величин фосфатемии пациенты со средним тертилем фосфатемии (1,95–1,95 ммоль/л) характеризовались увеличением риска смерти на 57 %, группа с наибольшей фосфатемией (> 1,95 ммоль/л) – более чем в 8 раз по сравнению с группой пациентов с наименьшим уровнем фосфатов (< 1,59 ммоль/л). Кальциемия не вошла в модели в качестве значимой переменной. В целом в группе рост паратгормона на 100 пг/мл был связан со снижением летальности на 23 %. При включении уровня паратгормона в качестве категориальной величины (по KDIGO) подгруппы выше и ниже целевого диапазона характеризовались увеличением рисков на 29 и на 69 % соответственно. При разделении пациентов на категории с паратгормоном по KDOQI от пациентов целевого диапазона по рискам летальности отличалась только подгруппа с ПТГ < 150 пг/мл, но не подгруппа с ПТГ > 300 пг/мл.
Заключение. Гиперфосфатемия у пациентов на гемодиализе остается распространенной и существенно сопряжена со значительным ухудшением прогноза; существующие подходы к ее коррекции недостаточно эффективны.

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной летальности среди пациентов с ХБП [1]. Хотя традиционные факторы риска вносят свой вклад в исходы лечения [1], поиск и определение веса других специфических факторов остаются важной задачей науки и практики общественного здравоохранения [2]. Опубликовано немного работ по распространенности минеральных и костных нарушений среди пациентов с ХБП в российской популяции, еще в меньшей степени затронуты вопросы их влияния на прогноз [3–8]. Настоящая работа представляет анализ сравнительного влияния биохимических показателей минеральных и костных нарушений на прогноз для пациентов, находящихся на гемодиализе, в проспективном шестилетнем наблюдении.

В 2009 г. на смену рекомендациям KDOQI-2003 по метаболизму кости и патологии скелета при хронической болезни почек [9] пришли рекомендации KDIGO по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек (МКН-ХБП) [10]. Перевод на русский язык рекомендаций KDOQI подготовлен и опубликован Российским диализным обществом (РДО) [11], а на основе рекомендаций KDIGO специальной рабочей группой под эгидой РДО созданы Национальные рекомендации по МКН-ХБП [12, 13]. Построенные на более строгих принципах доказательной медицины, чем ее предшественницы [14, 9], Рекомендации KDIGO, с одной стороны, несколько либерализовали требования к коррекции вторичного гиперпаратиреоза и кальциемии, с другой – ужесточили требования к уровню фосфатемии (табл. 1).

Настоящее проспективное наблюдение охватывает период (2006–2012), когда в качестве целевых параметров были приняты в основном рекомендованные KDOQI уровни, тем более что и после публикации Рекомендаций KDIGO осталось много неопределенностей, изложенных в комментариях европейских и национальных обществ [15–17, 13].

Материал и методы

В проспективное наблюдательное исследование с 2006 г. были включены 245 пациентов, получавших лечение гемодиализов в одном центре – городской Мариинской больнице Санкт-Петербурга (70 пациентов, лечившихся 01.01.2006 и 175 новых пациентов, принятых на диализ с этой даты). Выбыли из наблюдения 92 пациента, переведенных в другие центры и на трансплантацию, 90 пациентов оставались на лечении на момент окончания исследования – 31.12.2012. Умерли 63 пациента; среднегодовая летальность составила 8 % и значимо не различалась по календарным годам.

Гемодиализ проведен преимущественно в трехразовом режиме (доля пациентов с более частыми сеансами не превышала 5 %) на диализаторах с синтетической мембраной LOPS18 (28 %), LOPS20 (41 %), HIPS18 (16 %), HIPS20 (11 %) и HF100(4 %); структура используемых диализаторов по годам менялась статистически незначимо (χ2, р > 0,5) и их доли в структуре значимых трендов не демонстрировали (p > 0,2). Обеспеченный Kt/V составил 1,41 ± 0,28 за все время наблюдения и демонстрировал тенденцию к очень медленному росту (+0,03 ± 0,08 за год). При ежемесячном контроле доля пациентов с Kt/V < 1,2 составляла 9–14 %. Длительность сеансов колебалась от 4,0 до 4,5 часов. Доля гемодиафильтрации среди общего числа проведенных сеансов постепенно увеличивалась с 16 до 23 %; объем замещения при гемодиафильтрации составил 18 ± 3 л/сеанс. При ежеквартальном контроле воды из системы распределения LAL-тест не выявил присутствия эндотоксинов (предел измерения – 0,25 EU/мл). Использовался диализирующий раствор с содержанием кальция 1,5 ммоль/л. Уровень бикарбоната в диализирующем растворе составил 32 ÷ 38 ммоль/л и подбирался индивидуально для достижения уровня стандартных бикарбонатов перед вторым сеансом диализа в неделю 22–24 ммоль/л; бикарбонатный компонент диализирующего раствора готовился из сухого концентрата B.

Результаты

В табл. 2 представлены исходные характеристики пациентов и соответствующие параметры на момент окончания наблюдения: результаты последнего планового обследования перед выбытием пациента (для биохимических данных – ежемесячно, для ПТГ – ежеквартально).

В табл. 3 отражены принятые в диализном центре целевые значения параметров МКН-ХБП и их средние величины за период наблюдения по годам; данные по паратгормону представлены в виде медианы и квартилей, поскольку распределение величин ПТГ существенно отличалось от нормального. За время наблюдения значимой динамики кальциемии в наблюдаемой популяции отмечено не было. Доли пациентов с гипо- и гиперкальциемией не превысили 16 и 11 % соответственно (в ретроспективной оценке по целевым диапазонам 2010 г.) и не обнаруживали стабильной тенденции за период наблюдения. Аналогично фосфатемия не демонстрировала определенной динамики за время наблюдения (единственное отклонение – 2008 г.: уровень фосфатов – 1,91 ± 0,39 v. 1,82 ± 0,32 [р = 0,05] в другие периоды [р = 0,02]; оно не имело клинических или технологических объяснений и, возможно, было лабораторным артефактом). Доля пациентов с гипо- и гиперфосфатемией не превысила 8 и 56 % соответственно.

Исходно 32 % пациентов получили терапию альфакальцидолом в дозе 0,25 мкг/сут. К окончанию наблюдения 52 % постоянно в течение года получали активные формы витамина D (альфакальцидол per os, парикальцитол в/в или per os – дозы пересчитывались на эквивалент альфакальцидола), 25 % пациентов не получали D3, 27 % получали его часть года. Медиана недельной эквивалентной дозы составила 1,75 мкг (ИР – 1,62 ÷ 2,42 мкг). За время наблюдения 16 пациентам выполнены курсы инъекций активных форм витамина D в паращитовидные железы, 34 пациентам – паратиреоидэктомия. Около 16 % в 2011–2012 гг. получали цинакалцет с медианой суточной дозы 60 мг (ИР – 30 ÷ 90 мг); ранее терапию цинакалцетом получали несколько пациентов в рамках клинических исследований. Выраженность гиперпаратиреоза по крайней мере не нарастала: медиана индивидуальных трендов ПТГ в расчете за год составила -27 пг/мл/год (ИР: -77 ÷ +18 пг/мл/год). Преимущественно исходно снижались высокие уровни ПТГ: для диапазона выше 600 пг/мл среднее изменение составило -220 пг/мл/г., для 600–300 пг/мл – -101 пг/мл/г., для диапазона менее 150 пг/мл – -2 пг/мл/г. (для тренда по этим подгруппам р < 0,001) (табл. 4).

Высокая исходная фосфатемия (статистически погранично связанная с ПТГ: r = 0,31, p = 0,08) демонстрировала хоть и благоприятную, но недостаточную динамику: медиана индивидуальных трендов (в пересчете на год) составила -0,27 ммоль/л/г. (ИР: -0,61 ÷ +0,28 пг/мл/г.). Большинство пациентов получали кальцийсодержащие фосфат-связывающие препараты (ФСП) (в средней дозе 1,6 г/сут), только 14 % пациентов постоянно получали севеламер (в средней дозе 4,8 г/сут; еще 11 % пациентов принимали севеламер непостоянно); 8 % пациентов к терапии курсами добавлялись алюминийсодержащие ФСП.

Результаты регрессионного анализа выживаемости пациентов в зависимости от исследуемых параметров представлены в табл. 5. Средний уровень фосфатов включен в анализ как категориальная величина для демонстрации значимости превышения определенных пределов.

В качестве диапазонов категорий уровней фосфатов в анализе Кокса использованы:

  • целевой диапазон KDOQI-2003 (1,13–1,78 ммоль/л), ниже и выше его;
  • целевой диапазон KDIGO-2009 (0,81–1,45 ммоль/л), ниже и выше его;
  • ниже и выше верхней границы целевого диапазона KDOQI-2003 (1,78 ммоль/л);
  • ниже и выше верхней границы целевого диапазона KDIGO-2009 (1,45 ммоль/л);
  • по границам квартилей уровней фосфатов в группе (1,52–1,75–2,08 ммоль/л);
  • по границам тертилей уровней фосфатов в группе (1,59–1,95 ммоль/л).

С точки зрения значимости для прогноза в нашей группе наблюдения наибольшее значение имело разделение пациентов с уровнями фосфатов по тертилям: менее 1,59 ммоль/л, 1,59–1,95 и более 1,95 ммоль/л (рис. 1).

По сравнению с группой пациентов с наименьшим уровнем фосфатов группа пациентов с фосфатами в среднем диапазоне характеризовалась увеличением риска летальности на 57 %, а в диапазоне более 1,95 ммоль/л – более чем в 8 раз. По сравнению с этим влиянием на выживаемость эффект повышения Kt/V на 0,1 давал снижение риска только на 10 % (хотя и статистически значимое). Кальциемия не вошла в модель регрессионного анализа в качестве значимой переменной, но имело значение взаимодействие уровней кальция и фосфатов.

При включении в модель регрессионного анализа уровня паратгормона в качестве непрерывной величины получена его обратная связь с риском летальности: в наблюдаемой группе пациентов повышение уровня паратгормона на 100 пг/мл связано со снижением летальности на 23 %. Для объяснения этой неожиданной связи в дополнительном анализе уровень паратгормона был включен в модель в качестве категориальной величины. Значение различия в выборе критерия для распределения по категориям представлено на рис. 2. Подгруппа с низким уровнем ПТГ (ниже 150 пг/мл [KDOQI-2003 (9)] и ниже 130 пг/мл [KDIGO-2009 (10)] соответственно) характеризовалась наиболее низкой выживаемостью. Подгруппа с уровнем ПТГ в пределах целевого диапазона KDIGO демонстрировала лучшую, чем подгруппа с более высоким уровнем ПТГ, выживаемость. При этом разделение подгрупп по верхнему пределу целевого диапазона KDOQI (150–300 и более 300 пг/мл) не давало различий в выживаемости. В регрессионном анализе Кокса получены риски, связанные с выходом за целевой диапазон по KDIGO: превышение паратгормона величины 585 пг/мл дает рост риска на 29 % (интерквартильный размах [ИР]: 12 ÷ 47 %); уровень ПТГ ниже 130 пг/мл – на 69 % (ИР: 40 ÷ 99 %). При анализе рисков выхода из целевого диапазона по KDOQI оказалось, что уровни ПТГ ниже 150 пг/мл связаны с увеличением риска на 67 % (ИР: 33 ÷ 102 %), а уровни ПТГ выше 300 пг/мл не связаны с повышением риска летальности (относительный риск: 0,99 (ДИ: 0,61 ÷ 1,38). В моделях риски скорректированы по возрасту, дозе диализа, фосфатемии (категориальная величина). Внесенные в первоначальные модели уровни кальция и диагноз в окончательную модель не вошли.

Обсуждение

В наблюдательном проспективном когортном исследовании, включившем превалентных пациентов на дату начала исследования (2006) и всех инцидентных пациентов (2006–2012) одного диализного центра, продемонстрирована высокая распространенность гиперфосфатемии и ее существенное влияние на прогноз для жизни пациентов, по значимости превышающее влияние гиперпаратиреоза и обеспеченной дозы диализа. Примерно такое же соотношение эффектов гиперфосфатемии и гиперпаратиреоза показано в наблюдательном исследовании DOPPS [18]: достоверный 20–30 %-ный рост рисков общей и сердечно-сосудистой летальности начинался с уровня ПТГ более 600 пг/мл, тогда как полутора–трехкратный рост рисков – при повышении фосфатемии выше 1,95 ммоль/л. В мета-анализе 47 когортных исследований (более 327 тыс. пациентов) относительный риск повышения фосфатов на 0,3 ммоль/л несет достоверное повышение риска на 18 % (а при расчете по трем адекватно скорректированным моделям – суммарно 4651 пациент – на 35 %), тогда как повышение уровня ПТГ на 100 пг/мл и повышение кальциемии на 0,25 ммоль/л связаны со статистически пограничным ростом риска на 1 и 8 % соответственно [19]. По нашему мнению, величины, имеющие, скорее всего, ненормальное распределение и J-образный характер влияния на выживаемость, следует включать в регрессионный анализ Кокса в качестве категориальных величин, что лучше характеризует нелинейные зависимости (рис. 1 и 2). Проблемой на относительно небольших выборках остается выбор границ для категорий анализируемых переменных.

С 2010 г. (по который собраны исследования в мета-анализе S.C. Palmer [19]) вышло крупное исследование, параллельно анализирующее риски отклонений от целевых диапазонов параметров МКН-ХБП – ARO [20]. В группе 7970 пациентов со средним сроком наблюдения 20 месяцев риски летальности в зависимой от времени модели по сравнению с диапазоном ПТГ 150–300 пг/мл составили: для уровней ПТГ выше 600 пг/мл – 1,53, а для уровней 300–600 пг/мл – только 1,28; при этом в диапазоне ниже целевого статистически значимым риск становился при ПТГ ниже 75 пг/мл. В нашем исследовании уровень ПТГ имел значение лишь при превышении 585 пг/мл, а объединение диапазонов 300–600 и более 600 пг/мл привело к утрате значимости верхней границы целевого диапазона (300 пг/мл). Возможно, объяснением различий является значительно более высокий уровень фосфатов среди наших пациентов: 1,8 ± 0,35 v. 1,4 ± 0,4 ммоль/л в ARO в большинстве подгрупп (и только при ПТГ более 600 пг/мл уровень фосфатов составил 1,7 ммоль/л).

Исследование N. Tangri (2011) представляет по данным Почечного регистра Великобритании анализ влияния параметров МКН-ХБП на инцидентных пациентов, которых в нашем исследовании также было большинство (71 %) [21].

В этом исследовании увеличение рисков гиперкальциемии не достигло статистической значимости (а гиперпаратиреоз – ПТГ более 300 пг/мл – не демонстрировал даже такой тенденции); при этом увеличение рисков несла гипофосфатемия (на 22 %), тогда как уровни фосфатов выше 1,77 ммоль/л были связаны с почти достоверным снижением риска: 0,74 (ДИ: 0,53 ÷ 1,03).

Различные исследования не вполне сопоставимы еще и потому, что оценивают значения анализируемых параметров за разные периоды: исходно [18], в среднем за первые три [20] месяца или год [21] наблюдения, либо за 6 месяцев перед исходом в исследовании [22]. При этом чем за больший начальный период оцениваются параметры, тем в меньшей степени имеет значение превышение паратгормоном уровня 300 пг/мл и тем большее значение имеет уровень фосфатов. Возможно, это связано с тем, что в ходе исследования проводится более успешная коррекция исходного гиперпаратиреоза, чем гиперфосфатемии. В нашем наблюдении мы оценивали параметры за период наблюдения до 4 лет, параллельно анализируя индивидуальные тренды. Наши оценки рисков фосфатемии близки результатам исследования, использовавшего в качестве уровня фосфатемии средние данные за 6 последних месяцев лечения (перед смертью или окончанием исследования) [22]: по сравнению с «нормальным» диапазоном (0,97–1,61 ммоль/л) «мягкая» гиперфосфатемия (1,62–2,10 ммоль/л) давала увеличение риска на 94 %, тяжелая фосфатемия – почти в 4 раза; как непрерывная величина фосфатемия давала увеличение риска на 26 % на каждые 0,3 ммоль/л.

В совсем недавно вышедшем мета-анализе, включившем по более строгим критериям меньшее число работ (но включая последние), чем предыдущий [19], сделана ставка на выявление J-эффекта: сравнение высоких и низких значений параметров с целевым диапазоном. Диапазоны высоких значений фосфатов (> 1,77 ммоль/л), кальция (> 2,37 ммоль/л) и паратгормона (> 300–600 пг/мл) связаны с достоверно большим риском: соответственно на 20, 10 и 11 %. Пребывание в диапазоне низких значений давало неоднозначные оценки при высокой гетерогенности результатов исследований [23].

Борьба с гиперфосфатемией должна вестись по четырем основным направлениям: ограничение поступления фосфатов с пищей, особенно фосфатов как добавок/консервантов [24], интенсификация диализных режимов, использование фосфат-связывающих препаратов (ФСП), а также коррекция ГПТ, когда при его высокой выраженности гиперфосфатемия становится вторичной. К сожалению, на сегодняшний день ни одно из этих направлений не имеет оптимальных решений.

Значительно снизить потребление фосфатов нельзя, поскольку в пищевых продуктах они неразрывно связаны с белками, а ограничение потребления белков (по крайней мере на гемодиализе и особенно на перитонеальном диализе) с высокой вероятностью приводит к белково-энергетической недостаточности. Недавний реанализ исследования HEMO продемонстрировал прямую независимую связь рисков летальности со степенью назначенного ограничения потребления фосфатов [25]. Существует возможность выбирать продукты с относительно низким фосфорно-кальциевым коэффициентом. Категорически должны быть исключены продукты и напитки с фосфатсодержащими добавками/консервантами [26, 27].

Проблемой для удаления фосфатов на сеансе диализа является их преимущественно внутриклеточное расположение и низкая скорость межсекторального перемещения – существенно ниже, чем, например, у ß2 микроглобулина: 30 v. 82 мл/мин [28]. Это приводит к выраженному эффекту отскока [29] и делает интенсификацию короткого сеанса диализа (4 часа) малоэффективной в части удаления фосфатов [30]. Это нашло подтверждение в недавно опубликованном рандомизированном исследовании по гемодиафильтрации ESHOL [31], где ГДФ-on-line со средним объемом замещения в 23 литра за сеанс не дала снижения фосфатов по сравнению с гемодиализом. Эффективным решением могло бы стать удлинение сеансов или – еще лучше – увеличение частоты [32], но на этом пути стоят организационные ограничения.

Основным средством, препятствующим всасыванию фосфатов из кишечника, долгое время являлись соли кальция: по сложившейся практике: ацетат – в Америке, карбонат – в Европе. Быстро выяснилось, что во многих ситуациях (фактически охватывающих большинство пациентов на диализе) эта терапия ускоряет сердечно-сосудистую кальцификацию [10], которая несомненно является крайне неблагоприятным фактором для прогноза [33].

В недавних обзорах представлены убедительные данные о сопоставимой эффективности трех основных бескальциевых ФСП [34, 44]: севеламера, лантана карбоната и магния карбоната, по сравнению с солями кальция. Лишь одно исследование напрямую сравнивает севеламер и лантана карбонат, находя их сопоставимыми по эффективности в условиях достаточной приверженности лечению [36].

При сопоставимой эффективности в снижении гиперфосфатемии бескальциевые ФСП убедительно демонстрируют более высокую безопасность, предотвращая риски гиперкальциемии и сосудистой кальцификации. По-видимому, именно этими свойствами опосредовано снижение рисков летальности, продемонстрированное в недавнем мета-анализе. S.A. Jamal et al. [35]: в 11 рандомизировнных исследованиях с числом пациентов 4622 показано снижение риска летальности на 22 % в группе получавших бескальциевые ФСП по сравнению с группой получавших кальцийсодержащие ФСП. Эффект оказался более выраженным при длительной терапии (24 месяца) и в группах диализных пациентов (по сравнению с преддиализными). Cевеламер и лантан значимо снижают риски гиперкальциемии [34], но только в отношении севеламера существуют полученные в РКИ данные в пользу замедления кальцификации сосудов (в трех из пяти ключевых исследований) [44]. В одном из «негативных» исследований с севеламером (BRiC) [37] различия в кальцификации могли быть не выявлены из-за высокой смертности в группе пациентов, получавших соли кальция. В другом (CARE-2 [38]) – прогрессирование кальцификации было одинаковым, но необычно быстрым по сравнению с результатами в других исследованиях с севеламером, что могло отражать более тяжелую сердечно-сосудистую патологию и выраженный ГПТ. Позитивные эффекты севеламера в отношении липидемии, а также провоспалительных (СРБ) и прокальцификационных (фетуин) биомаркеров, а также FGF-23 могут иметь самостоятельный эффект на твердые конечные точки. Кроме того, по сравнению с солями кальция севеламер и лантан предотвращают смещение костной морфологии в сторону адинамической болезни, характеризующейся наихудшим прогнозом [44].

Соли магния (или гидроксид) применялись в качестве ФСП с 1980-х гг., но не были широко приняты из-за переносимости и поскольку соли кальция считались более оптимальными.

В последние годы опубликовано несколько небольших коротких исследований, демонстрирующих, в частности, хороший эффект от комбинации магния карбоната и кальция ацетата, получившей регистрацию в европейских странах и несколько позже – в России. Остается открытым вопрос об оптимальной концентрации магния в диализирующих растворах при применении этой терапии, а также о безопасности с точки зрения рисков сосудистой кальцификации

с учетом значительного содержания кальция в предложенных комбинациях и рисков избыточного подавления функции паращитовидных желез с перспективой развития адинамической болезни кости [39].

Алюминий (в форме солей или гидроксида) длительно и эффективно использовался в качестве ФСП до выявления его токсичности в отношении костной, кроветворной и нервной систем. И хотя источником поступления алюминия несомненно была неочищенная вода для диализа, параллельно с вводом в качестве стандарта реверсивного осмоса для очистки воды в 1980-х было свернуто применение алюминийсодержащих ФСП. Не существует прямых свидетельств токсичности такой терапии. Более того, на фоне продолжающегося применения гидроксида алюминия (в Австралии – 15 %, в Германии, Италии, Испании – 12–14 %; данные DOPPS-III [40]) не опубликовано ни одной работы, связывающей применение гидроксида алюминия в качестве ФСП с проявлением его токсичности [41]. Одно из немногих исследований, проведенных во времена использования ультрачистого диализирующего раствора, продемонстрировало отсутствие нарастания до опасных концентраций алюминия в крови ни у одного из 41 пациента при более эффективном по сравнению с другими ФСП снижением фосфатов при использовании гидроксида алюминия в средней дозе 900 мг/сут (14 % от пациентов под наблюдением на протяжении в среднем 17 месяцев со средней суммарной дозой гидроксида алюминия 463 г) [42]. При этом включение в систему очистки воды второго реверсивного осмоса снизило среднюю за ряд лет концентрацию алюминия в крови в среднем с 30 до 10 мкг/мл.

Известно, что более высокие уровни фосфатов (даже в пределах нормального диапазона) связаны с большей частотой сердечно-сосудистых событий и летальностью среди пациентов с ранними стадиями ХБП и даже с начальным снижением функции почек, снижая, кроме того, ренопротективный эффект иАПФ [43]. Более того, гиперфосфатемия долго не проявляется, компенсируясь ростом уровней паратгормона и все еще недостаточно раскрытого в механизмах своих эффектов фосфатурического гормона FGF-23 [7, 44]. Ясно, впрочем, что первично компенсаторный характер его повышения быстро сменяется негативными влияниями на костное ремоделирование, сердечно-сосудистую кальцификацию и в целом – на выживаемость пациентов.

В пилотном рандомизированном исследовании среди пациентов с СКФ 20-45 мл/мин оценивали эффективность севеламера, лантана карбоната и кальция ацетата, которые оказались одинаково, но умеренно эффективными в сравнении с плацебо [45], снижая уровни фосфатов с 1,35 до 1,26 ммоль/л (на 8 %), при этом мочевая экскреция фосфатов снижалась на 22 %. Применение ФСП препятствовало росту ПТГ (на 21 % в группе плацебо); при этом уровень FGF-23 снижался на терапии севеламером, не изменялся на фоне лантана карбоната и рос при использовании кальция ацетата. На этом фоне неожиданной находкой явилось прогрессирование сосудистой кальцификации, наиболее существенной при приеме ацетата кальция, но заметной и при терапии севеламером и лантаном. В целом, объединение в одной группе трех существенно разнящихся по дополнительным эффектам ФСП усложняет интерпретацию результатов исследования, и у преддиализных пациентов требуются дополнительные РКИ для подтверждения целесообразности и тактики использования ФСП [46]. Не исключено, впрочем, что эффект этот не случаен, и назначение любых ФСП увеличивает биодоступность пищевого кальция, приводя к его позитивному балансу и эктопической кальцификации [47].

Новый ФСП на основе железа, обозначаемый в исследованиях как PA-21, проходит завершающие фазы клинических испытаний, где продемонстрировал сопоставимую эффективность с классическими бескальциевыми ФСП, а в эксперименте – и способность предотвращать сосудистую кальцификацию [48].

В качестве ФСП могут использоваться никотиновая кислота и ее метаболиты. В недавнем обзоре собраны свидетельства их эффективности для пациентов как на гемо-, так и на перитонеальном диализе [49]; подчеркивается, однако, потребность в полномасштабных клинических исследованиях, чтобы определить адекватную дозу и подтвердить долговременную эффективность и безопасность.

Также важным условием коррекции гиперфосфатемии является коррекция гиперпаратиреоза, поскольку противодействовать фармакологическими/диализными технологиями массивному выходу фосфатов из кости, подвергающейся активной резорбции, потенциально опасно клинически и совершенно нерационально экономически.

В состав комплексной терапии МКН-ХБП входит широкий спектр препаратов, направленных как на коррекцию гиперфосфатемии, так и гиперпаратиреоза. Однако можно считать неоправданным недостаточное использование бескальциевых ФСП, убедительно показавших свою роль в замедлении сердечно-сосудистой кальцификации и снижении риска смерти по сравнению с препаратами кальция (по крайней мере среди диализных пациентов). Стоит также признать, что реализации полных возможностей существующих препаратов препятствуют побочные эффекты и недостаточная приверженность лечению [8,50–52].


Литература



  1. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 2004; 351(13):1296–1305.

  2. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: an epidemiologic perspective. Kidney Int. 2006; 70(1): 26–33.

  3. Волков М.М. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек 1–5-й стадий. Нефрология. 2009; 13(3): 49–51.

  4. Смирнов А.В., Волков М.М., Добронравов В.А. и др. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек. Тер. арх. 2010; 6: 25–28.

  5. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Земченков Г.А. Коррекция параметров минеральных и костных нарушений при ХБП у диализных пациентов в условиях работы в системе обязательного медицинского страхования. Нефрология и диализ. 2012; 14(4): 235–241.

  6. Сабодаш А.Б., Эйдельштейн В.А., Казанцева Н.С. Параметры минеральных и костных нарушений при ХБП у пациентов на перитонеальном диализе, использующих диализирующий раствор с различными концентрациями кальция. Материалы Международного научного форума «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения». СПб., 29–30.05.2010.

  7. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. и др. Сывороточные уровни морфогенетических белков – фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и Клото (klotho) при ХБП: клиническое значение. Клиническая нефрология. 2013; 2: 10–18.

  8. Шутов Е.В., Лашутин С.В., Люосев В.С. и др. Новые возможности в лечении вторичного гиперпаратиреоза у больных на программном гемодиализе при комбинированной терапии цинакальцетом и малыми дозами активного метаболита витамина D. Клиническая нефрология. 2011; 5:41–46.

  9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1–201.

  10. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2009; (113): S1–130.

  11. Клинические практические рекомендации K/DOQI (2003) по метаболизму кости и патологии скелета при хронических заболеваниях почек. Перевод с английского С.В. Лашутина. Нефрология и диализ. 2009; Прил. 1–202.

  12. Национальные рекомендации по костным и минеральным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество. Нефрология и диализ. 2011; 13(1): 33–51.

  13. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П. Рекомендации по МНК–ХБП: преемственность, современное состояние и перспективы (вместо предисловия). Нефрология и диализ. 2011; 13(1): 20–30.

  14. Recommendations for management of renal osteodystrophy and Clinical Algorithms on renal osteodystrophy. Nephrol Dial. Transplant. 2000; 15(Suppl. 5): 2–57.

  15. Goldsmith D., Covic A., Fouque D. et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice (ERBP) commentary statement. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(12): 3823–3831.

  16. Manns B.J., Hodsman A., Zimmerman D.L. et al. Canadian Society of Nephrology Commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am. J. Kidney Dis. 2010; 55(5): 800–812.

  17. Uhlig K., Berns J.S., Kestenbaum B. et al. KDOQI US Commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am. J. Kidney Dis. 2010; 55(5): 773–799.

  18. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis. 2008; 52(3):519–530.

  19. Palmer S.C., Hayen A., Macaskill P. et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 305(11): 1119–1127.

  20. Floege J., Kim J., Ireland E.et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26(6):1948 –1955.

  21. Tangri N., Wagner M., Griffith J.L. et al. Effect of Bone Mineral Guideline Target Achievement on Mortality in Incident Dialysis Patients: An Analysis of the United Kingdom Renal Registry. Am. J. Kidney Dis. 2011; 57:415–421.

  22. Rodriguez-Benot A., Martin-Malo A., Alvarez-Lara M.A. et al. Mild hyperphosphatemia and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005; 46(1): 68–77.

  23. Natoli J.L., Boer R., Nathanson B.H. et al.: Is there an association between elevated or low serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and mortality in patients with end stage renal disease? A meta-analysis. BMC Nephrology. 2013 Apr 17; 14:88.

  24. Benini O., D’Alessandro C., Gianfaldoni D. et al. Extra-phosphate load from food additives in commonly eaten foods: a real and insidious danger for renal patients. J. Ren. Nutr. 2011; 21: 303–308.

  25. Linch K.E., Lynch R., Curhan G.C. et al. Prescribed dietary phosphate restriction and survival among hemodialysis patients. Clin. JASN. 2011; 6(3): 620–629

  26. З емченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Костылева Т.Г. и соавт. Жизнь с хронической болезнью почек. Беседы с пациентом. СПб., Ай-Пи. 2013. 174 с.

  27. Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян А.М. и соавт. Под ред. проф. А.В. Смирнова. СПб.: Знание, 2004. 234 с.

  28. Ward R.A., Greene T., Hartmann B. et al. Resistance to intercompartmental mass transfer limits beta2-microglobulin removal by post-dilution hemodiafiltration. Kidney Int. 2006; 69(8): 1431–1437.

  29. Minutolo R., Bellizzi V., Cioffi M. Postdialytic rebound of serum phosphorus: pathogenetic and clinical insights. JASN. 2002; 13(4): 1046–1054.

  30. Tonelli M., Wang W., Hemmelgarn B. et al. Phosphate removal with several thrice-weekly dialysis methods in overweight hemodialysis patients. Am. J. Kidney. Dis. 2009; 54(6): 1108–1115.

  31. Maduell F., Moreso F., Pons M. et al. High-efficiency postdilution online hemodiafiltration reduces all-cause mortality in hemodialysis patients. JASN. 2013; 24(3): 487–497.

  32. Daugirdas J.T., Chertow G.M., Larive B. et al. Effects of frequent hemodialysis on measures of CKD mineral and bone disorder. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(4): 727–738.

  33. Bellasi A., Block G.A., Ferramosca E. et al. Integration of clinical and imaging data to predict death in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2013; 17(1): 12–8.

  34. Navaneetan S.D., Palmer S.C., Vecchio M. et al. Phosphate binders for preventing and treating bone disease in chronic kidney disease patients. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2: CD006023.

  35. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)60897-1. [Epub ahead of print July 19, 2013].

  36. Sprague S.M., Ross E.A., Nath S.D. et al. Lanthanum carbonate vs. sevelamer hydrochloride for the reduction of serum phosphorus in hemodialysis patients: a crossover study. Clin. Nephrol. 2009; 72(4): 252–258.

  37. Barreto D.V., Barreto F.de C., de Carvalho A.B. et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification – results from the BRiC study. Nephron Clin. Pract. 2008; 110(4): c273–c283.

  38. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L.R. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am. J. Kidney Dis. 2008; 51(6): 952–965.

  39. Spiegel D.M. Magnesium in chronic kidney disease: unanswered questions. Blood Purif. 2011; 31(1-3): 172–176.

  40. DOPPS: http://www.dopps.org/annualreport/html/pb_aub_c_mostrec2009.

  41. Mudge D.W., Johnson D.W., Hawley C.M. et al. Does aluminium continue to have a role as a phosphate binder in contemporary practice? BMC Nephrol 2011; 12: 20.

  42. Arenas M.D., Malek T., Gil M.T. et al. [Use of the aluminum phosphate-binders in hemodialysis in the ultrapure water era]. Nefrologia 2008, 28(2): 168-173.

  43. Zoccali C., Rugenetti P., Perna A. et al. Phosphate may promote CKD progression and attenuate renoprotectve effect of ACE inhibition. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22(10): 1923-1930.

  44. Frazão JM, Adragão T. Non-Calcium-Containing Phosphate Binders: Comparing Efficacy, Safety, and Other Clinical Effects Nephron Clin. Pract. 2012; 120(2): c108–c119.

  45. Block G.A., Wheeler D.C., Persky M.S. et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23(8): 1407-1415.

  46. Drüke TB, Massy ZA. Phosphate binders in CKD: Dad news or good news? J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23(8): 1277-1280.

  47. Ермоленко В.М. Оправдано ли назначение фосфатбиндеров больным с преддиализной ХПН? Нефрология и диализ. 2012; 14(4):222-223

  48. Phan O., Maillard M.P., Peregaux C. et al. PA21, a new iron-based non-calcium phosphate binder, prevents vascular calcification in chronic renal failure rats. J Pharmacol Exp Ther. 2013 May 22. [Epub ahead of print]

  49. Rennick A., Kalakeche R., Seel L. et al. Nicotinic Acid and Nicotinamide: A Review of Their Use for Hyperphosphatemia in Dialysis Patients. Pharmacotherapy 2013 Mar 21. [Epub ahead of print]

  50. Fukagawa M., Komaba H., Kakuta T. Hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients: an update on current pharmacotherapy. Expert Opin. Pharmacother. 2013; 14(7): 863-871.

  51. Palmer S.C., Nistor I., Craig J.C., et al. Cinacalcet in Patients with Chronic Kidney Disease: A Cumulative Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS Med. 2013; 10(4): e1001436.

  52. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., Миленин Д.О. и др. Лечение вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек: новые концепции и инновационные препараты (Обзор литературы). Нефрология и диализ. 2012; 14(3):150-60.


Об авторах / Для корреспонденции


Земченков А.Ю. – зав. отделением диализа СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница», доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова. E-mail: kletk@inbox.ru;
Герасимчук Р.П., Вишневский К.А., Земченков Г.А. – врачи отделения
диализа СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница»


Похожие статьи


Бионика Медиа