Последние десятилетия характеризуются не только существенным увеличением выживаемости почечных трансплантатов, но и заметным увеличением качества жизни их реципиентов. Так, в 2013 г. опубликованы результаты анализа связанного со здоровьем качества жизни реципиентов почечного трансплантата – жителей Франции в возрасте старше 18 лет [1]; были использованы опросники SF-36 и специально разработанный для данной категории пациентов ReTransQol. Данные анкеты были разосланы 1061 респонденту, из них 72,5% заполнили и возвратили их. Анализ полученных анкет продемонстрировал, что большинство детерминант ухудшения качества жизни не связано непосредственно с перенесенной трансплантацией почки: к таковым, в частности, относились женский пол, отсутствие постоянной работы, низкий уровень образования, проживание в одиночестве, высокий индекс массы тела, наличие сахарного диабета, перенесенное в недавнем прошлом тяжелое заболевание, потребовавшее госпитализации. Качество жизни снижали также отсутствие приверженности рекомендациям врача, нежелательные явления, связанные с лечением, а также большая продолжительность нахождения на гемодиализе, предшествовавшего процедуре трансплантации почки. Опросник SF-36 показал, что качество жизни реципиентов почечного трансплантата существенно снижали только пожилой возраст и перенесенное инфекционное заболевание; по шкале ReTransQol предикторами его ухудшения оказались инфекционные заболевания, госпитализация в недавнем прошлом, женский пол, а также побочные эффекты терапии.

В ранее выполненном исследовании [2] было сопоставлено связанное со здоровьем качество жизни пациентов, получавших различные варианты заместительной почечной терапии (перитонеальный или гемодиализ), реципиентов почечного трансплантата, среди которых были и те, у кого в связи с его отторжением был повторно начат гемодиализ. Использовали опросники SF-36, шкалу субъективных жалоб Giessen и шкалу оценки настроения Zerssen. Опросник SF-36 продемонстрировал, что качество жизни пациентов, находившихся на программном гемодиализе, достоверно хуже, чем у реципиентов почечного трансплантата и здоровых представителей группы контроля. В целом связанное со здоровьем качество жизни реципиентов почечного трансплантата было заметно выше, чем у больных терминальной почечной недостаточностью, получавших различные виды диализной терапии. Показано также [3], что качество жизни выше у тех реципиентов почечного трансплантата, которые имеют постоянную работу. Росту качества жизни реципиентов почечного трансплантата способствует также постоянное занятие ими спортом, в частности игра в футбол [4].

Понятно, что полнота социальной и трудовой реабилитации реципиентов почечного трансплантата и улучшение качества их жизни во многом зависят от того, насколько удобен подобранный им режим иммуносупрессивной терапии; не меньшее значение имеет и переносимость препаратов. Разработка и внедрение пролонгированных форм иммуносупрессивных препаратов в связи с этим приобретают особое значение, поскольку, без сомнения, будут способствовать росту приверженности пациентов к лечению, особенно тех из них, кто ведет активный образ жизни, в частности продолжает работать. Сегодня одной из наиболее перспективных с этой точки зрения является пролонгированная форма ингибитора кальцинейрина такролимуса (Адваграф). Адваграф – первая форма такролимуса, замедленная форма высвобождения препарата в которой позволяет принимать его однократно в течение суток. R. Calia et al. (2011) [5] оценили динамику функции почечного трансплантата и качество жизни пациентов при переводе с такролимуса, принимаемого двукратно, на пролонгированную форму препарата. При этом существенного ухудшения качества жизни не наблюдалось, однако те пациенты, которым Адваграф был отменен и повторно назначена стандартная форма такролимуса, констатировали ухудшение самочувствия.

В рандомизированном мультицентровом исследовании ADMIRAD [6] приверженность к лечению пролонгированной формой такролимуса сопоставили со стандартной формой, применяемой 2 раза в сутки; сопоставляли в течение 6 месяцев с помощью электронного монитора, непосредственно осуществлявшего слежение за приемом лекарств. В исследование были включены 219 пациентов (45 % – мужчины, продолжительность после трансплантации почки – 3 + 2 года), рандомизированных к Адваграфу и стандартной форме такролимуса в соотношении 1 : 2. Спустя 6 месяцев наблюдения была отмечена тенденция к уменьшению числа пациентов, продолжавших принимать такролимус двукратно (71,9 против 81,5 % в группе получавших Адваграф; р = 0,0824), не достигшая, однако, статистической значимости. Среди пациентов, продолжавших принимать препарат, число тех, кто полностью соблюдал режим его приема, оказалось достоверно большим в группе, рандомизированной к Адваграфу (88,2 против 78,8 %; р = 0,0009). При приеме такролимуса дважды в сутки было пропущено 11,7 % утренних и 14,2 % вечерних приемов препарата. Полученные в исследовании ADMIRAD данные, таким образом, четко подтверждают, что достигаемое с помощью внедрения Адваграфа уменьшение частоты приема такролимуса позволяет добиваться увеличения приверженности пациентов к лечению.

Tacrolimus Prolonged Release Renal Study [7] – клиническое исследование III фазы, было посвящено оценке эффективности и безопасности стандартной и пролонгированной форм такролимуса для 667 пациентов, de novo перенесших трансплантацию почки, рандомизированных к одно- или двукратному приему данного препарата в соотношении 1 : 1.

Слепой период исследования продолжался 24 недели; в дальнейшем вплоть до завершения 12-го месяца с момента трансплантации больных наблюдали открыто. К завершению 24-й недели частота острого отторжения почечного трансплантата, подтвержденного нефробиопсией, составила 15,8 % для принимавших стандартный такролимус и 20,4 % для получавших Адваграф (р = 0,182), что свидетельствует об эквивалентной эффективности обеих форм такролимуса. Не было отмечено и достоверных различий в 12-месячной выживаемости пациентов (97,5 и 96,9 % соответственно) и почечных трансплантатов (92,8 и 91,5 % соответственно). Число нежелательных явлений в обеих группах реципиентов почечного трансплантата было практически одинаковым; аналогичные данные были получены и в отношении фильтрационной функции почек: спустя 12 месяцев после трансплантации почки скорость клубочковой фильтрации составила 67 мл/мин. Таким образом, на основании результатов данного клинического исследования можно говорить: стандартная и пролонгированная формы такролимуса эквивалентны между собой с позиций предупреждения острого отторжения почечного трансплантата и поддержания его функции в ситуации, когда их начинают применять непосредственно после выполнения трансплантации почки.

В настоящее время уже накоплен определенный опыт перевода пациентов со стандартной на пролонгированную форму такролимуса. G. Iaria et al. (2011) [8] заменили стандартную форму такролимуса Адваграфом 41 реципиенту почечного трансплантата (средняя продолжительность периода после трансплантации – 36,6 + 16,1 месяца). У всех пациентов функция почек осталась стабильной, 14 (34,1 %) из них при достигнутых стабильных величинах сывороточной концентрации такролимуса удалось полностью отказаться от применения глюкокортикостероидов. В другом аналогичном клиническом исследовании, проведенном в Японии [9], было отмечено, что перевод со стандартной формы такролимуса на пролонгированную сопровождается снижением показателей минимальной сывороточной концентрации такролимуса и концентрации, приведенной к массе тела, при этом функция почек с ориентиром на уровень в крови остаточного азота, креатинина и мочевой кислоты осталась стабильной. Не было отмечено также и изменений в сывороточной концентрации глюкозы, рассматривающейся как особый параметр, характеризующий безопасность применения такролимуса.

Динамика показателей, характеризующих углеводный обмен, при применении пролонгированной формы такролимуса заслуживает особого внимания в связи с тем, что применение данного препарата, как известно, может быть сопряжено с манифестацией сахарного диабета 2 типа, связанной с провоцируемым им нарастанием инсулинорезистентности. K. Midvedt et al. (2011) [10] оценили динамику параметров, характеризующих чувствительность периферических тканей к инсулину, после перевода со стандартной на пролонгированную форму такролимуса. Повторный гипергликемический тест не выявил у пациентов, переведенных на прием пролонгированного такролимуса, признаков нарастания инсулинорезистентности. Следует подчеркнуть, что одинаковый профиль безопасности стандартного и пролонгированного такролимуса отмечен и среди реципиентов других органов, в частности у лиц, перенесших трансплантацию печени [11]. Тем не менее имеются определенные основания для предположения, будто применение пролонгированной формы такролимуса будет сопряжено с менее выраженным нарастанием инсулинорезистентности и как следствие – с меньшей частотой развития сахарного диабета. I. Kurnatovska et al. (2011) [12] продемонстрировали, что при замене стандартного такролимуса пролонгированным у реципиентов почечного трансплантата наблюдается достоверное снижение сывороточной концентрации глюкозы (со 103,4 + 28,3 до 95,0 + 25,9 мг/дл; p < 0,03).

В исследовании MELT [13] были оценены эффективность и безопасность перевода реципиентов почечного трансплантата со стандартного на пролонгированный такролимус: специально оценивали смертность, частоту расстройства функции почечного трансплантата и острого отторжения почечного трансплантата, подтвержденного результатами нефробиопсии. Средняя суточная доза такролимуса оказалась достоверно ниже, чем доза стандартного такролимуса, использованного исходно. Частота потери функции почечного трансплантата после перевода на пролонгированный такролимус достоверно не увеличилась; профиль безопасности обеих форм препарата был одинаков. Опыт клинического применения Адваграфа свидетельствует также о том, что при применении пролонгированного такролимуса удается на 30 % снизить дозу применяемого препарата при сохранении его эффективности [14]. H. Fanous et al. (2013) [15] показали, что применение в течение 12 месяцев как пролонгированной, так и стандартной форм такролимуса позволяет в равной степени сохранять функцию почечного трансплантата: расчетная скорость клубочковой фильтрации в обеих группах достоверно не различалась; практически одинаковыми оказались и частота дебюта сахарного диабета, острого отторжения, а также выживаемость почечного трансплантата.

H. Kitada et al. (2012) [16] представили опыт наблюдения в течение 12 месяцев за 50 пациентами, которым была выполнена трансплантация почки, а применение такролимуса (стандартной [n = 27] или пролонгированной [n = 23] формы) было начато непосредственно после вмешательства. Наряду с такролимусом ко всем пациентам применяли и другие иммуносупрессивные препараты – микофенолат мофетил, базиликсимаб и глюкокортикостероиды. Базовая концентрация обеих форм такролимуса колебалась в течение ближайшего послеоперационного периода, но в дальнейшем в обеих группах пациентов стабилизировалась. На ранних этапах применения пролонгированной формы такролимуса была отмечена тенденция потребности к увеличению дозы препарата; однако суммарная доза такролимуса в ходе применения его пролонгированной формы уменьшилась. Частота отторжения почечного трансплантата у получавших пролонгированную форму такролимуса была невелика: только один пациент продемонстрировал признаки субклинического отторжения. Серьезных нежелательных явлений инфекционной природы констатировано не было.

Опубликован опыт 12-месячного наблюдения за 589 пациентами, перенесшими трансплантацию почки (в среднем 4,6 года назад), которые были переведены на однократный прием пролонгированного такролимуса в дозовом соотношении к ранее применявшейся стандартной дозировке 1 : 1 [17]. После изменения схемы лечения функция почек оставалась стабильной: ее колебания составили не более 2,5 % от исходной величины. У 2,4 % пациентов были констатированы признаки отторжения почечного трансплантата, подтвержденного нефробиопсией: у 1,0 % – пограничного, у 1,4 % > IA по шкале Banff. Годичная выживаемость пациентов была высокой и составила 99 %, выживаемость почечных трансплантатов – 96,3 %. Показано также, что подобный подход к применению такролимуса не приводит к ухудшению фильтрационной функции почек, но сопровождается заметным улучшение углеводного обмена; в пользу этого свидетельствует отмеченное достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина [18]. S.W. Wu et al. (2013) [19] продемонстрировали, что перевод реципиентов почечного трансплантата на пролонгированную форму такролимуса позволяет сохранять функцию почек стабильной, однако при этом на 13,5 % уменьшается базовая сывороточная концентрация такролимуса, что, очевидно, может приводить к существенному снижению вероятности нежелательных явлений, связанных с применением такролимуса.

Мультицентровое проспективное обсервационное исследование GREAT [20] было посвящено оценке эффективности, переносимости и безопасности перевода с двукратного приема стандартного на однократный прием пролонгированного такролимуса 1832 стабильными реципиентами почечного трансплантата (средний возраст – 50,0 + 13,4 года, 62,7 % – мужского пола). После перевода на пролонгированную форму было констатировано незначительное снижение базальной концентрации такролимуса; средняя скорость клубочковой фильтрации существенно не изменилась (56,5 + 19,7 мл/мин исходно против 55,7 + 20,6 мл/мин к 12-му месяцу применения пролонгированного такролимуса). Величины протеинурии, АД, показателей, характеризующих обмен липопротеидов и глюкозы, а также активность печеночных ферментов оставались без существенной динамики. Среди пациентов 8 (0,4 %) продемонстрировали признаки острого отторжения трансплантата, 1,85 % препарат был отменен. При опросе 99,4 % пациентов подтвердили приверженность к пролонгированному такролимусу, из низ 66 % – из-за более удобного однократного приема и 34 % – из-за лучшей по сравнению со стандартным такролимусом переносимости. Результаты исследования GREAT, таким образом, свидетельствуют, что пролонгированная форма такролимуса по эффективности не уступает стандартной, при этом может превосходить последнюю по переносимости и приверженности к лечению.

В течение года наблюдения за реципиентами почечного трансплантата, переведенными на прием пролонгированного такролимуса, не отмечено нарастания частоты токсической тубулопатии и отторжения почечного трансплантата [21]. Более того, в некоторых клинических исследованиях [22] спустя 3 и 24 месяца после перевода реципиентов почечного трансплантата на пролонгированную форму такролимуса удалось констатировать достоверное увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации (с 57,1 до 60,0 мл/мин/1,73 м2 через 3 месяца; р = 0,004, до 60,0 мл/мин/1,73 м2 через 24 месяца; р < 0,001). Применение пролонгированного такролимуса позволило снизить суммарную суточную дозу препарата на 10 %. В детской популяции реципиентов почечного трансплантата применение пролонгированной формы такролимуса в течение года позволяет сохранять стабильную фильтрационную функцию почек [23].

Сопоставимая с точки зрения поддержания функции почечного трансплантата эффективность стандартной и пролонгированной форм такролимуса продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании OSAKA [24]. Следует еще раз подчеркнуть, что применение пролонгированного такролимуса позволяет также добиваться стабилизации и даже некоторого снижения выраженности некоторых сердечно-сосудистых факторов риска (сывороточные концентрации ЛНП, общего холестерина и триглицеридов, гликемия) [25].

Клинические исследования, посвященные сопоставлению эффективности и безопасности стандартного и пролонгированного такролимуса, в 2013 г. стали объектом систематизированного обзора [26], в который вошли данные 6 рандомизированных (n = 2499) и 15 обсервационных (n = 2886) клинических исследований. При оценке результатов через 12 месяцев после начала применения пролонгированного такролимуса было установлено, что по сравнению со стандартной формой такролимуса использование пролонгированной формы не приводит к увеличению частоты доказанного при биопсии почки острого отторжения почечного трансплантата, при этом выживаемость пациентов и почечных трансплантатов остается стабильной. Эти данные были подтверждены при анализе как рандомизированных, так и обсервационных исследований.

Таким образом, в настоящее время, ориентируясь на имеющийся опыт клинических исследований, можно говорить, что пролонгированный такролимус (Адваграф), назначаемый для приема 1 раз в сутки, по крайней мере не уступает стандартному такролимусу в поддержании стабильной фильтрационной функции и профилактике острого отторжения почечного трансплантата. Очевидным преимуществом Адваграфа остается удобство приема, позволяющее сохранять качество жизни и повышать приверженность пациентов к лечению. Достигаемое при переводе на пролонгированный такролимус снижение его базальной дозы не сопровождается существенной потерей эффективности препарата, но при этом позволяет рассчитывать на уменьшение вероятности некоторых осложнений, присущих такролимусу, в частности связанных с его негативными метаболическими влияниями (например, сахарного диабета 2 типа).