Резистентную артериальную гипертензию (РАГ) констатируют, когда существенного снижения АД не удается добиться с помощью комбинации из трех антигипертензивных препаратов, обязательно включающей диуретик, и немедикаментозных методов лечения [1]. РАГ может составлять до 10–15 % среди всех случаев АГ в общей популяции [2] и традиционно ассоциируется с вторичными формами АГ. Тем не менее на долю истинно вторичных АГ (первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома, хронические заболевания почек, стенозирующие поражения почечных артерий) приходится не более 20 % в структуре причин РАГ: значительно чаще она бывает обусловленной феноменом “белого халата” или заведомо неадекватной антигипертензивной терапией [3].

Характеризуясь быстрым темпом поражения органовмишеней и очень высоким риском потенциально фатальных осложнений [4], РАГ отличается отсутствием единых представлений о тактике лечения. Понятно, что подобным пациентам необходима высокодозовая комбинированная антигипертензивная терапия, включающая диуретики, возможно – антагонисты альдостерона [5] и альфа-адреноблокаторы [6], а также антагонисты эндотелина-1 [7], но в реальной клинической практике эффективность ее зачастую оказывается далекой от желаемой. В связи с этим сохраняет актуальность поиск принципиально новых подходов к лечению РАГ, направленных как на достижение устойчивого снижения систолического и диастолического АД, так и на предупреждение трансформации РАГ в злокачественную, характеризующуюся очень быстрым поражением органов-мишеней и всегда крайне неблагоприятным прогнозом. С этой точки зрения привлекают внимание некоторые мини-инвазивные процедуры, в частности почечная симпатэктомия, проведение которой у части пациентов может быть обосновано с патогенетических позиций. В знаменитой монографии “Нефриты” [8] Е.М. Тареев (1957) приводит работу Burton и Opitz, демонстрирующую, что раздражение почечных симпатических нервов обусловливает сужение приносящей и выносящей артериол почечного клубочка, приводящее к ишемии почечной ткани. В свою очередь еще 60 лет назад группой A.S. Introzzi et al. (1950) [9] показано, что симпатическая денервация почки обусловливает резкое снижение продукции ренина почечной тканью.

Опыт применения симпатэктомии в лечении АГ был накоплен в 1950-х гг. [10, 11]. Результаты применения данного метода были противоречивыми во многом потому, что это вмешательство проводилось преимущественно в качестве “метода отчаяния” у больных злокачественной АГ, в связи с чем оно часто оказывалось малоэффективным и было сопряжено со значительной частотой осложнений. В дальнейшем быстрое развитие методов фармакологического контроля АГ сделало проведение симпатэктомии практически нецелесообразным, хотя при наличии РАГ этот метод может играть определенную роль, по крайней мере у части пациентов. Выполнение симпатической денервации почки в этой ситуации может быть обосновано и с патогенетических позиций.

Тонус симпатических почечных нервов и интенсивность участия его в регуляции АД в определенной степени взаимосвязаны с процессом реабсорбции натрия из первичной мочи и поступлением его с пищей. B.S. Huang et al. (1994) [12] оценивали влияние пищевого рациона с пониженным, обычным и высоким содержанием натрия на барорефлекс и АД у обычных крыс линии Wistar–Kyoto и крыс с генетически детерминированной АГ (спонтанные гипертензивные крысы). Части животных проведена синоаортальная симпатическая денервация, часть оставлена интактной. Функциональная динамика барорефлекса, регистрируемая по изменению активности почечных симпатических нервов и частоты сердечных сокращений в ответ на введение депрессорных агентов, и АД оценена через 4 и 8 недель. Прирост АД при переходе на высокосолевую диету наблюдался у спонтанных гипертензивных крыс (в несколько большей степени – у интактных), у крыс линии Wistar–Kyoto в данной ситуации подъем АД был более выраженным, если им предварительно была выполнена синоаортальная симпатическая денервация. У спонтанных гипертензивных крыс, претерпевших эту процедуру, было также отмечено ослабление процесса угнетения почечного симпатического нерва при переходе на пищевой рацион с повышенным содержанием поваренной соли. Частичную утрату механизма отрицательной обратной связи, заключающегося в снижении тонуса почечного симпатического нерва при повышенном потреблении поваренной соли, особенно заметную у спонтанных гипертензивных крыс, генетически предрасположенных к АГ, авторам удалось зарегистрировать и в другой серии экспериментов [13]. Показано, что подъем АД, наблюдающийся после синоаортальной симпатической денервации, определяется преимущественно увеличением тонуса почечных симпатических нервов, при этом не удается зарегистрировать признаки существенной активации ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в т. ч. повышения плазменной активности ренина [14].

Расстройства нормальных взаимоотношений между рефлексами, замыкающимися на почечные симпатические нервы, могут, по крайней мере частично, объяснить патогенез генетически детерминированных форм АГ, интерпретируемых как эссенциальные. Эти расстройства, в частности, обнаруживаются в эксперименте на генетических моделях АГ, например у спонтанных гипертензивных крыс [15]. Непосредственно после симпатической денервации одной из почек в ней происходит транзиторное увеличение реабсорбции натрия и воды. Спустя час после почечной симпатической денервации прирост реабсорбции натрия и воды оказывается существенно более значительным у спонтанных гипертензивных крыс (у них также наблюдается кратковременное повышение скорости клубочковой фильтрации [CКФ]) по сравнению со здоровыми животными (крысы линии Wistar). Таким образом, можно говорить о том, что генетическая детерминированность АГ, обусловливающая формирование хорошо известного феномена соль-чувствительности, проявляется в т. ч. неадекватным по силе увеличением реабсорбции натрия и воды в ситуации, когда другие почечные прессорные механизмы (например, активность почечных симпатических нервов) устранены.

У нормотензивных крыс стимуляция почечных механорецепторов с помощью увеличения давления в мочеточнике (например, путем воспроизведения его обструкции) приводит к ингибированию почечных симпатических нервов и увеличению натрийуреза в контралатеральной интактной почке. Этих эффектов можно также добиться с помощью перфузии почечной лоханки физиологическим раствором NaCl [16]. Показано, что при моделировании РАГ процесс симпатической регуляции натрийуреза расстраивается. При симпатической денервации интактной почки реабсорбция натрия в ней увеличивается, в контралатеральной – снижается его мочевая экскреция. При денервации почки, артерия которой была клипирована с целью воспроизведения ее стеноза, экскреция натрия возрастает как на стороне поражения, так и в контралатеральной почке, артерия которой остается интактной.

Способностью активировать почечные симпатические нервы обладают также угнетающие эндотелиальную NO-синтазу N(омега)-нитро-L-аргинин метилэстер (L-NAME) и неполноценный асимметричный диметиларгинин (ADMA), накапливающийся при хронической болезни почек [17]. Регулярное употребление L-NAME с питьевой водой крысами приводит к росту АД, сроки развития и выраженность которого достоверно меньше у особей, которых подвергли предварительной почечной симпатической денервации [18]. Установлено [19], что при продолжительной стимуляции почечных симпатических нервов восприимчивость почечной сосудистой сети к стимуляции катехоламинами увеличивается, медия почечных артериол гипертрофируется, а АД стойко повышается.

Роль почечных симпатических влияний в развитии сольчувствительной АГ, по-видимому, особенно заметна. Так, W. Sripairojthikoon et al. (1989) [20] продемонстрировали, что предварительная почечная симпатическая денервация замедляет темп формирования и уменьшает выраженность АГ у спонтанных гипертензивных крыс при содержании их как на высокосолевой диете, так и на пищевом рационе с обычным содержанием натрия. В более позднем экспериментальном исследовании S. Kassab et al. (1995) [21] выявили, что у собак, содержащихся на диете с повышенным содержанием жиров, параллельно приросту массы тела увеличивается и АД; тем не менее, если животным выполнена двусторонняя почечная симпатическая денервация, АГ не развивается. Кроме того, после двусторонней почечной симпатической денервации увеличение массы тела сопровождается заметно меньшим по сравнению с интактными животными снижением натрийуреза. Тем не менее на модели генетически детерминированной АГ (спонтанные гипертензивные крысы) установлено [22], что после двусторонней почечной симпатической денервации у этих животных, переведенных на пищевой рацион с высоким содержанием натрия, компенсаторный прирост натрийуреза происходит медленнее, чем у интактных животных. Симпатическая денервация почек позволяет задержать развитие АГ не только у спонтанных гипертензивных крыс, но и у другой их линии (DOCA), для которой характерна соль-чувствительность [23]. При снижении АД, достигаемом после снятия клипсы с почечной артерии у животных с воспроизведенной реноваскулярной АГ, механизмы ауторегуляции внутрипочечной кровотока во многом нормализуются [24].

Тонус почечных симпатических нервов в определенной степени детерминирует кинетику вазоконстриктороного ответа почечных артериол на компоненты РААС. Инфузия ангиотензина II после почечной симпатической денервации сопровождается достоверно меньшим по сравнению с интактными животными уменьшением выраженности спазма афферентной гломерулярной артериолы. Выраженность вазоконстрикции в ответ на инфузию норэпинефрина после почечной симпатической денервации (и следовательно, устранения эффектов катехоламинергической нервной передачи), напротив, существенно возрастает [25].

Вместе с тем при уже сформировавшейся АГ, индуцированной ангиотензином II, почечная симпатическая денервация не оказывает заметного влияния на величину АД [26]. При содержании на высокосолевой диете животных с АГ, индуцированной ангиотензином II, угнетения активности почечных симпатических нервов практически не происходит: таким образом, можно констатировать расстройство механизма отрицательной обратной связи, возникающее при увеличении содержания натрия в пищевом рационе [27]. В целом компенсаторное угнетение активности почечных симпатических нервов при активации РААС рассматривают в качестве одного из фундаментальных механизмов, противостоящих избыточной ретенции натрия, осмотически связанной воды и связанному с ней росту АД [28]. Следует подчеркнуть, что почечная симпатическая денервация, выполненная перед моделированием ангиотензин II-индуцированной АГ, позволяет существенно замедлить развитие АГ; если же она уже сформировалась, влияние данного вмешательства на АД может стать практически незаметным [29]. При экспериментальной АГ, индуцированной ангиотензином II; почечная симпатическая денервация, тем не менее, сопровождается улучшением внутрипочечного кровотока и степени вазодилатации в ответ на длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция [30]. Эффект с точки зрения устранения симпатической гиперстимуляции почки после почечной симпатической денервации более выражен у исходно нормотензивных животных.

Активность почечных симпатических нервов уменьшается при гипернатриемии [31]. Гипоксия, в т. ч. ее повторные эпизоды, наблюдающиеся при синдроме обструктивного апноэ во время сна, напротив, могут способствовать активации почечных симпатических нервов, что частично объясняет неблагоприятную перестройку внутрипочечной гемодинамики и формирование АГ у этих пациентов [32].

Снижение повышенного АД после почечной симпатической денервации нередко удавалось воспроизвести в эксперименте. Так, P. Saynavalammi et al. (1982) [33] оценили влияние двусторонней почечной симпатэктомии на АД и активность ренина плазмы у нормотензивных и спонтанных гипертензивных крыс. У нормотензивных животных, претерпевших вмешательство, как и у интактных представителей этой группы, АД практически не изменилось, величина плазменной активности ренина также осталась стабильной. У спонтанных гипертензивных крыс, которым была выполнена почечная симпатэктомия, прирост АД через 4 недели оказался недостоверным (с 160 ± 3 до 172 ± 6 мм рт. ст.); напротив, у животных, которым ее не проводили, было констатировано достоверное увеличение АД (со 163 ± 5 до 191 ± 5 мм рт. ст.). Динамика активности ренина плазмы у спонтанных гипертензивных крыс, которым была выполнена почечная симпатэктомия, была несущественной и достоверно не отличалась от таковой в группе нормотензивных животных. Таким образом, выполнение двусторонней почечной симпатэктомии позволяет если не полностью предупредить, то по крайней мере отсрочить развитие АГ, даже когда ее формирование предопределено генетически. Данный эффект почечной симпатэктомии во многом обусловлен устранением опосредуемой симпатическими нервами гиперпродукции юкстрагломерулярным аппаратом почки ренина и его активации, приводящей к последующему увеличению активности всех компонентов локально-почечной РААС.

A.D. Krueger et al. (1986) [34] выполняли симпатическую денервацию почек взрослым спонтанным гипертензивным крысам с последующим измерением АД и периферическое сосудистое сопротивление. После процедуры АД снижалось не менее чем на 20 % по сравнению с интактными спонтанными гипертензивными крысами, одновременно более чем на 30 % уменьшилось общее периферическое сопротивление, при этом наблюдалась почечная и спланхническая вазодилатация. Вместе с тем у оперированных и интактных животных не было отмечено достоверных различий в величинах диуреза, эскреции натрия и динамики активности ренина плазмы в ответ на нагрузку натрием. Необходимо специально подчеркнуть, что, ориентируясь на результаты этого экспериментального исследования, симпатическая денервация почек приводит к дилатации только почечных и спланхнических артерий, но не к генерализованному расширению артериального русла.

Снижение АД после симпатической денервации почек, нередко не сопровождающейся заметным увеличением натрийуреза, удалось продемонстрировать на нескольких экспериментальных моделях АГ [35]. На модели АГ, индуцированной избытком минералокортикоидов, у карликовых свиней [36] показано, что почечная симпатическая денервация приводит к снижению почечного сосудистого сопротивления, увеличению почечного кровотока, СКФ, диуреза и экскреции натрия с мочой. Кроме того, почечная симпатическая денервация достоверно уменьшает прирост АД у животных, которым АГ индуцировали с помощью дозированной компрессии почек путем обертывания их целлофаном [37]. Односторонняя симпатическая почечная денервация, в отличие от двусторонней, напротив, не оказывает заметного влияния на АД у спонтанных гипертензивных крыс [38].

Почечная симпатическая денервация позволяет замедлить развитие АГ у животных, родившихся с низкой массой тела и в связи с этим имеющих абсолютную олигонефронию, являющуюся, как известно, одной из наиболее мощных детерминант стойкого повышения АД [39]. Установлено, что почечная симпатическая денервация приводит к заметному снижению АД у крыс с врожденным дефицитом массы тела, но не у особей с исходно нормальной массой тела [40]. По существу, почечная симпатическая денервация может рассматриваться в качестве одного из подходов к предупреждению АГ при врожденной абсолютной олигонефронии [41].

Почечная симпатэктомия, по-видимому, способствует не только снижению АД, но и торможению прогрессирования почечного поражения при некоторых хронических нефропатиях. Так, R.A. Augustyniak et al. (2009) [42] показали, что после субтотальной нефрэктомии почечная симпатэктомия приводит к достоверному снижению АД и экскреции белков с мочой. Борьба с избыточной симпатической активацией, в т. ч. с гипертонусом симпатических почечных нервов, при хронической болезни почек приобретает особое значение, поскольку эффекты симпатической нервной системы во многом способствуют нарастанию интенсивности прогрессирования почечного поражения и одновременно обусловливают значительное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений [43].

В 2009 г. были опубликованы результаты одного из первых клинических исследований, в котором была предпринята попытка оценки влияния почечной симпатэктомии на АД у больных с РАГ (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст., несмотря на прием комбинации из трех антигипертензивных препаратов, включающей диуретик) [44]. Проведение данного клинического исследования стало возможным благодаря развитию высокотехнологичных способов почечной симпатэктомии, в частности радиочастотной аблации почечных симпатических нервов. В исследование были включены 50 пациентов из 5 центров Евросоюза и Австралии; 5 больных были исключены из-за анатомических особенностей (преимущественно из-за удвоения почечных артерий, затруднявших выполнение вмешательства). Продолжительность наблюдения после чрескожной катетерной радиочастотной аблации почечных симпатических нервов составила один год. Ангиография почечных артерий выполнялась исходно, немедленно после и через 14–30 дней после вмешательства; спустя 6 месяцев после него проводили также магнитно-резонансную ангиографию. Исходное АД у леченых пациентов составляло 177 ± 20/101 ± 15 мм рт. ст., расчетная СКФ – 81 ± 21 мл/мин/1,73 м2. Спустя 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев АД у пациентов, подвергнутых радиочастотной катетерной почечной симпатэктомии, снизилось на 14/10, 21/10, 22/11, 24/11 и 27/17 мм рт. ст. У 5 нелеченых пациентов через 1, 3, 6, и 9 месяцев АД возросло на 3/2, 2/3, 14/9 и 26/17 мм рт. ст. соответственно. В процессе вмешательства у одного пациента еще до начала радиочастотной аблации возникло расслоение стенки почечной артерии, не имевшее, тем не менее, клинических последствий. Других осложнений, связанных с катетерной радиочастотной аблацией почечных симпатических нервов, отмечено не было.

Таким образом, совершенствование метода почечной симпатэктомией с развитием миниинвазивного подхода к этому вмешательству сегодня позволяет рассматривать его в качестве перспективного метода лечения РАГ. Понятно, что обсуждать его следует лишь в ситуации, когда удалось исключить потенциально устранимые причины РАГ, в частности некоторые вторичные ее формы (стенозирующее поражение почечных артерий, хронические заболевания почек, первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома). Выполнение мини-инвазивной почечной симпатэктомии могут обосновывать признаки озлокачествления РАГ, а также безуспешность применения полнодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов, немедикаментозных методов лечения (прежде всего бессолевой диеты), возможно, и аферезных методов лечения, более целесообразных на стационарном этапе. Устранение гиперактивации симпатической нервной системы, в частности ее “почечной” составляющей – воздействие на один из фундаментальных методов становления и нарастания многих вариантов АГ. Тем не менее фармакологическая модуляция активности симпатической нервной системы пока носит только неселективный характер и в связи с этим сопряжена со значительным числом нежелательных явлений; прогностическая эффективность таргетных стратегий (например, агонистов I1-имидазолиновых рецепторов) пока противоречива и их рассматривают лишь в ряду дополнительных методов лечения. Именно поэтому значение мини-инвазивной почечной симпатэктомии как метода лечения в ближайшие годы может возрасти, по крайней мере у больных РАГ.