Введение

Артериальная гипертензия (АГ) на сегодняшний день остается одной из важнейших проблем здравоохранения, вызывающих пристальное внимание ученых и врачей различных специальностей. Это связано в первую очередь с высокой распространенностью АГ в популяции (в большинстве стран уровень заболеваемости, согласно данным ВОЗ, превышает 30%), а также с объективными сложностями, сопровождающими терапевтические мероприятия по достижению и контролю приемлемого уровня артериального давления (АД) [2, 10].

Гипертензия и хроническая болезнь почек (ХБП) тесно объединены перемежающимися причинно-следственными связями. Снижение функции почек, проявляющееся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как правило, влечет за собой неуклонное повышение АД, в то же время стойкая гипертензия провоцирует прогрессирование и ухудшение прогноза заболевания почек [7, 9]. Известно, что наиболее часто вторичная АГ является клиническим синдромом паренхиматозных заболеваний почек, среди которых преобладают первичные гломерулонефриты и вторичные нефропатии (ассоциированные с системными заболеваниями соединительной ткани), в т.ч. диабетический гломерулосклероз [1, 2, 14].

У ряда пациентов наблюдается т.н. резистентная АГ (РАГ), которую определяют как отсутствие достижения целевого уровня АД при терапии тремя антигипертензивными препаратами в адекватных дозах, одним из которых является диуретик [4–6, 12]. По данным многочисленных исследований, посвященных контролю гипертензии, общая распространенность РАГ довольно высока и составляет порядка 12%, а у пациентов с ХБП, по последним данным, эти цифры значительно выше и колеблются в пределах 20–35% [11, 15]. Кроме того, проспективные исследования показали, что РАГ ассоциируется с высоким уровнем кардиоваскулярного и почечного риска как в общей группе, так и у пациентов с ХБП [13, 18, 22].

Общепринятые рекомендации контроля АД у пациентов ХБП таковы: резкое одномоментное снижение АД не должно превышать 25% от исходного (профилактика гипоперфузии); у пациентов с почечной дисфункцией постоянный терапевтический контроль необходим даже при невысоком, но стойком повышении АД [3, 17, 20, 21]. Стоит заключить, что с позиций доказательной медицины в ситуации ХБП как диабетической, так и недиабетической природы следует достигать целевых цифр менее 140/90 мм рт.ст., при наличии выраженной протеинурии или альбуминурии А3 стоит рассмотреть вариант достижения целевого уровня менее 130 мм рт.ст. при условии систематического контроля СКФ [8, 10, 16, 19, 21, 22]. Согласно последним рекомендациям, терапия пациентов с АГ в сочетании с ХБП должна заключаться в достижении и поддержании оптимального АД с использованием различных вариантов комбинированной терапии при желательном наличии иАПФ или БРА [10, 20, 22].

Материал и методы

В наблюдательное кросс-секционное выборочное исследование включен 421 пациент на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева в условиях нефрологического отделения (директор клиники – заслуженный врач РФ, академик РАН д.м.н. Николай Алексеевич Мухин). Был проведен кросс-секционный анализ ключевых элементов прогрессирования ХБП с целью идентификации «контрольных точек» формирования потенциальной резистентности к антигипертензивной терапии (системная гипертензия, нефротоксичность липидов и ЛПНП, избыточное отложение кальция, влияние системы коагуляции, уровня протеинурии и альбуминурии, потенциальный вклад иммунного процесса и клинической активности заболевания [решение об активности заболевания на момент обследования основывалось на морфологических признаках активности (где это было возможно) либо на клинических показателях активности (нефротический синдром, остронефритический синдром, нарастание протеинурии, гематурии, резкое повышение АД, ухудшение функционирования почек с нарастанием азотемии за короткое время), фильтрационной функции почек и обмена пуринов; взаимосвязи резистентной артериальной гипертонии с гипертрофией миокарда и пр.]. Также в качестве независимых факторов риска нами рассматривались антропометрические данные, возраст и пол пациентов.

Диагноз хронического гломерулонефрита устанавливался на основании анамнеза заболевания и клинических (почечных и внепочечных симптомов), лабораторных показателей (мочевого синдрома, показателей азотвыделительной и фильтрационной функций почек, общего и биохимического анализов крови), а также результатов инструментальных исследований (УЗИ, в т.ч. эхокардиографии). Больным первичным хроническим гломерулонефритом проведена дифференциальная диагностика с хроническим пиелонефритом, амилоидозом почек, хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, диабетической нефропатией, вторичными формами гломерулонефрита и алкогольной нефропатией. В отношении 259 (61,5%) пациентов диагноз был верифицирован морфологически.

При оценке данных пациентов с ХГН были использованы общепринятые классификации: клиническая (И.Е. Тареева, 1988) и морфологическая (В.В. Серов, В.А. Варшавский, 1987), которые лежат в основе российских рекомендаций по выявлению и диагностике ХГН [21], а также международные рекомендации по выявлению и контролю ХБП KDIGO [22]. При оценке фильтрационной функции почек использована формула расчета СКФ CKD-EPI.

При ретроспективном анализе данных нами был унифицирован ввод данных и разработан алгоритм кодировки клинической формы гломерулонефрита. При постановке диагноза в большей степени учитывались анамнестически наиболее тяжелые проявления заболевания1. В качестве контрольных точек были в первую очередь учтены уровень протеинурии (0,5 г/сут, и альбуминурия 35 мг/дл), уровень гематурии (10 в поле зрения), артериальное давление (относительно целевых значений 140 и 90 мм рт.ст.), а также учитывалась анамнестическая скорость прироста сывороточного креатинина2. Большинство больных страдали нефротической формой ХГН с нефротическим синдромом 28,6% (95% ДИ – 24; 33,2), на втором месте по частоте встречаемости в нашей выборке находилась форма с нефротическим синдромом и синдромом АГ 26,4% (95% ДИ – 22; 30,8), далее – ХГН гематурического варианта 23% (95% ДИ – 19,1; 26,9). Остальные формы, такие как ХГН с минимальным мочевым синдромом 32% (95% ДИ – 5,4; 10,5), с выраженной протеинурией 10,5% (95% ДИ – 7,8; 13,7), гипертонический вариант 1,7% (ДИ – 0,5; 3,2), быстропрогрессирующий гломерулонефрит 2% (95% ДИ – 0,7; 3,4), занимали меньшую долю в структуре нефрологических диагнозов у наших пациентов.

Также нами оценивались проявления острого нефритического синдрома (ОНС): гематурия, АГ и азотемия, частота проявлений ОНС.

В исследование не включались больные ХБП, перенесшие сосудистые катастрофы в анамнезе, с нарушением сердечного ритма – фибрилляцией предсердий и экстрасистолией, а также хронической сердечной недостаточностью более I КФК по NYHA, поражениями ЦНС, тремором верхних конечностей, психическими заболеваниями и алкоголизмом.

Продолжительность ХГН в нашей группе колебалась от 1 до 15 лет, медиана составила 6,7 [2,7; 7,8] года.

В нашей выборке преобладали две формы течения ХГН, а именно: ХГН с нефротическим синдромом – 28,6% (n=117) и нефротическим синдромом и АГ – 26,4% (n=108).

Средний возраст пациентов с ХГН в выборке составил 35,1 [25,23; 48,55] года, половая структура указывала на практически равное присутствие мужчин (47,86%) и женщин (52,13%). В нашу группу были включены различные пациенты как по течению гломерулонефрита, так и по влиянию последнего на прогрессирование почечной функции: по активности ХГН и влиянию его на почечную функцию мы выделили 4 группы: неактивный ХГН с нормальной функцией почек (17,3%; n=73), активный ХГН с нормальной функцией почек (19,95%; n=176), активный ХГН с почечной недостаточностью (27,8%; n=117), активность ХГН и степень прогрессирования ХБП оценивались нами на основании анамнестических данных, состояние почечной функции на момент обследования рассчитывалось по формуле CKD-EPI.

Кроме того, был оценен комплекс лабораторных данных, полученных от больных: состояние электролитов плазмы крови; проанализированы анализы мочи, суточной протеинурии, коагулограмма, данные эхокардиографии. Особый интерес для нас представляли данные по гипертрофии сердца, которые мы оценивали на основании расчетных показателей индекса массы миокарда стенки ЛЖ и задней стенки ЛЖ.

Помимо лабораторных и инструментальных методов исследования в группе наших больных мы предприняли попытку оценить эффективность проводимой нефропротективной терапии с определенным уклоном на антигипертензивную терапию и ее конечную эффективность для лечения АГ у обследованных пациентов.

Особенности статистического анализа

Для ретроспективной оценки цифр АД у наших больных нами была использована формула извлечения из нашей базы данных определенных показателей для ретроспективной оценки состояния. А именно: показатели «Тяжесть АГ на лечении», «Тяжесть АГ», «Число антигипертензивных» являются сконструированными sql-запросами для извлечения необходимой информации из базы данных с помощью оператора SELECT.

«Тяжесть АГ на лечении»: [Тяжесть АГ]+[Число антигипертензивных], где «Тяжесть АГ»: ((1+([САД]>129)*(-1)+([ДАД]>79)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>139)*(-1)+([ДАД]>89)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>159)*(-1)+([ДАД]>99)*(-1))>1)*(-1)+((1+([САД]>179)*(-1)+([ДАД]>109)*(-1))>1)*(-1).

Стоит отметить, что решение о степени тяжести АГ «Тяжесть АГ» принималось относительно референсных цифр 130 и 80 мм рт.ст., что соответствует современным представлениям ведения больных ХБП и уровнем альбуминурии более 30 мг в сутки с позиции нефропротективной терапии. Как и в случае показателя «Тяжесть АГ на лечении», показатель «Тяжесть АГ» указывает на наличие артериальной гипертонии у леченых пациентов, которые уже проходят лечение в стационаре, в т.ч. с применением антигипертензивных препаратов. Таким образом, АГ наблюдается у 79%. В свою очередь распределение показателя «Тяжесть АГ» оценивалось по наличию у пациентов в статической совокупности цифр АД в следующих интервалах: более 129 и 79 мм рт.ст. – 1 балл (31%), 139 и 89 мм рт.ст. – 2 балла (29%), 159 и 99 мм рт.ст. – 3 балла (18%), 179 и 109 мм рт.ст. – 4 (8%) балла1.

С помощью sql-запроса нами извлекались также данные о пациентах с резистентной АГ, учитывалось применение трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах, одним из которых оказался диуретик.

Данные для исследования аккумулировались в программе MS Access-2010 с последующим применением ряда запросов для последующего экспорта в статистические пакеты: IBMSPSS 21.0, SAS. Частота резистентной к лечению АГ составила 16% от всех наших пациентов (n=67), т.е. практически каждый пятый случай АГ, включенный нами в исследование.

Для создания комплексной оценки влияния предиктора использовался логистический регресс с предварительным нахождением оптимальных разбивок для количественных данных, с дальнейшим применением программно-вычислительной среды для обучения модели и оценки ее стабильности, масштабирования модели до балльной шкалы в соответствии с логикой скоринга.

В ходе унивариантного анализа предикторов признаки были обработаны с помощью ROC-анализа с нахождением площади под кривой чувствительности и специфичности предиктора.

Методика скоринга состоит в следующем: выделение ряда факторов и их весовых значений, а также порогового значения для наступления исследуемого события. В нашем случае факторы (характеристики пациентов) включали антропометрические данные, характеристики течения болезни (лабораторные и клинические показатели), данные о лечебных тактиках.

Спецификация модели

Как и любое научное исследование, анализ наших данных начался со спецификации модели, т.е. с формулировки вида модели, исходя из соответствующей теории связи между переменными. Спецификация модели возникает в результате трансляции на математический язык взаимосвязей исходных данных медицинской задачи (экзогенных переменных модели) и ее искомых неизвестных (в нашем случае – наступление факта РАГ).

Далее следовал этап обработки данных – одномерный анализ (унивариантный анализ/Univariate Analysis). Цель данного этапа – оценить потенциал каждой из имеющихся в нашем распоряжении переменных, ее предсказательную силу по отдельности.

После оценки оптимальных разбивок для каждой величины и оценки вероятности наступления события РАГ мы готовили набор наиболее прогностически привлекательных показателей для наступления РАГ. Отбор проводился по двум наиболее распространенным величинам: информационной ценности (Information Value (IV)); эффективной ценности (Efficiency Value (EV)).

где DistrGoodi – число пациентов без РАГ в диапазоне (группе); DistrBadi – число пациентов с РАГ в диапазоне (группе).

Результаты

После последовательного математического процессинга был получен ряд переменных, признаки с наибольшей прогностической силой. В качестве данных для дальнейшей обработки использовались переменные с EV более 10%.

В результате нам удалось подготовить ряд данных для анализа и практического применения в виде скоринговой карты. Далее следуют последовательный процесс оценки каждой переменной, обучение модели в программной среде SAS (метод максимального правдоподобия) и масштабирование до балльной шкалы (OR и скор-балл связаны линейным преобразованием).

Наиболее распространенными считаются скоринговые карты, откалиброванные таким образом,

• чтобы отношение шансов увеличивалось в два раза/уменьшалось в два раза с увеличением/уменьшением на 20 баллов (данная величина в литературе обозначается pdo – «poins to double the odds»), при этом скор-баллу 600 соответствует отношение шансов 50:1;
• чтобы отношение шансов увеличивалось в два раза/уменьшалось в два раза с увеличением/уменьшением на 20 баллов, при этом скор-баллу 200 соответствует отношение шансов 10:1.

При этом будем округлять значение балла до целых. Итоговая карта представлена в табл. 1–2.

Скоринговые карты, представленные выше, могут быть легко интерпретированы любому сотруднику клиники и внедрены в лечебный процесс для моделирования индивидуальных клинических решений.

Для оценки вероятности наступления события воспользуемся кривой изменения вероятности РАГ в различных диапазонах баллов (см. рисунок).

Оценка качества разработанной модели

После построения модели проводилась оценка модели на адекватность. Для оценки качества модели использовался коэффициент Джинни. Коэффициен Джинни свзяан с AUC (G+1=2AUC). Чтобы автоматизировать расчеты, было подготовлено ПО в системе SAS.

Рассчитаем коэффициент Джини для выборки, на которой была построена модель, и получим:

Джини скор-карты с лекарствами на обучающей выборке – 93,7, на тестовой – 97,6;

Джини скор-карты без лекарств на обучающей – 67,7, тестовой – 59,8.

В соответствии с классификацией модель обладает удовлетворительной предсказательной силой1.

Обсуждение

В нашем исследовании была получена распространенность АГ 79% и резистентной артериальной гипертензии 16%, что согласуется с данными мировой литературы по этому вопросу и отражает отягощенность состояния пациентов в нашей выборке. Отчасти это может быть вызвано длительным анамнезом заболевания ХГН и постепенным усилением АГ [11, 15].

Стадия ХБП и активность ХГН

Анализируя полученные данные автоматизированных расчетов, мы обратились к таким показателям, как СКФ по формуле CKD-EPI, клинический и морфологический диагноз, а также активность нефрита для проверки устоявшихся исследовательских теорий. Относительно уровня СКФ по формуле CKD-EPI в качестве классификатора можно сказать о его относительной эффективности при монофакторном предсказании влияния этого признака на РАГ, площадь под кривой (AUC), равной 0,689, EV=24,65, IV=31,18. С помощью нашего алгоритма были также обнаружены диапозоны изменения риска: до 64,62 и выше, что делает 64,62 мл/мин*м2 «контрольной точкой» для прогноза РАГ. Таким образом, чем ниже СКФ CKD-EPI (и тяжелее ХБП), тем чаще возникает АГ, требующая коррекции.

В исследовании мы предприняли попытку оценить влияние клинического диагноза в качестве независимого фактора на эффективность контроля АГ. Как видно из результата ROC-анализа, наличие РАГ не может быть с достаточной степенью классифицировано по этим переменным (AUC<0,6; EV=21,08; IV=33,1). Данный факт может оказаться любопытным с точки зрения необходимости комплексного подхода к курации пациента, индивидуализированного подхода и малой прогностической ценности клинического диагноза для прогнозирования эффективности лечения АГ. Кроме того, по результатам нашего анализа недостаточными классификаторами являются морфологические формы ХГН (AUC<0,6 EV=18,22; IV=14,06). Следующим любопытным фактором влияния на эффективность лечения и тяжесть протекания процесса стала активность хронического гломерулонефрита (EV=32,86; IV=46,04).

Антропометрические показатели

Для дальнейшей оценки влияния различных независимых факторов на тяжесть протекания ХГН и эффективность лечения мы поставили цель изучить индивидуальные характеристики пациента, такие как ИМТ, возраст и пол и их влияние на РАГ.

Подход к нахождению «оптимальных» разбивок дал нам возможность обнаружения контрольных точек 26 и 50 лет, относительно которых частота РАГ начинает изменяться в значительной степени (EV=31,8; IV=76,17), что делает возраст важным фактором риска.

Далее мы изучили влияние ИМТ на тяжесть протекания процесса и прогностическую ценность показателя для оценки эффективности будущего лечения; AUC показателя составил 0,667, что дает нам лишь возможность предположения о взаимовлиянии величины ИМТ на наступление РАГ. Однако у показателя ИМТ достаточно высокие показатели IV и EV (EV=31,8; IV=48,41). Нами были найдены и контрольные точки изменения частот РАГ в показателе ИМТ. Они составили 24,6094 и 28,5968, т.е. показатель ИМТ разбивается на 3 диапазона риска. Такая разбивка дополнительно математически доказывает универсальность такого деления ИМТ, ведь в ней сильно угадываются диапозоны: 25 и менее (близко к верхней границе «нормального» ИМТ), 25–30 – «предожирение», более 30 – ожирение. Также интересен сам факт влияния ожирения вообще вне зависимости от его степени на формирование РАГ, т.к. на основании имеющихся данных не было получено подразделение диапазона на дополнительные категории.

Что касается пола, то нет статистически значимого различия в наличии РАГ у мужчин и женщин (x2=3,19, df=1, p=0,304).

Показатели липидного и пуринового обмена

Нами также были оценены количественные показатели липидного обмена в качестве независимых факторов влияния на показатель «Тяжесть на лечение»; наиболее универсальными и доступными для измерения стали общий холестерин и уровень триглицеридов в плазме крови.

Площадь под кривой в случае общего холестерина равна 0,59, AUC=0,645 в случае триглицеридов плазмы крови.

Статистический анализ уровня общего холестерина показал, что частоты искомого исхода РАГ, соотнесенные по показателю «общий холестерин», ведут себя монотонно, что не позволяет признать его прогностическую ценность, однако показатель уровня триглицеридов в плазме крови дает нам возможность его более детального рассмотрения. Забегая вперед, можно сказать, что показатель ТГ имеет также высокие показатели IV и EV (33,23 и 69,32 соответственно) против 6,8 и 6,97 у общего холестерина в плазме крови.

Таким образом, можно сделать вывод об относительно малой прогностической ценности показателей липидного обмена в качестве критериев прогнозирования развития РАГ, однако уровень триглицеридов в плазме потенциально представляет интерес для дальнейшего исследования.

Обмен пуринов четко коррелирует с концентрацией мочевой кислоты в крови пациента. В группе наших больных отмечена слабая чувствительность и специфичность показателя концентрации мочевой кислоты и наступления РАГ, AUC – 0,536 (EV=3,22; IV=10,17).

Лекарственная терапия и их роль в прогнозе РАГ

Оценивая наиболее прогностически «сильные» переменные, мы получаем следующий ряд: вверху рейтинга оказываются компоненты лекарственной схемы ДГПАаСа, Бета-АБ, повышение ТГ, стадия ХГН, СКФ CKD-EPI, стадия ХБП, факт наличия АГ, концентрация креатинина в крови, применение иАПФ и БРА. Причем важен тот факт, что дозировка иАПФ и БРА не играла большой роли в прогнозе, так же как и наименование препарата, что может говорить об однородности этих показателей – иными словами, дозы во всех представленных наблюдениях были подобраны верно и на их фоне не развивалась РАГ либо даже в случае возникновения РАГ у конкретного пациента эти признаки не являлись причиной.

Оценивая этот ряд, можно говорить о важности антигипертензивной терапии в наступлении РАГ, как было описано ранее, БМКК дигидропиридинового ряда и бета-адреноблокаторы на данный момент являются недооцененными лекарственными средствами в этом плане. Наша работа убедительно показывает важность этих лекарственных средств. Остальные критерии, такие как стадия ХБП, уровень креатинина и новый прогностический фактор – уровень триглицеридов, подтвердили свою высокую ценность в прогнозе РАГ [18].

Выводы

1. Распространенность АГ при ХГН высока и составляет 79%, из них в условиях современной лекарственной терапии 16% приходится на резистентную АГ.
2. Стадия ХБП, активность заболевания, показатели метаболизма пуринов и липидов в совокупности с некоторыми элементами индивидуальных особенностей пациента являются модификаторами прогноза успешности коррекции АГ при ХГН.
3. По данным многофакторного регрессионного анализа, развитие РАГ независимым образом было связано со снижением СКФ, наличием высокой клинической активности ХГН, гипертриглицеридемией. В то же время назначение БМКК и бета-адреноблокаторов в дополнение к традиционной терапии иАПФ или БРА предотвращало развитие РАГ1.
4. C помощью автоматической категоризации непрерывных переменных, обучения логистическому регрессу в программно-вычислительно среде нами были выявлены эффективные классификаторы успешности лечения РАГ у больных хроническим гломерулонефритом, на их основании были построены скоринговые карты, учитывающие индивидуальные особенности клинического «образа пациента» и вариант, учитывающий применяемую терапию.

Благодарность

Авторы выражают благодарность кандидату медицинских наук Михаилу Юрьевичу Швецову за помощь при создании статьи, а также кандидату медицинских наук Лие Александровне Хуснутдиновой за ценные советы при ее редактировании.