Введение

Артериальная гипертензия (АГ) на сегодняшний день является одной из важнейших проблем здравоохранения, вызывающих пристальное внимание ученых и врачей различных специальностей. Это связано в первую очередь с высокой распространенностью АГ в популяции (в большинстве стран уровень заболеваемости, согласно данным ВОЗ, превышает 30%), а также с объективными сложностями, сопровождающими терапевтические мероприятия по достижению и контролю приемлемого уровня артериального давления (АД) [1, 2].

Гипертензия и хроническая болезнь почек (ХБП) тесно связаны между собой перемежающимися причинно-следственными связями. Снижение функции почек, проявляющееся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как правило, влечет за собой неуклонное повышение АД, и в то же время стойкая гипертензия провоцирует прогрессирование и ухудшение прогноза заболевания почек [3, 4]. Известно, что наиболее часто вторичная АГ служит клиническим синдромом паренхиматозных заболеваний почек, среди которых преобладают первичные гломерулонефриты, вторичные нефропатии, ассоциированные с системными заболеваниями соединительной ткани, диабетический гломерулосклероз [1, 5, 6].

У ряда пациентов наблюдается т.н. резистентная АГ (РАГ), которую определяют как отсутствие достижения целевого уровня АД при терапии тремя антигипертензивными препаратами в адекватных дозах, одним из которых является диуретик [7–10]. По данным многочисленных исследований, посвященных контролю гипертензии, общая распространенность РАГ довольно высока и составляет порядка 12%, а у пациентов с ХБП, по последним данным, эти цифры значительно выше и колеблются в пределах 20–35% [11, 12]. Кроме того, проспективные исследования показали, что РАГ ассоциируется с высоким уровнем кардиоваскулярного и почечного риска как в общей группе, так и у пациентов с ХБП [13–15].

АГ при хронических заболеваниях почек

Этиопатогенез ренопаренхиматозной АГ

Еще Е.М. Тареев в середине прошлого века выделил гипертоническую форму ХГН, характеризующуюся выраженной АГ, являющуюся главным проявлением активности заболевания [1, 16, 17]. В дальнейшем были открыты многие патогенетические механизмы возникновения АГ при нефритах, создающие основы для применения таргетной терапии [5, 18, 19]. Тем не менее аспект резистентности АГ к терапии остается недостаточно исследованным [5].

В настоящее время хорошо изучена роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активация которой способствует повышению АД как за счет прямой вазоконстрикции, так и через изменение водно-электролитного баланса [20, 21]. Другим важным аспектом патогенеза является объем-зависимый механизм гипертензии [13, 22]. Кроме того, в литературе активно обсуждается вопрос влияния адренергической системы, реализуемого путем регуляции почечного кровотока, фильтрации, а также гиперпродукции вазоактивных веществ и эндотелиальной дисфункции [23, 24].

Роль иммунного воспаления

До сих пор не ясна значимость и степень влияния на АД иммунных процессов, часто стоящих в начале формирования почечного повреждения. ХГН, являясь основной причиной развития почечной недостаточности, часто сопровождается гипертензией еще при абсолютно сохранной функции почек [1, 5, 19]. Это наводит на мысли о возможной взаимосвязи аутоиммунного воспаления, изменений количества и структуры функционирующих гломерул и стойким изменением уровня АД. Имеются немногочисленные сведения о корреляционных связях АГ и морфологических изменений, характеризующих гломерулонефриты [1, 5]. Наиболее часто АГ наблюдается при фокально-сегментарном гломерулосклерозе (в 33–65% случаев), мезангиопролиферативном (около 50%) и мезангиокапиллярном (27–85%) гломерулонефритах. При мембранозных типах ХГН и нефропатии с минимальными изменениями частота АГ не столь высока. Напрашивается следующий вывод: развитие АГ напрямую связано с прогрессированием нефросклероза [1, 17, 21]. В то же время в доступной литературе отсутствуют убедительные данные о взаимосвязи иммунологической активности патологического процесса при ХГН, наличием и степенью АГ. Отсюда следует закономерный вопрос: какие патогенетические механизмы стойкого повышения АД при ХГН первичны – иммунологические изменения гломерулярного аппарата или же нарушения сосудистого тонуса (с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации с последующим склерозированием) любого генеза, которые могут приводить к системной гипертонии [1, 6, 13, 17, 25]?

В любом случае ясно, что при многообразии патогенетических факторов РАГ при ХГН остаются малоизученными степень их преобладания, вопросы взаимодействия и восприятия терапевтического влияния.

Стандартные схемы терапии нефрогенной АГ

Целевой уровень АД

При обсуждении вопросов корригирования РАГ нельзя обойти вниманием принципы снижения и целевые значения АД у пациентов с ХБП. Общепринятые рекомендации таковы: резкое одномоментное снижение АД не должно превышать 25% от исходного (профилактика гипоперфузии); цель терапии заключается в полной нормализации АД; у пациентов с почечной дисфункцией постоянный терапевтический контроль необходим даже при невысоком, но стойком повышении АД [16, 18, 26, 27]. Вопрос о целевых цифрах АД у больных ХБП до сих пор остается открытым; ряд крупных исследований, среди которых MRFIT середины 1990-гг. постулировал тезис «чем ниже АД, тем ниже риск ТПН», однако дальнейшие интервенционные исследования и мета-анализы не дали достаточного основания для более строгого (ниже 125–130/75–80 мм рт.ст.) контроля АД при ХБП. Исследование MDRD, в котором было изучено влияние малобелковой диеты в сочетании со строгим контролем АД (менее 125/75 мм рт.ст.), по сравнению со стандартной терапией (АД менее 140/90 мм рт.ст.), выявило снижение риска прогрессирования ХБП, однако только в группе с протеинурией более 1 г/сут [28]. Исследование AASK больных ХБП также выявило пользу жесткого контроля в ситуации выраженной протеинурии [29]. Кроме того, согласно позиции экспертов KDIGO, взрослым пациентам без диабета и при уровне суточной экскреции альбумина менее 30 мг необходимо достижение АД в пределах 140/90 мм рт.ст. Если же альбуминурия составляет более 300 мг в сутки, целевым АД является 130/80 мм рт.ст. и ниже. При уровне альбуминурии 30–300 мг в сутки также предлагается снижать АД ниже 130/80, но убедительных доказательств не представлено [26, 30].

Стоит заключить, что с позиций доказательной медицины в ситуации ХБП как диабетической, так и недиабетической природы следует достигать целевых цифр менее 140/90 мм рт.ст., при наличии выраженной протеинурии или альбуминурии А3 стоит рассмотреть вариант достижения целевого уровня менее 130 мм рт.ст. при условии систематического контроля СКФ [2, 14, 19, 26, 31, 32].

Основные лекарственные средства в лечении нефрогенной АГ

На данный момент с целью снижения АД при нефрогенной АГ широко применяется ряд лекарственных препаратов, показавших эффективность в многочисленных исследованиях [13, 21, 24, 33, 34]. Безусловными лидерами в лечении почечной гипертензии служат ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА), представляющие группу препаратов с максимальными нефропротекторными свойствами вследствие блокирования одного из ключевых патогенетических механизмов АГ [17, 19, 35]. Эти препараты считаются «золотым» стандартом и терапией первой линии при подборе терапии [34]. Целесообразность их применения была давно и многократно доказана, в т.ч. в крупных многоцентровых исследованиях [2, 6, 34, 36, 37].

Другой группой препаратов, широко используемых в лечении РАГ, остаются диуретики. В случае сохранной почечной функции, как и при эссенциальной АГ, допустимо использование тиазидных диуретиков, однако при значительном снижении СКФ предпочтительно использовать петлевые диуретики, обладающие свойством ускорять почечный кровоток [1, 5]. Применение салуретиков (натрийуретиков) в дополнение к терапии иАПФ или БРА наряду с ограничением соли в последнее время также считается оправданным и даже основным в лечении АГ у пациентов с ХБП [2, 4, 13, 26].

Перспективы применения БКК и бета-блокаторов

Существуют ситуации, когда применение вышеуказанных групп препаратов невозможно или недостаточно эффективно. Это могут быть случаи выраженного побочного действия или проявления феномена «ускользания». Тогда появляется необходимость выбора альтернативного препарата [13]. При этом принципиально важно наличие не только удовлетворительного антигипертензивного эффекта, но и нефропротективных свойств. Таким требованиям удовлетворяют блокаторы кальциевых каналов (БКК) [2, 38, 39]. Для лечения почечной гипертензии используются БКК дигидропиридинового (амлодипин, бенидипин) и недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем) [14, 16, 17]. Наряду с антигипертензивным нефропротекторное действие БКК доказано и сравнимо с действием препаратов выше описываемых групп лекарств: в представленном недавно объединенном анализе данных 24 исследований, посвященных изучению эффектов БКК на функцию почек и их гормональную активность, показано, что нефропротективный эффект дигидропиридинов, по силе защитного влияния не отличаясь от таковых группы БРА. Причем их защитный эффект в отношении функции почек не зависит от антигипертензивного действия. Это вполне объяснимо с точки зрения патогенеза АГ: БКК оказывают преимущественное влияние на сосудистый тонус, тем самым регулируя процесс фильтрации [38, 39]. В последнем исследовании S. Tani и соавт. также было показано, что БКК (бенидипин) способствует уменьшению концентрации альдостерона плазмы, тем самым реализуя нефропротективное действие [40].

Заслуживает упоминания исследование японских ученых, продемонстрировавшее большую стабильность и лучший контроль АД при лечении БКК по сравнению с БРА у пациентов с конечной стадией ХБП. Это еще раз доказывает самые широкие возможности применения БКК при заболеваниях почек [39]. Еще в одном исследовании оценивали эффективность в отношении устойчивой гипертензии у диализных пациентов прямого ингибитора ренина (алискирен) по сравнению с БКК (амлодипин), при этом амлодипин лучше снижал АД, но значительно хуже блокировал активность плазменного ренина и ангиотензина II, что вполне логично [41].

Одним из способов уменьшить тахикардию при применении БКК служит совместный прием с бета-адреноблокаторами – еще одной перспективной группой препаратов для лечения АГ [13, 33, 42, 43].

Ранее в литературе на протяжении долгого времени преобладало мнение, будто бета-адреноблокаторы не обладают нефропротекторным эффектом и, наоборот, в некоторых случаях могут провоцировать снижение СКФ [44]. И лишь в конце прошлого века появились данные об успешном применении липофильных бета-блокаторов (метопролол) при ХБП с уровнем СКФ менее 50 мл/мин [33, 42]. Также был описан положительный антигипертензивный и гиполипидемический эффекты для некоторых препаратов данной группы (карведилол), что свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения этого аспекта [45]. В последнем обзоре H. Tomiyama с коллегами были подведены итоги немногочисленных попыток использования бета-блокаторов в лечении АГ и/или ХБП. Было установлено, что атенолол не достаточно эффективен в качестве основного препарата для лечения АГ. В целом по группе часть авторов отметили меньший, чем у других групп препаратов, антигипертензивный эффект [43]. Однако последние исследования показали, что сосудорасширяющие бета-блокаторы имели достаточную антигипертензивную эффективность и меньшее негативное влияние на метаболический профиль при благоприятном воздействии на функцию эндотелия – звено патогенеза почечной АГ, практически не подвергающееся воздействию со стороны других терапевтических агентов [11, 21, 33, 42]. Немаловажно, что был продемонстрирован также нефропротективный эффект бета-блокаторов. Таким образом, очевидна перспективность данной группы лекарств в отношении ренопаренхиматозной АГ, а отсутствие достаточных доказательств положительного влияния новых бета-блокаторов на почечную функцию – бесспорный стимул дальнейших исследований в этой области [33, 43].

Наконец анализ литературы продемонстрировал, что вопрос о применении рациональной комбинированной терапии ренопаринхематозной АГ продолжает активно изучаться [46]. Согласно последним рекомендациям, терапия пациентов с АГ в сочетании с ХБП должна заключаться в достижении и поддержании оптимального АД с использованием различных вариантов комбинированной терапии при желательном наличии и АПФ или БРА [2, 19, 26].

Резистентная АГ при болезнях почек

В свете изложенного особое значение с точки зрения клинического ведения имеет РАГ, ассоциированная с болезнями почек [47]. Отметим, что перед началом адекватной терапии РАГ необходимо своевременное и тщательное исключение случаев «псевдорезистентности», связанной с такими факторами, как низкая приверженность к терапии, гипертония «белого халата», ошибки в измерении АД, в т.ч. вследствие повышенной жесткости сосудистой стенки, назначение субоптимальных доз или нерациональных комбинаций лекарственных препаратов и др. [10]. Для подтверждения истинной РАГ необходимо проводить точное многократное измерение АД в состоянии покоя с учетом рекомендаций по положению тела, рук, манжеты, исключению существенного влияния факторов внешней среды с последующим усреднением полученных результатов [11, 48]. И все же даже при соблюдении всех требований стандартное измерение АД имеет свои недостатки и в некоторых случаях предпочтительно использование метода суточного мониторирования АД (СМАД). Кроме исключения гипертензии «белого халата» СМАД позволяет получать информацию о ночных колебаниях АД и определять присутствие феномена «нон-диппер», являющегося предиктором высокого сердечно-сосудистого риска и смертности [49]. Тем не менее, несмотря на очевидные достоинства, СМАД не может быть скрининговым методом ввиду потребности в увеличенных временных и финансовых затратах и для его широкого внедрения в нефрологическую практику необходимы убедительные данные его эффективности, основанные на принципах доказательной медицины [2].

Истинная РАГ связана с высоким уровнем заболеваемости и смертности, при этом риск еще более возрастает в случае прогрессирования сопутствующей патологии почек [8]. Существующие на данный момент рекомендации по ведению РАГ заключаются в применении ряда терапевтических стратегий, направленных на подтверждение вторичного характера АГ, соблюдение четкого режима лечения и применение четырехкомпонентной медикаментозной терапии, включающей иАПФ, БРА или антагонисты альдостерона, БКК, диуретики, в т.ч. спиронолактон [8, 9, 47, 50]. И лишь в случае наличия противопоказаний или неэффективности вышеуказанных средств оправданно применение бета-, альфа-блокаторов или препаратов центрального действия. Резервным методом воздействия является почечная денервация, не имеющая пока убедительной доказательной базы [8].

Такой подход к лекарственной терапии представляется довольно узким, и, возможно, появление новых данных относительно применения перспективных лекарственных методик, в т.ч. с широким использованием БКК и бета-блокаторов, позволит оптимизировать подходы к терапии РАГ у нефрологических пациентов [4, 50].

Заключение

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости адекватного и индивидуального подбора антигипертензивной терапии пациентов с заболеванием почек с учетом ведущих патогенетических факторов, клинических проявлений заболевания, суточного ритма АД и степени нарушения функции почек, при этом целесообразно применение самого широкого арсенала лекарственных средств.

В настоящее время в литературе практически отсутствуют исследования, посвященные анализу РАГ и возможностей терапии этого состояния при хронических гломерулонефритах на додиализных стадиях ХБП. На основании имеющихся сведений о РАГ в целом можно предположить, что наличие резистентности способствует усилению влияния неблагоприятных патогенетических факторов, ассоциированных со стойким повышением АД, на прогрессирование нефрита и быстрое развитие почечной недостаточности. В таком случае своевременное и адекватное выявление и лечение РАГ поможет предотвратить тяжелые и необратимые последствия сочетания РАГ−ХГН в виде терминальной ХБП и дальнейшей необходимости гемодиализа, что на популяционном уровне ведет к неблагоприятному социально-экономическому исходу. Все это обусловливает важность дальнейших исследований в данном направлении.