Болезнь Фабри – заболевание, обусловленное генетически детерминированной недостаточностью α-галактозидазы А, приводящей к накоплению нейтральных сфинголипидов (церамид-тригезоксид и церамид-дигалактозид) в различных тканях с последующими необратимым фиброзом и органной недостаточностью. В настоящее время болезнь Фабри перестает быть казуистически редкой – опыт создания национальных и континентальных регистров показал, что числа пациентов с различными формами этого заболевания хватает, чтобы анализировать особенности его течения как у взрослых, так и у детей, утверждать необходимость разработки и внедрения государственных программ поддержки этой категории больных [1, 2]. Более того, в отличие от многих других “больших” наследственных заболеваний, в отношении болезни Фабри удалось полностью опровергнуть представление о ее прогностической неблагоприятности и отсутствии возможностей патогенетической терапии – сегодня применение рекомбинантных препаратов галактозидазы позволяет стабилизировать, а зачастую и добиваться регресса органных поражений [3].

Очевидно, что определенная часть случаев болезни Фабри, особенно те из них, что характеризуются преимущественно вовлечением внутренних органов (сердце, почки), своевременно не распознают, ошибочно диагностируя у этих пациентов другие заболевания из группы системных. Представляем наблюдение взрослого пациента, страдающего болезнью Фабри с типичными кожными ангиокератомами, поражением почек на стадии протеинурии и гипертрофической кардиомиопатией, первоначально ошибочно интерпретированными как проявления пурпуры Шенлейна–Геноха, что повлекло за собой необоснованное применение глюкокортикостероидов и цитостатиков.

Больной Б. 35 лет, повар. С 14-летнего возраста отмечает боли в животе, не связанные с приемом пищи и возникающие без четкого провоцирующего фактора 2–3 раза в неделю. Продолжительность болевых приступов составляла 3–5 часов; купировались они спонтанно или с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов. С подросткового возраста пациент предъявлял также жалобы на выраженные головные боли, по поводу которых был вынужден принимать нестероидные противовоспалительные препараты до 2–3 раз в неделю.

В тот же период появилась синюшно-багровая сыпь на коже живота, в последующем распространившаяся на область поясницы, пах (максимальная концентрация элементов сыпи наблюдалась в области паховых складок), а также верхнюю треть бедер, плечи. Единичные элементы сыпи также выявлялись на дистальных отделах рук и ног. Кожные элементы не регрессировали, не имели четкого геморрагического компонента, слегка возвышались над поверхностью кожи и были уплотнены; не имели тенденции к слиянию; зуда и изъязвления их не отмечалось.

В возрасте 18 лет во время прохождения службы в Вооруженных силах РФ возникли отеки стоп, голеней, лихорадка до 38,5 °С, сопровождавшиеся потемнением стула. Данные клинические проявления плюс периодические боли в животе и кожный синдром были интерпретированы как геморрагический васкулит. Больной был комиссован, однако в дальнейшем не обследовался и лечения назначено не было.

В последующем эпизоды головных болей, болей в животе сохранялись, распространенность сыпи увеличивалась. В возрасте 33 лет появились эпизоды возникавшего онемения рук без видимой причины (визуальных признаков синдрома Рейно не было). В возрасте 34 лет впервые госпитализирован в стационар по месту жительства: множественные кожные элементы, атаки болей в животе, а также выявленная в тот период протеинурия были расценены как признаки геморрагического васкулита. В связи с этим был назначен преднизолон (максимально в дозе 50 мг/сутки per os), проведены сочетанные инфузии преднизолона и циклофосфамида в сверхвысоких дозах (суммарно преднизолон 13,5 тыс. мг, циклофосфамид 10,2 тыс. мг). Убедительного эффекта от иммуносупрессивной терапии в отношении кожной сыпи и почечного процесса не было, сохранялись и эпизоды болей в животе. В связи с этим обсуждался диагноз системной красной волчанки, однако соответствующие лабораторные маркеры ее (LE-клеточный тест, АТ к ДНК, волчаночный антикоагулянт) обнаружены не были. В связи с принадлежностью пациента к одной из национальностей средиземноморской группы предполагали периодическую болезнь, однако результаты морфологического исследования полученной при биопсии слизистой прямой кишки амилоида не выявили. Была проведена биопсия почки, однако ее результат оказался не информативным в связи с недостаточным количеством клубочков в образце почечной ткани.

Появились и постепенно нарастали боли в тазобедренных суставах, при целенаправленном обследовании констатирован асептический некроз головок бедренных костей, очевидно связанный с длительным приемом глюкокортикостероидов в больших дозах. Использование этих препаратов, как и циклофосфамида, в сверхвысоких дозах было прекращено; постепенно был отменен и пероральный преднизолон. Ухудшения состояния пациента при этом отмечено не было; кожная сыпь и боли в животе сохранялись. Постоянно регистрировались и изменения мочи: в течение 1,5 года постоянной иммуносупрессивной терапии протеинурии составляла от 1,6 до 3,9 г/сут; гипальбуминемии и нефротического синдрома при этом не развивалось. Фильтрационная функция почек оставалась сохранной, анемии не было. Эпизодически отмечалось повышение сывороточной концентрации С-реактивного белка. В связи с наличием тяжелого (асептический некроз головок бедренных костей) индуцированного глюкокортиростероидами остеопороза были назначены препараты кальция. Для уточнения диагноза и выбора тактики лечения был госпитализирован в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО “Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова” Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

При обследовании в клинике констатировано наличие распространенной кожной сыпи, характер и эволюция элементов которой не соответствовали ранее высказанному предположению о пурпуре Шенлейна–Геноха (см. рисунок). Сохранялись жалобы на головные боли, боли в животе, тазобедренных суставах, ограничивавшие подвижность пациента. При физическом обследовании отклонений от нормы выявлено не было.

Рисунок

В общем анализе крови отмечено увеличение СОЭ (максимально до 58 мм/ч) без диспротеинемии и повышения сывороточной концентрации маркеров острофазового ответа, в частности С-реактивного белка. В общем анализе мочи – протеинурия до 0,5 г/л, относительная плотность мочи 1015, эритроциты 1–3 в поле зрения. Протеинурия составляла от 0,95 до 1,62 г/сут. Сывороточная концентрация альбумина в пределах нормы (37,6–43,3 г/л). Креатининемия – 0,94–1,06 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ; проба Реберга) – 88–101 мл/мин. Сывороточная концентрация калия – 4,2–4,7, натрия – 142– 144 мэкв/л.

При иммунологическом исследовании крови – уровень иммуноглобулинов и комплемента нормальные, ревматоидного фактора не обнаружено. Титры антител к цитоплазме нейтрофилов, кардиолипину, β2-гликопротеиду не превышали верхней границы нормы. В связи с ранее высказывавшимся предположением о периодической болезни повторно проведена биопсия слизистой прямой кишки и выполнено типирование гена MEFV, результаты которых этот диагноз не подтвердили.

На ЭКГ – синусовая брадикардия, синдром укорочения интервала PQ (Клерка–Леви–Кристеско). При эхокардиографии – камеры сердца не расширены, митральная и трикуспидальная регургитация I степени, диаметр левого предсердия – на верхней границе нормы (4,0 см), остальные камеры сердца не расширены. Обращала на себя внимание выраженная гипертрофия левого и правого желудочка: толщина межжелудочковой перегородки 1,2 см, толщина задней стенки левого желудочка 1,25 см, толщина передней стенки правого желудочка 0,65 см. Фракция выброса левого желудочка составляла 58 % .

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологических изменений не выявлено. Почки обычно расположены, нормальных размеров и формы: левая – 124 × 62 мм, толщина паренхимы – 21 мм, правая – 123 × 69 мм, толщина – 21 мм. В режиме цветного допплеровского картирования почечный кровоток не изменен, прослеживается до периферических отделов.

При магнитно-резонансной томографии левого и правого тазобедренных суставов констатирована картина аваскулярного некроза головки левой бедренной кости III–IV степеней и аваскулярного некроза головки правой бедренной кости IV степени. Консультация отоларинголога выявила хроническую нейросенсорную тугоухость (ранее пациент отмечал транзиторную полную потерю слуха на левое ухо).

Наряду с ранее обсуждавшимися диагнозами пурпуры Шенлейна–Геноха и системной красной волчанки, маловероятными в связи с особенностями органного поражения (в частности, почечного процесса, проявлявшегося преимущественно протеинурией без нефротического и остронефритического синдромов, и, несмотря на безуспешную иммуносупрессивную терапию, не сопровождавшегося ухудшением фильтрационной функции почек), отсутствием характерных иммунологических маркеров, а также эффективности глюкокортикостероидов и цитостатиков, применявшихся в т. ч. в сверхвысоких дозах, было высказано предположение о болезни Фабри. В рамках данного заболевания были объяснимы характер течения почечного поражения, наличие выраженной гипертрофии левого желудочка, а также эпизоды болей в животе, периодического онемения рук (акропарестезии), кроме того, множественные кожные элементы – типичные ангиокератомы Андерсона–Фабри. Плазменная активность галактозидазы А оказалась существенно сниженной, при генетическом анализе была выявлена мутация гена галактозидазы А (L166V), диагностически значимая для болезни Фабри.

Дебютом болезни Фабри у представленного пациента можно считать появившиеся упорные боли в животе, возникавшие несколько раз в месяц и исчезавшие спонтанно или под действием нестероидных противовоспалительных препаратов. Рецидивирующий характер этих болей плюс принадлежность пациента к одной из средиземноморских национальностей – потенциальных носителей пенетрантных мутаций гена MTFV – обусловили настойчивый поиск периодической болезни с повторной биопсией слизистой прямой кишки, направленной на выявление амилоида, а на этапе пребывания в нашей клиник – типирование соответствующего гена, не показавшее носительства его вариантов, предрасполагающих к развитию заболевания. Признаки вовлечения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – боли в животе, рецидивирующая диарея (неоднократно наблюдавшаяся у представленного пациента), тошнота, рвота – регистрируются более чем у 50 % пациентов, страдающих болезнью Фабри [4]. Эти проявления нередко существенно ухудшают качество жизни пациентов, значительно затрудняя или даже делая невозможным прием пищи в общественных местах [5]. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов, к которым постоянно прибегал обсуждаемый больной, в этой ситуации заведомо малоэффективен и опасен с точки зрения развития нежелательных явлений со стороны как самого ЖКТ, так и других органов, прежде всего почек. Для лечения желудочно-кишечных проявлений болезни Фабри рекомендуют использование прокинетиков и панкреатических ферментов, однако радикального улучшения удается добиться только с помощью рекомбинантной галактозидазы А. M. Banikazemi et al. (2005) [6] продемонстрировали, что у мужчин с типичной болезнью Фабри и ее желудочно-кишечными проявлениями (боли в животе, метеоризм, диарея с эпизодами дефекации 7–10 раз в сутки) применение агалзидазы-β (Фабразим 1 мг/кг каждые 2 недели) в течение 6–7 месяцев привело к практически полному исчезновению болей в животе и диареи. В связи с этим пациенты самостоятельно прекратили использование симптоматических средств (производные атропина, ранитидин, сульфасалазин).

Боли в животе, наблюдавшиеся у больного, стали дополнительным элементом в пользу интерпретации имевшихся у него кожных элементов как проявлений пурпуры Шенлейна–Геноха. В отличие от элементов пурпуры, ангиокератомы, свойственные пациентам с болезнью Фабри, не регрессируют; напротив, с возрастом их число, как правило, увеличивается. Характерными являются их скопления на передней брюшной стенке и в паховых областях [7], отмеченные у демонстрируемого нами пациента. Кроме того, возраст их первого появления у больного (14 лет) также считается типичным для ангиокератом, что наблюдается при болезни Фабри [8]. Ангиокератомы встречаются более чем у 60 % мужчин и почти у 40 % женщин, имеющих болезнь Фабри [9]. Другие кожные проявления болезни Фабри включают гипогидроз (пониженное потоотделение), реже встречающиеся телеангиэктазию и лимфедему. Для лечения ангиокератом при болезни Фабри применяют различные косметологические лазерные технологии. Вместе с тем регресса их можно добиться только с помощью заместительной ферментной терапии: A.L. Fauchais et al. (2010) [10] продемонстрировали, что применение агалзидазы-β позволяет добиваться исчезновения или заметного уменьшения кожных ангиокератом, что можно рассматривать как один из наиболее надежных показателей эффективности лечения в целом.

У обсуждаемого пациента множественные ангиокератомы, несмотря на их характерный вид и локализацию, были ошибочно расценены как проявление одного из системных васкулитов. Следует подчеркнуть, что своевременная идентификация ангиокератом крайне важна с точки зрения распознавания болезни Фабри, тем более что эти кожные элементы, как правило, появляются раньше, чем очевидные признаки поражения почек и сердца [8]. Тем не менее опрос 360 ревматологов и педиатров, работающих в одной из стран Европейского Союза [11] показал, что эти врачи крайне слабо осведомлены о болезни Фабри, ее клинических проявлениях, методах диагностики и доступном сегодня эффективном лечении. Эти обстоятельства обусловливают то, что болезнь Фабри у взрослых, как правило, диагностируют сравнительно поздно – только когда вовлечение внутренних органов становится очевидным [2]. Наряду с ангиокератомами и другими названными вариантами поражения кожи особенности внешнего вида пациентов, страдающих болезнью Фабри, бывают обусловлены отмеченными и у представляемого нами больного грубыми чертами лица, выраженными надбровными дугами и периорбитальным отеком [12].

У обсуждаемого пациента предположение о наличии пурпуры Шенлейна–Геноха стало представляться еще более обоснованным после обнаружения стойкой протеинурии. Тем не менее черт, свойственных собственно хроническому гломерулонефриту, в т. ч. сопряженному с данным системным заболеванием, обнаружить не удалось: отсутствовали гематурия и другие признаки остронефритического синдрома (например, натрий-объем-зависимая артериальная гипертензия). Несмотря на то что экскреция белка с мочой периодически превышала 3,0 г/сут, гипальбуминемии и нефротического синдрома не формировалось. Кроме того, протеинурия, не уступавшая массивной иммуносупрессивной терапии (глюкокортикостероиды и циклофосфамид в сверхвысоких дозах), тем не менее, не сопровождалась развитием хронической почечной недостаточности – характер течения поражения почек, таким образом, не соответствовал его особенностям, типичным для системных заболеваний, в частности для пурпуры Шенлейна–Геноха. Необходимо подчеркнуть, что именно персистирующая протеинурия при отсутствующих или минимально выраженных изменениях мочевого осадка, особенно у молодого мужчины, не страдающего тяжелой артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом типа 2, может рассматриваться как один из решающих аргументов в пользу целенаправленного поиска болезни Фабри [8]. Cчитают, что именно протеинурия, а также снижение СКФ, выраженность которого может варьироваться, соответствуя II–V стадиям хронической болезни почек, необъяснимые очевидными причинами, могут рассматриваться как первоочередные указания на возможное наличие у пациента болезни Фабри [13]. Биопсия почки используется в первую очередь для подтверждения диагноза и определения тяжести заболевания. Необходимо подчеркнуть, что морфологические признаки вовлечения ткани почек появляются существенно раньше, чем возникают соответствующие лабораторные изменения. По данным R. Schiffmann et al. (2009) [14], обследовавших 279 мужчин и 168 женщин, страдающих болезнью Фабри и наблюдающихся в 27 клинических центрах США, средний уровень экскреции белков с мочой составляет у мужчин и женщин соответственно 0,6 ± 1,0 и 0,3 ± 0,4 г/сут при расчетной СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, 2,6 ± 2,3 и 1,1 ± 1,5 г/сут при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Протеинурия, исходно сниженная (< 60 мл/мин/1,73 м2) расчетная СКФ и артериальная гипертензия оказались независимой детерминантой неблагоприятного почечного прогноза. Тем не менее снижение СКФ у мужчин с протеинурией > 1 г/сут составило 6,9 ± 1,5 мл/мин/1,73 м2, с протеинурией < 0,1 г/сут – только 1,6 ± 1,7 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, обсуждаемый нами пациент, исходя из отмеченных у него величин экскреции белков с мочой, может быть отнесен к группе, характеризующейся высоким риском развития хронической почечной недостаточности, включая терминальную.

Определенный полиморфизм почечных проявлений при болезни Фабри нередко затрудняет ее диагностику даже в специализированных нефрологических стационарах. A. Ortiz et al. (2008) [15] проанализировали клинические и лабораторные проявления поражения почек у 1262 взрослых пациентов с болезнью Фабри, в т. ч. 595 мужчин и 677 женщин, включенных в глобальный регистр болезни Фабри. У 38 % мужчин (возраст – 20–79 лет) и 13 % женщин (возраст – 20–82 лет) была диагностирована хроническая болезнь почек III (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и последующих стадий. Средняя величина экскреции белков с мочой составила на I cтадии хронической болезни почек 629 ± 925 мг/сут у мужчин и 402 ± 867 мг/сут у женщин, достигнув максимума на IV–V стадиях хронической болезни почек (2368 ± 2418 мг/сут у мужчин и 2672 ± 1825 мг/сут у женщин). Протеинурия > 300 мг/сут также чаще встречалась при тяжелом поражении почек. Нефротическая протеинурия отмечена у 7,3 % мужчин и 3,6 % женщин; ее чаще наблюдали при IV–V стадиях хронической болезни почек. Снижение расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 было сопряжено с достоверным ростом систолического и диастолического АД. У мужчин и у женщин была обнаружена прямая корреляция между экскрецией белков с мочой и систолическим АД. В целом можно утверждать бoльшие частоту и тяжесть течения почечного поражения при болезни Фабри у мужчин по сравнению с женщинами. У обсуждаемого нами пациента обращает на себя внимание персистирующий характер протеинурии, составившей от 0,95 до 3,9 г/сут, но даже при максимальных ее величинах не сопровождавшейся гипальбуминемией и развитием нефротического синдрома.

Оценка тяжести почечного поражения при болезни Фабри предполагает обязательное использование данных, полученных при пункционной биопсии почки, у нашего больного оказавшейся неинформативной. Международная группа исследователей International Study Group of Fabry Nephropathy (ISGFN) [16] проанализировала результаты биопсии почки, выполненной у 59 пациентов (35 мужчин и 24 женщины), страдающих болезнью Фабри, в 11 партнерских клинических центрах с целью разработки единой морфологической шкалы, описывающей тяжесть почечного процесса при данном заболевании. Cредний возраст мужчин был достоверно меньше, чем у женщин (36,4 ± 14,0 и 43,9 ± 10,6 года соответственно, р = 0,03); креатининемия у мужчин по сравнению с женщинами была заметно выше (1,6 ± 1,4 и 0,8 ± 0,2 мг/дл соответственно, р = 0,007). У подавляющего большинства (23 из 24) женщин тяжесть почечного поражения клинически соответствовала I–II стадиям хронической болезни почек; у мужчин 20 % относилась к III, а почти 15 % – к IV–V стадиям хронической болезни почек. У мужчин более чем в 2 раза чаще выявлялись включения сфинголипидов в эпителиоцитах проксимальных канальцев, перитубулярных капиллярах, более чем в 3 раза чаще – в сосудистой интиме. Кроме того, у мужчин были заметно более выражены вакуолизация и включения в подоцитах. Интенсивность гломерулосклероза нарастала по мере увеличения стадии хронической болезни почек, достигнув максимума к IV–V ее стадиям. На основании анализа результатов почечных биопсий эксперты группы ISGFN разработали шкалу оценки тяжести морфологических изменений почечной ткани при болезни Фабри, включающую следующие категории: 1 – вакуолизация подоцитов (нет (0); малая (1 – до 25 %); умеренная (2 – от 25 до 50 % ); тяжелая (3 – > 50 % ); 2 – поражение других структур (описываются преимущественно выраженность и тип гломерулосклероза); 3 – изменения артерий и артериол (склероз и гиалиноз); 4 – тубулоинтерстициальный фиброз. Использование данной морфологической шкалы предполагает также изучение тонких срезов. По-видимому, следует стремиться к выполнению максимального числа биопсий почки пациентам, страдающим болезнью Фабри, в т. ч. и когда характер поражения почек (например, как у представленного нами больного) уже не вызывает сомнений, а его клинические и лабораторные признаки, прежде всего экскреция белков с мочой, креатининемия и расчетная СКФ, надежно указывают на степень его тяжести. Биопсия почки при болезни Фабри, очевидно, не только описывает выраженность почечного процесса, но и позволяет косвенно прогнозировать интенсивность накопления сфинголипидов в других внутренних органах, в частности в сердце, хотя четкие корреляции между органными поражениями при болезни Фабри пока проследить не удалось.

Группой экспертов DS3-WG [17] представлена интегральная шкала оценки тяжести болезни Фабри исходя из результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования. Категории, используемые в данной шкале, включают признаки вовлечения периферической нервной системы, в т. ч. снижение потоотделения, болевой синдром и симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, признаки, описывающие почечный процесс (протеинурия, расчетная СКФ и ее динамика в течение года), признаки поражения сердца (гипертрофия левого желудочка, аритмии, хроническая сердечная недостаточность, оцененная по функциональному классу [NYHA]), признаки поражения центральной нервной системы (изменения белого вещества головного мозга, транзиторная ишемическая атака/мозговой инсульт), а также самочувствие пациента. Ориентируясь на данную шкалу, у обсуждаемого нами больного можно констатировать наличие поражения периферической нервной системы (снижение потоотделения, боли, поражение желудочно-кишечного тракта), почек (стойкая протеинурия при сохранной СКФ), сердца (гипертрофия левого желудочка с брадикардией), а также, по-видимому, центральной нервной системы (транзиторная потеря слуха в анамнезе).

Почечное поражение при болезни Фабри нередко остается нераспознанным вплоть до необратимого ухудшения фильтрационной функции почек, в связи с чем скрининговое обследование, предпринимаемое для обнаружения этого заболевания у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, оказывается успешным. S. Nakao et al. (2003) [18] определяли плазменную активность α-галактозидазы А у 514 мужчин, находившихся на программном гемодиализе, у 6 (1,2 %) из них она оказалась заметно сниженной, а в дальнейшем у них были обнаружены новые или ранее описанные мутации гена, кодирующего α-галактозидазу А. У 5 из данных пациентов отсутствовали типичные клинические симптомы болезни Фабри – ангикератомы, акропарестезии, снижение потоотделения, вовлечение глаз, что позволяет говорить о своеобразном, преимущественно почечном, варианте болезни Фабри. У 5 больных была также выявлена гипертрофия левого желудочка. P. Kotanko et al. (2004) [19] осуществили скрининг признаков болезни Фабри в 50 из 55 гемодиализных центров Австрии, включивший 2480 пациентов (80,1 % из всей популяции больных, находившихся на программном гемодиализе в Австрии). У 85 (3,42 % ) пациентов активность α-галактозидазы А оказалась сниженной как в плазме крови, так и в лейкоцитах. У 4 мужчин – представителей этой группы (у 3 из них болезнь Фабри была диагностирована ранее) – активность α-галактозидазы А была существенно сниженной, а при молекулярно-генетическом анализе были обнаружены мутации кодирующего ее гена. Таким образом, скрининг на наличие признаков болезни Фабри у гемодиализных пациентов позволил выявить еще одного нового пациента, а в целом частота этого заболевания у данной категории больных составила 0,161 % , что в сумме более чем в 10 раз превышает известные величины распространенности болезни Фабри в общей популяции. Выполненное в Университете Jikei (Япония) измерение активности α-галактозидазы А у 450 мужчин, находившихся на программном гемодиализе и ранее не обследованных на предмет наличия у них болезни Фабри, позволило выявить 43-летнего мужчину с 20-летним диализным стажем, у которого активность данного фермента была снижена как в плазме крови, так и в лейкоцитах. У него не были обнаружены типичные клинические признаки болезни Фабри, например акропарестезии или сниженное потоотделение, но вместе с почечным поражением на стадии терминальной почечной недостаточности обнаруживалась и гипертрофия левого желудочка. Генетическое типирование мутаций гена α-галактозидазы А, ответственных за развитие болезни Фабри, оказалось успешным. Таким образом, скрининг на наличие болезни Фабри у мужчин, находившихся на программном гемодиализе, ранее не обследованных с целью ее диагностики, позволил выявить нового пациента, что составило 0,22 % среди всех обследованных.

В целом можно говорить о том, что скрининг на наличие Фабри пациентов, находящихся на программном гемодиализе, позволяет выявлять новые ее случаи, особенно те, в которых поражение почек было приоритетным проявлением данного заболевания. [21], Обследовав 696 больных, получавших заместительную почечную терапию программным гемодиализом, M. Tanaka et al. (2005) констатировали болезнь Фабри у 5 (0,7 % ) больных. У 3 из них о ее наличии было известно ранее (все эти пациенты имели классический фенотип), еще у 2 она диагностирована впервые, поскольку почечное поражение было ее ведущим проявлением. Диагностика болезни Фабри на том этапе, когда почечный процесс уже достиг степени терминальной почечной недостаточности, имеет, тем не менее, определенный смысл: во-первых, заместительная ферментная терапия может быть оправданной и на этом этапе с позиций торможения прогрессирования поражения других органов; во-вторых, в этой ситуации особое значение приобретает обследование кровных родственников такого пациента, направленное на выявление новых, в т. ч. доклинических, случаев болезни Фабри.

Кроме протеинурического поражения почек обсуждаемый пациент демонстрирует и другое ключевое органное поражение – гипертрофическую кардиомиопатию. Патогенез гипертрофической кардиомиопатии при болезни Фабри до конца не ясен: очевидно, увеличение массы миокарда обусловлено не только пассивным накоплением в нем церамид-тригезоксида. Установлено, что церамид-тригезоксид может обусловливать расстройство митохондриальной дыхательной цепи кардиомиоцитов [22], а также увеличивать экспрессию молекул адгезии эндотелиоцитами мелких коронарных сосудов, в дальнейшем способствуя развитию ишемической болезни сердца [23]. Кроме того, один из метаболитов церамид-тригезоксида – лизо-церамид-тригезоксид, являясь трофическим фактором, может непосредственно обусловливать гипертрофию кардиомиоцитов [24].

Распространенность гипертрофической кардиомиопатии у пациентов, страдающих болезнью Фабри и не получавших заместительной ферментной терапии, может достигать 54 % [25]. L. Monserrat et al. (2007) [26] оценили распространенность болезни Фабри с помощью определения плазменной активности α-галактозидазы А у 508 больных гипертрофической кардиомиопатией, из них 328 мужчин и 180 женщин в возрасте 58 ± 16 лет. Пациентам со сниженной (от 0 до 30 % от должной величины у мужчин и от 0 до 50 % от должной величины у женщин) плазменной активностью α-галактозидазы А провели определение мутаций кодирующего этот фермент гена. У 15 (3 % ) пациентов было констатировано снижение активности α-галактозидазы А в плазме крови. При генетическом анализе было установлено, что частота болезни Фабри при гипертрофической кардиомиопатии составляет 0,9 % у мужчин и 1,1 % у женщин. Другие исследования демонстрируют еще большую частоту болезни Фабри у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Так, при обследовании 230 мужчин, имеющих гипертрофическую кардиомиопатию, у 3 % из них была найдена болезнь Фабри [27]. B. Sachdev et al. (2007) [28], обследовавшие 79 мужчин с поздно (в возрасте старше 39 лет) дебютировавшей гипертрофической кардиомиопатией (у всех толщина миокарда левого желудочка превосходила 13 мм), у 6,3 % обнаружили наличие лабораторных маркеров болезни Фабри. Распространенность болезни Фабри при гипертрофической кардиомиопатии может достигать 12 % [29] в ситуации, если обследованию подвергаются пациенты с гипертрофией левого желудочка, четко не имеющей связи с артериальной гипертензией, стенозом аортального клапана и аортальной регургитацией. Таким образом, наличие болезни Фабри менее вероятно при наличии типичных фенотипических черт “классических” форм гипертрофической кардиомиопатии – обструкции выходного тракта левого желудочка, преимущественной гипертрофии межжелудочковой перегородки или верхушки левого желудочка, а также выраженных характерных клинических проявлений (обмороки, желудочковые нарушения сердечного ритма, внезапная смерть, требующая сердечно-легочной реанимации). У подобных пациентов с гипертрофической кардиомиопатией болезнь Фабри нередко не удается найти вообще даже при большом (n=100) числе обследованных [30]. Болезнь Фабри следует предполагать при относительно симметричной гипертрофии стенок левого желудочка без обструкции его выходного тракта, но с постепенно развивающейся диастолической дисфункцией, нередко выявляемой как случайная и необъяснимая очевидными причинами (артериальная гипертензия, пороки аортального клапана) [31]. Именно такой вариант гипертрофической кардиомиопатии был констатирован у представленного нами пациента.

При проспективном наблюдении за пациентами, имеющими болезнь Фабри, установлено [32], что если заместительной ферментной терапии не проводят, то гипертрофическая кардиомиопатия прогрессирует: у мужчин темп увеличения индекса массы миокарда составляет 4,07 + 1,03 г/м2/год, у женщин – 2,31 + 0,81 г/м2/год, достоверно (р < 0,01) медленнее по сравнению с мужчинами.

Накопление сфинголипидов в миокарде при болезни Фабри может приводить к вовлечению проводящей системы сердца: в этой ситуации возрастает риск нарушений сердечного ритма, а также угрожающих жизни блокад [33]. Показано [14], что частота аритмий в отсутствие заместительной ферментной терапии может достигать 49 % у мужчин и 35 % у женщин, страдающих болезнью Фабри. Одним из наиболее частых симптомов поражения сердца, отмеченных в т. ч. и у нашего пациента и нередко указывающих на наличие серьезных нарушений атриовентрикулярной проводимости, является брадикардия, иногда наблюдающаяся и в отсутствие других проявлений сердечного поражения [34]. Типичным изменением ЭКГ, при болезни Фабри отражающим формирование нарушений внутрисердечной проводимости, является укорочение интервала PR [35, 36], у демонстрируемого нами больного интерпретированное в рамках синдрома Клерка–Леви–Кристеско. При болезни Фабри возможны и эпизоды желудочковой тахикардии [37], однако неменьшую опасность для жизни представляют атриовентрикулярные блокады, зачастую полные [38], описанные также у страдающих этим заболеванием родных сестер [39]. Морфологическим субстратом нарушений внутрисердечной проводимости при болезни Фабри является накопление сфинголипидов в элементах проводящей системы сердца [40], в связи с этим подобным пациентам нередко требуется имплантация постоянного пейсмейкера [33, 41].

В целом распространенность нарушений сердечного ритма и проводимости при болезни Фабри достаточна, для того чтобы предполагать ее наличие у всех молодых пациентов, в первую очередь у мужчин, у которых они не имеют очевидной причины и сочетаются с необъяснимой гипертрофией миокарда левого желудочка, особенно при наличии соответствующих признаков почечного поражения и кожных элементов. J.S. Shah et al. (2005) [42] оценили частоту нарушений сердечного ритма у 78 пациентов с болезнью Фабри в возрасте от 13 до 83 лет (в среднем 43,5 ± 15,0 лет), из них – 43 мужчины и 35 женщин. У 3,9 % была обнаружена персистирующая фибрилляция предсердий, у 13,3 % – пароксизмальная фибрилляция предсердий, у 8,3 % – пароксизмальная желудочковая тахикардия. Последняя встречалась только у мужчин с максимальной толщиной стенки левого желудочка > 20 мм. Независимыми предикторами фибрилляции предсердий были возраст, величины диаметра левого предсердия, максимальной толщины стенки левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка, а также наличие стенокардии. Риск нарушений сердечного ритма при болезни Фабри достоверно повышался по мере увеличения возраста. В течение периода наблюдения, составившего в среднем 1,9 года, один пациент внезапно умер, четырем были имплантированы пейсмейкеры в связи с развитием брадиаритмии, одному больному была произведена имплантация бивентиркулярного пейсмейкера и кардиовертера-дефибриллятора. Очевидно, что высокая распространенность аритмий и нарушений внутрисердечной проводимости при болезни Фабри определяет актуальность повторного обследования, направленного на их выявление, а их профилактика может рассматриваться в качестве самостоятельных целей заместительной ферментной терапии.

Первым клинически очевидным проявлением болезни Фабри может стать транзиторная ишемическая атака или мозговой инсульт. Анализ Fabry Registry [43], включивший 2466 пациентов, показал, что мозговой инсульт развивается у 6,9 % мужчин и 4,3 % женщин; средний возраст его развития составил соответственно 39,0 и 45,7 года. У 13 (0,5 %) больных мозговой инсульт развился в возрасте до 30 лет. Ишемический мозговой инсульт развился у 86,8 % больных, но у 16,9 % мужчин и 6,9 % он был геморрагическим. Необходимо отметить, что у 70,9 % мужчин и 76,9 % женщин мозговой инсульт предшествовал первым признакам поражения сердца и почек; более того, у 50,0 % мужчин и 38,3 % женщин мозговой инсульт развился раньше, чем у них была диагностирована болезнь Фабри. Скрининг на наличие болезни Фабри с помощью определения плазменной активности α-галактозидазы А с последующим типированием ее гена, если она оказывалась сниженной, проведенный A. Rolfs et al. (2005) [44] у 721 пациента в возрасте от 18 до 55 дет (включенных в немецкий регистр криптогенного мозгового инсульта), показал, что 4,9 % обследованных мужчин и 2,4 % обследованных женщин являются носителями характерных мутаций гена α-галактозидазы A. Средний возраст развития мозгового инсульта у мужчин, страдающих болезнью Фабри, составил 38,4 ± 13,0 лет, у женщин – 40,3 ± 13,1 года.

Близки к “большим” неврологическим осложнениям болезни Фабри и некоторые другие ее проявления, в частности отмеченная у представленного нами больного транзиторная потеря слуха и выявленная в последующем нейросенсорная тугоухость. Так, обследовав 12 членов одной семьи, часть из которых страдали болезнью Фабри, D. Vibert et al. (2006) [45] показали, что у 3 ее членов имели место эпизоды потери слуха и/или головокружения. У одного из них была диагностирована двусторонняя кохлеовестибулярная недостаточность, у другого – правосторонняя кохлеовестибулярная недостаточность, у третьего – двусторонняя тугоухость, сочетавшаяся с правосторонней вестибулрной недостаточностью. Субстратом отоневрологических проявлений болезни Фабри является накопление сфинголипидов в эндотелии сосудов, кровоснабжающих орган слуха, а также клетках нервных ганглиев. Отмеченная у нашего больного нейросенсорная тугоухость – одна из наиболее частых форм поражения органа слуха при болезни Фабри [46, 47].

Тщательный клинический анализ, прежде всего своевременное выделение особенностей поражения почек и сердца, а также кожных и неврологических проявлений, позволяет вовремя распознавать болезнь Фабри. В дальнейшем она подтверждается результатами определения активности α-галактозидазы А в плазме крови и лейкоцитах, а также типированием кодирующего ее гена. Если болезнь Фабри не диагностирована, то, как и в представленном клиническом наблюдении, в подобной ситуации велика вероятность интерпретации совокупности ее симптомов как признаков системной красной волчанки или системного васкулита: в нашем наблюдении множественные ангиокератомы были приняты за геморрагические элементы, свойственные пурпуре Шенлейна–Геноха. У обсуждаемого пациента ошибочная диагностика пурпуры Шенлейна–Геноха с поражением почек повлекла за собой массивную иммуносупрессивную терапию, не оказавшую влияния на течение органных поражений, хотя сопровождалась развитием нежелательных явлений – у молодого больного сформировались инвалидизирующие асептические некрозы головок бедренных костей, очевидно представляющие собой следствие применения глюкококортикостероидов в больших дозах.

Следует отметить, что необоснованное назначение данных препаратов пациентам, страдающим болезнью Фабри, с этой точки зрения особенно нежелательно, поскольку инфильтрация эндотелиоцитов сфинголипидами сама по себе нередко приводит к трофическим нарушениям в проксимальных отделах бедра. В связи с этим даже в отсутствие дополнительных провоцирующих факторов возможно развитие асептических некрозов головок бедренных костей [8]. Поэтому своевременное распознавание болезни Фабри во многом предполагает наличие соответствующей мотивации у представителей клинических специальностей, к которым эти больные могут первоначально обратиться: нефрологов, кардиологов, дерматовенерологов, ревматологов, неврологов, а также терапевтов и врачей общей практики. Вместе с тем опросы соответствующих специалистов, например ревматологов и педиатров [48], показывают, что информированность их о болезни Фабри крайне низка, что в свою очередь делает высокоактуальным реализацию специальных образовательных программ для врачей.

Своевременная диагностика болезни Фабри в последние годы приобрела особый смысл, поскольку стала доступной эффективная заместительная ферментная терапия с помощью препаратов рекомбинантной галактозидазы [49]. Так, при применении агалзидазы-β (1 мг/кг) в течение 30 месяцев (предварительно было проведено 20-недельное плацебо-контролируемое исследование) у 58 пациентов с болезнью Фабри удалось добиться исчезновения депозитов глоботриазоцилцерамида из эндотелиоцитов капилляров кожи у 98 % из них; величины сывороточной концентрации креатинина и расчетной СКФ оставались стабильными. Число нежелательных явлений было невелико и уменьшалось по мере увеличения продолжительности лечения [50].

Удалось целенаправленно продемонстрировать и эффективность с точки зрения ее влияния на течение почечного процесса, свойственного болезни Фабри. D.P. Germain et al. (2007) [51] провели 20-недельное клиническое исследование, в котором применили агалзидазу-β; после его завершения лечение продолжили еще в течение 54 месяцев. Спустя 54 месяца при морфологическом исследовании у большинства пациентов было констатировано исчезновение глоботриазоцилцерамида из эндотелия капилляров кожи, миокарда, почек, а также подоцитов. У 41 из 54 пациентов креатининемия и СКФ оставались стабильными; у 6 больных почечное поражение прогрессировало (все представители этой группы были старше 40 лет, у них исходно наблюдалась выраженная протеинурия, а при морфологическом исследовании ткани почек, полученной при биопсии, выявлен гломерулосклероз). Нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, зарегистрировано не было.

Отдельно была предпринята попытка оценки влияния заместительной ферментной терапии с помощью агалзидазы-β на клинические конечные точки – сердечно-сосудистые, почечные и церебральные осложнения, а также смертность [52]. С этой целью в 41 клиническом центре по схеме рандомизации 2 : 1 пациентам, страдавшим болезнью Фабри и имевшим умеренно выраженную хроническую болезнь почек (протеинурия >1 г/сут, креатининемия 1,6 ± 0,5 мг/дл), назначили плацебо или агалзидазу-β (1 мг/кг каждые 2 недели вплоть до достижения суммарной продолжительности наблюдения 35 месяцев). Осложнения, относившиеся к конечным точкам исследования, отмечены у 42 % больных, получавших плацебо, и у 27 % получавших заместительную ферментную терапию. Применение агалзидазы-β приводило к достоверному увеличению периода, предшествовавшего развитию первого осложнения, что было особенно заметно в группе пациентов, исходно имевших расчетную СКФ >55 мл/мин/1,73 м2. Эти данные, очевидно, свидетельствуют в пользу обоснованности раннего начала использования агалзидазы-β у пациентов, имеющих органные, в т. ч. почечное, поражения в рамках болезни Фабри.

Клиническое исследование, в котором агалзидазу-β использовали у детей, страдающих болезнью Фабри, также показало исчезновение депозитов глоботриазоцилцерамида из эндотелия кожных капилляров при выполнении повторной биопсии кожи на 24-й неделе лечения. У детей заметно уменьшилась выраженность признаков поражения ЖКТ, кроме того, достоверно сократилось число непосещений школьных занятий из-за плохого самочувствия [53]. В настоящее время можно говорить о том, что заместительная ферментная терапия с помощью агалзидазы-β приводит к значительному улучшению самочувствия больных, повышает качество их жизни и социальной адаптации, которые T. Watt et al. (2010) [54] оценили с помощью опросника SF-36. Результаты ряда клинических исследований также свидетельствуют о том, что применение агалзидазы-β при болезни Фабри позволяет добиваться уменьшения массы и толщины миокарда левого желудочка [55, 56], а также улучшения его диастолической функции [57].

Кроме заместительной ферментной терапии пациенты, страдающие болезнью Фабри, нуждаются, подобно представленному нами больному, в применении и других лекарственных препаратов, в частности болеутоляющих (следует по возможности избегать использования нестероидных противовоспалительных средств, тем более что эффективность их невелика) и антидепрессантов [8]. Небольшие клинические исследования указывают на эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II c точки зрения способности уменьшать протеинурию и замедлять темп уменьшения СКФ [58]. В настоящее время продолжается проспективное обсервационное клиническое исследование FAACET, в котором оценивается влияние на протеинурию и показатели, характеризующие функцию почек, комбинации агалзидазы-β (Фабразим, Genzyme) с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина II [59].

Уже сегодня можно утверждать, что судьба пациентов, страдающих болезнью Фабри, может быть радикально изменена с помощью своевременно начатой заместительной ферментной терапии, позволяющей стабилизировать или даже добиться регресса многих органных проявлений заболевания, в т. ч. поражения почек и сердца, оказывающих существенное влияние на долгосрочный прогноз. В связи с этим, ориентируясь на представленное нами наблюдение, особое значение приобретает своевременная диагностика болезни Фабри, для которой необходима в первую очередь правильная интерпретация ее разнообразных клинических признаков.

Коллектив авторов выражает глубокую благодарность сотрудникам компании Genzyme за неоценимую помощь в обследованиибольного.