В общепринятых рекомендациях профессиональных обществ [1] изолированную систолическую артериальную гипертонию (ИСАГ) рассматривают в качестве самостоятельной клинической формы. Цель выделения ИСАГ – в первую очередь демонстрация ее прогностической неблагоприятности: даже умеренное повышение систолического АД при нормальном диастолическом, сопряженное с ростом пульсового АД, должно быть отнесено к категории очень высокого риска осложнений [2]. Рассмотрение этих пациентов с ранее широко распространенных представлений о “мягкой” артериальной гипертензии, которую в целом не следует активно лечить (еще в 1980-х гг. было принято считать, что возможный риск, связанный с терапией ИСАГ у пожилых, многократно превосходит возможную пользу; эта позиция признана ошибочной), недопустимо, особенно в нефрологической практике. ИСАГ, сопряженная с максимальной выраженностью гемодинамического удара по эндотелиоцитам, в частности гломерулярным, и перегрузки их растяжением (хорошо известный феномен “shear stress”), может рассматриваться в качестве одной из ключевых детерминант хронической болезни почек (ХБП) в общей популяции [3]. Прямыми последствиями shear stress являются увеличение экспрессии эндотелиальными клетками некоторых вазоактивных молекул с преимущественно вазоконстрикторными свойствами (ангиотензин II, эндотелин-1), молекул адгезии (VCAM-1), компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитор активатора плазминогена типа 1) [4]; многие из этих медиаторов обусловливают развитие подоцитарной дисфункции с последующим резким нарушением проницаемости гломерулярного барьера. Клинически регистрируемым проявлением данной цепи событий является стойкое увеличение экскреции с мочой альбумина в границах микроальбуминурии, наблюдаемое у больных ИСАГ очень часто и в отсутствие сахарного диабета 2 типа [5]. Установлено, что связь между ИСАГ и признаками ХБП очень сильна: при повышении систолического АД на 10 мм рт. ст. вероятность появления микроальбуминурии увеличивается более чем на 50 % [6]. Общепризнанно, что прогрессирование ХБП неизбежно сопряжено с нарастающей кальцификацией стенок аорты и ее магистральных ветвей, являющейся одной из основных детерминант общей и сердечно-сосудистой смерти у этой категории пациентов [7, 8]. Кальцификация артериальной стенки, ассоциированная с утратой ею эластических свойств и нарастанием жесткости, неизбежно ассоциирована с ростом систолического АД [9]. Необходимо подчеркнуть, что параметры, характеризующие жесткость сосудистой стенки (например, скорость пульсовой волны) сегодня заняли достойное место в ряду маркеров поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии [1]. Увеличение жесткости стенки аорты и ее магистральных ветвей неизбежно приводит к заметному нарастанию распространенности ИСАГ по мере снижения скорости клубочковой фильтрации. Так, сопоставление больных ХБП III–V стадий продемонстрировало [10], что частота ИСАГ достоверно увеличивается по мере прогрессирования ХБП, составляя, соответственно, 28,1; 39,4 и 45,7 % на ее III, IV и V стадиях. Увеличение стадии ХБП увеличивает риск формирования ИСАГ более чем в 3,9 раза. Таким образом, с одной стороны, ИСАГ является общепопуляционным фактором риска ХБП, с другой – вероятность развития ИСАГ существенно увеличивается по мере ухудшения фильтрационной функции почек. Актуальность проблемы взаимосвязи ИСАГ и ХБП во многом обосновывается также и тем, что эти больные отличаются максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений.

ИСАГ широко распространена в общей популяции, что четко связано со старением населения, особенно заметным в развитых странах. По результатам скрининга 38 632 лица в возрасте 60–80 лет ИСАГ была обнаружена у 8,6 % уже при первом посещении врача [11]. R.L. Antikainen et al. (1999) [12] изучали распространенность ИСАГ в Финляндии с 1972 по 1992 г. Анализировали 5 не зависимых друг от друга популяций, общее число включенных лиц составило 37 281 человек, из них 15 155 мужчин и 16 126 женщин. Оказалось, что за 30 лет частота ИСАГ возросла почти в 2 раза: с 11 до 24 % у мужчин и с 15 до 27 % у женщин. В исследовании Cardiovascular Disease Risk Factors Two-Township Study (CVDFACTS) [13] распространенность ИСАГ оценивали у городского населения Тайваня. У мужчин была продемонстрирована четкая зависимость частоты ИСАГ от возраста: у 20–39-летних ее не обнаружили вообще, в то время как в более старших возрастных группах этот показатель составил 1,9 (возраст – 35–49 лет), 14,3 (50–64 года), 40,9 (65–74 года) и 73,3 (возраст > 75 лет) на 1000 человеко-лет соответственно. У женщин заболеваемость ИСАГ оказалась максимальной (49,9/1000 человеко-лет) в группе, возраст которой составлял 65–74 года. Основными детерминантами ИСАГ были пожилой возраст, сахарный диабет и увеличение сывороточной концентрации фибриногена.

По данным, полученным в ходе исследования NHANES III [14], распространенность ИСАГ оказалась несколько выше у женщин. Различие в частоте ИСАГ в зависимости от пола было связано главным образом с более низким по сравнению с мужчинами уровнем диастолического АД у женщин. Кроме
того, было установлено, что именно ИСАГ является основным типом неадекватно леченной артериальной гипертензии в общей популяции. Доля лиц с повышением только систолического
АД среди всех с неконтролируемой АГ составила 65 %. Среди пожилых 80 %, не получавших регулярной антигипертензивной терапии, страдали именно ИСАГ [15].

Результаты анализа популяции из 16 095 человек, включенных в регистр NHANES III, определяют значение ИСАГ как проблемы, особенно труднорешаемой в популяции пациентов пожилого и старческого возраста. Так, среди пациентов старше 65 лет, вообще не знавших о существовании у них артериальной гипертензии, частота ИСАГ достигала 91,1 %; у 81,5 % из тех, кто знал о наличии артериальной гипертензии, но не получал лечения, также регистрировали повышение только
систолического АД. Кроме того, ИСАГ составила большую (79,9 %) часть случаев леченной, но неконтролируемой артериальной гипертензии [16]. В целом повышенное систолическое АД существенно хуже отвечало на антигипертензивную терапию [17].

Как уже было сказано выше, неблагоприятное влияние ИСАГ на прогноз и значительная распространенность поражения органов-мишеней у этой категории больных во многом определяются особенностями патогенеза этого варианта артериальной гипертензии. Увеличение жесткости стенок
крупных артерий неизбежно приводит к утрате ими способности гасить колебания пульсовой волны, связанные с фазами сердечного цикла и, следовательно, к росту скорости пульсовой волны [18–19].

Большое значение в прогрессировании ремоделирования сосудистой стенки имеет свойственная ИСАГ дисфункция эндотелия. У больных ИСАГ выявлено повышение концентрации некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции – фактора von Willebrand и ингибитора активатора плазминогена
типа 1 (PAI-1) [20]. Следствием дисфункции эндотелия и связанного с ней нарушения подоцитарной функции является микроальбуминурия: существование этого патогенетического каскада подтверждается и результатами эпидемиологических исследований. Так, в исследовании GUBBIO, включившем 1567 пациентов, которые не страдали сахарным диабетом, было установлено, что ИСАГ повышает вероятность стойкого увеличения мочевой экскреции альбумина в 4,95 раза [21].

ИСАГ чаще бывает ассоциированной с более агрессивными сердечно-сосудистыми факторами риска, в т. ч. их комбинацией. В популяционном исследовании Skaraborg Hypertension and Diabetes Project было показано, что у больных ИСАГ достоверно чаще по сравнению с нормотензивными были выявлены нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, снижение уровня ЛВП, острый инфаркт миокарда (ОИМ) в анамнезе, а также ожирение [22]. Взаимосвязь ИСАГ с ожирением подтверждена и в исследовании PRESHI: из 11 436 больных ИСАГ у 61 % была выявлена избыточная масса тела, у 14 % – явное ожирение. При этом частота гипертрофии левого желудочка в группе с индексом массы тела > 30 кг/м² почти в 2,5 раза превышала таковую у пациентов с нормальной массой тела [23].

ИСАГ характеризуется максимальной распространенностью признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Так, например, в знаменитом Фремингемском исследовании вероятность инсульта у мужчин, страдавших ИСАГ, оказалась выше, чем у тех, у кого была диагностирована систоло-диастолическая артериальная гипертензия [24]. По результатам исследования MRFIT риск коронарной смерти при повышении систолического АД возрастает в большей степени, чем при росте диастолического АД [25]. Исходя из данных, полученных в ходе анализа части
популяции, включенной в исследование MONICA, проживающей в Варшаве (2490 мужчин и 2405 женщин), наличие ИСАГ ассоциировано с ростом сердечно-сосудистой смертности на 60 %; при этом у мужчин на 70 % увеличивался риск смерти от любой причины [26].

Прогностическое значение ИСАГ неоднократно изучали в регистре NHANES III. Оказалось, что у больных ИСАГ риск ишемического инсульта возрастал в 2,7 раза, в т. ч. при пограничной ИСАГ в 1,4 раза [27]. По данным популяционного исследования ICARE, при ИСАГ выраженность ремоделирования миокарда и сосудистой стенки оказалась более заметной, чем у пациентов с повышением только диастолического АД [28]. У первых были констатированы достоверно большие величины индекса массы миокарда левого желудочка и размеров атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Cердечно-сосудистый прогноз при ИСАГ и изолированной диастолической АГ сравнивали в популяционном исследовании Ohasama Study, включившем 1913 человек в возрасте старше 40 лет. Если у больных ИСАГ был отмечен достоверный рост сердечно-сосудистой смертности, то величина этого показателя у пациентов с повышением только диастолического АД достоверно не отличалась от нормотензивных [29].

Больным ИСАГ присущ наиболее неблагоприятный тип суточного ритма АД, характеризующийся недостаточным снижением его в ночные часы (non-dippers). При этом варианте ИСАГ гипертрофия левого желудочка бывает особенно выраженной [30]. ИСАГ существенно ухудшает прогноз у больных,
перенесших вмешательства на коронарных артериях. По данным S. Aronson et al. (2002) [31], у больных с повышением только систолического АД частота послеоперационных осложнений (сократительной дисфункции левого желудочка, нарушений мозгового кровообращения, почечной недостаточности) возрастает на 40 %.

Повышение систолического АД является одной из ключевых детерминант снижения фильтрационной функции почек у пожилых, в т. ч. наряду с величинами протеинурии и сывороточного креатинина в момент биопсии почки, указывает на высокий риск терминальной почечной недостаточности [32]. По
данным S. Castellani et al. (1999) [33], у больных ИСАГ в отличие от нормотензивных величины экскреции некоторых почечных аутакоидов (простагландин Е2, эндотелин-1, цГМФ) в ответ на
стрессорное воздействие не изменяются. По-видимому, при ИСАГ адаптивные возможности регуляции внутрипочечной гемодинамики существенно ухудшаются. Продемонстрировано, что вероятность нарастания микроальбуминурии и снижения скорости клубочковой фильтрации – основных событий, отражающих прогрессирование ХБП, существенно возрастает при ИСАГ, особенно характеризующейся нарушениями циркадной регуляции АД, прежде всего его недостаточным снижением или дальнейшим повышением ночью [34]. Особенно четко прослежена связь роста систолического АД с увеличением экскреции с мочой альбумина [35]. ИСАГ при ХБП ассоциирована также и с более выраженным поражением органов-мишеней, например [36] с увеличением толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии.

Увеличение риска ХБП у пожилых больных ИСАГ в определенной степени может быть связанно и со значительной частотой атеросклеротического стеноза почечных артерий (ишемической болезни почек) в этой популяции. У подобных пациентов АД может быть особенно высоким и плохо отвечать
на антигипертензивную терапию [37]. Продемонстрировано, что ИСАГ наблюдается почти у половины пациентов с ишемической болезнью почек, у которых ее наличие сопряжено с достоверно меньшими по сравнению с регистрируемыми в группе с систоло-диастолической артериальной гипертензией
величинами скорости клубочковой фильтрации [38].

Необходимость активного лечения ИСАГ на рубеже 2000-х гг. убедительно продемонстрировали результаты мета-анализа J.A. Staessen et al. (2000) [39], объединившего данные 8 клинических исследований и в общей сложности включившего 15 693 больных, которые наблюдались в среднем 3,8 года. Увеличение cистолического АД на 10 мм рт. ст. было сопряжено с ростом риска смерти от любой причины в 1,26 раза, риска мозгового инсульта – в 1,22 раза. Адекватная антигипертензивная терапия
позволила уменьшить общую смертность на 13 %, сердечнососудистую – на 18 %, частоту всех сердечно-сосудистых осложнений – на 23 %, в т. ч. инсульта – на 30 % и осложненных форм ишемической болезни сердца – на 23 %.

Хотя польза от эффективного лечения ИСАГ весьма демонстративна, качество терапии именно этого варианта артериальной гипертензии остается самым плохим. Так, показано, что среди пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией более 75 % страдают ИСАГ, при этом они принимали
достоверное большее по сравнению с больными контролируемой артериальной гипертензией число антигипертензивных препаратов [40]. При анализе популяции, амбулаторно наблюдавшихся у 35 врачей-терапевтов в США, оказалось, что у пациентов в возрасте 50–64 лет ИСАГ составляет 45 %
всех случаев неконтролируемой артериальной гипертензии; у пожилых (> 65 лет) этот показатель достигает 76 % [41].

C учетом значения соль-чувствительности в развитии ИСАГ не следует недооценивать значение ограничения потребления натрия с пищей в лечении этой формы артериальной гипертензии. Так, применение диеты, использованной в знаменитом исследовании DASH (практически бессолевая с преобладанием овощей и фруктов, а также ненасыщенных жирных кислот), позволяет достоверно снижать САД в среднем на 11,2 мм рт. ст.; у многих пациентов таким способом удавалось достигать
нормализации АД [42]. Следует подчеркнуть, что благодаря приверженности низкосолевой диете удается повысить эффективность многих классов антигипертензивных препаратов, в т. ч. тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Значение феномена соль-чувствительности в патогенезе ИСАГ является одним из аргументов в пользу применения для ее лечения тиазидных диуретиков.

Стандартом лечения ИСАГ сегодня признано использование фиксированных полнодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов [1]. Первоочередными составляющими этих комбинаций следует считать длительно действующие антагонисты кальция и тиазидные диуретики – именно с помощью
этих препаратов в конце 1980-х – начале 1990-х гг. удалось подтвердить пользу от лечения ИСАГ. Следует подчеркнуть, что проводившиеся клинические исследования (SHEP и Syst-Eur) были, по существу, последними истинно плацебо-контролируемыми, выполненными у больных артериальной
гипертензией (в тот период польза от активного лечения ИСАГ считалась неочевидной, более того, оно рассматривалось как потенциально опасное).

Исследование Syst-Eur включило 4695 больных ИСАГ в возрасте 60 лет и старше, рандомизированных к нитрендипину или плацебо. Допускалось присоединение эналаприла или гидрохлортиазида. Уже спустя в среднем 2 года наблюдения было установлено, что лечение нитрендипином снижало
риск мозгового инсульта на 42 %, а всех сердечно-сосудистых осложнений – на 31 %. В связи с этим пациенты, получавшие плацебо, были переведены в группу активной терапии [43].

Насколько выиграли больные, которым с самого начала исследования проводили активную антигипертензивную терапию? Анализ базы данных исследования Syst-Eur показал, что более раннее назначение нитрендипина приводило к снижению частоты инсульта на 28 %, сердечно-сосудистых осложнений – на 15 %, общей смертности – на 13 %. Преимущество антагониста кальция оказалось еще более заметным в группе пациентов, страдавших сахарным диабетом: количество названных неблагоприятных исходов уменьшилось на 60, 51 и 38 % соответственно [44].

Необходимость лечения ИСАГ у пожилых и роль тиазидных диуретиков как препаратов первого выбора были особенно убедительно обоснованы в исследовании SHEP: 4336 больных ИСАГ в возрасте > 60 лет были рандомизированы к приему хлорталидона (12,5–25 мг/сут) или плацебо. Как в основной, так и в контрольной группах допускалось присоединение атенолола или резерпина. Срок наблюдения составил 5 лет. В качестве первичной конечной точки рассмотрено любое впервые возникшее сердечно-сосудистое осложнение. Лечение хлорталидоном сопровождалось уменьшением частоты нефатального мозгового инсульта на 37 %, нефатального острого инфаркта миокарда – на 33 %, хронической сердечной недостаточности (левожелудочковой) – на 54 %. Кроме того, было зарегистрировано снижение количества транзиторных ишемических атак на 25 %, а также общей (на 13 %), сердечно-сосудистой (на 20 %), цереброваскулярной (на 29 %) и коронарной (на 15 %) смертности [45]. Интересно, что достигнутое улучшение сердечно-сосудистого прогноза сохранялось
и спустя 14 лет после окончания исследования [46].

Результаты исследования SHEP оказало существенное влияние на практику лечения ИСАГ. Так, опрос, проведенный среди терапевтов США спустя 4 года после публикации, показал, что более 60 % из них ведут пациентов с ИСАГ по схеме, отработанной в исследовании SHEP [47]. Особенно существенное улучшение прогноза при назначении тиазидного диуретика отмечено в группе пожилых больных с несколькими ассоциированными факторами риска [48].

В исследовании SHEP было специально проанализировано влияние тиазидного диуретика на риск различных вариантов мозгового инсульта. Оказалось, что прием тиазидного диуретика позволил уменьшить риск ишемического инсульта на 37 %, геморрагического – на 54 %. Вероятность лакунарного инсульта снижалась на 47 %, эмболического – на 44 %. Изменение частоты геморрагических инсультов на фоне лечения тиазидным диуретиком отмечено уже спустя 1 год терапии, ишемических – спустя 2 года [49].

Анализ результатов исследования SHEP показал, что именно величина систолического АД наиболее достоверно предсказывает ухудшение функции почек у пожилых. Риск снижения почечной функции увеличивался при наиболее высоких величинах систолического АД в 2,44 раза, среднего АД – в 2,03, пульсового АД – в 1,8 и диастолического АД – только в 1,29 раза [50].

Исследование SHEP показало также хорошую переносимость тиазидного диуретика и крайне малую частоту связанных с его применением нежелательных явлений. Необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство этих явлений, в частности развитие сахарного диабете 2 типа, было отмечено при применении тиазидных диуретиков в дозах, значительно больших, чем рекомендуемые в
настоящее время для лечения артериальной гипертензии. Так, например, в систематизированном обзоре A.J. Zillich et al. (2006) [51], обобщившем 59 клинических исследований, максимальная доза хлорталидона составила 100 мг/сут, а гидрохлортиазида – 400 мг/сут (в 16 раз больше, чем максимальная, которую в настоящее время используют для лечения артериальной гипертензии).

Очевидно, что при ИСАГ эффективны только комбинации антигипертензивных препаратов; среди фиксированных особое значение приобретает комбинация тиазидных диуретиков с блокаторами рецепторов ангиотензина II – использование некоторых из них, в частности комбинации гидрохлортиазида с ирбесартаном, высокобезопасно в связи с доказанной метаболической нейтральностью [52]. В исследовании INCLUSIVE [53] была целенаправленно оценена эффективность комбинации блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана и гидрохлортиазида в лечении изолированной систолической артериальной гипертензии. Больным с неконтролируемым (140–179 мм рт. ст., при наличии сахарного диабета 2 типа – 130–179 мм рт. ст.) систолическим АД, не уступавшим
4-недельной монотерапии, последовательно назначали гидрохлортиазид (12,5 мг/сут) в течение 2 недель, в дальнейшем – комбинацию ирбесартана (150 мг/сут) с гидрохлортиазидом (12,5 мг/сут) в течение 8 недель, после этого в течение 8 недель пациенты получали удвоенную дозу обоих препаратов (300/25 мг/сут). У больных как систоло-диастолической, так и изолированной систолической артериальной гипертензией комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом обеспечивала сопоставимое снижение АД (-21,4/10,1 и -21,5/10,4 мм рт. ст., р < 0,001 против исходных величин); достоверно не отличалась и частота достижения контроля систолического АД (74 и 77 % соответственно), которого оказалось труднее добиться при наличии сахарного диабета 2 типа. На степень снижения систолического АД и частоту достижения его контроля с помощью комбинации ирбесартана с гидрохлортиазидом возраст, пол, раса, а также наличие метаболического синдрома
заметного влияния не оказали. Переносимость комбинации ирбесартана с гидрохлортиазидом была очень хорошей, частота нежелательных явлений – небольшой (головокружение ≤ 3 %, инфекция верхних дыхательных путей ≤ 2 %), и они не требовали прекращения лечения. Таким образом, комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом может рассматриваться в ряду приоритетных в ситуации, когда необходимо достижение величины систолического АД ≤ 130 мм рт. ст.

Таким образом, тиазидные диуретики (именно тиазидные, но не тиазидоподобные, целенаправленно не изучавшиеся при ИСАГ) могут рассматриваться как препараты выбора для лечения этого варианта артериальной гипертензии, хотя очевидно, что они должны применяться в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Гидрохлортиазид в ближайшем будущем будет по-прежнему широко использоваться в лечении артериальной гипертензии, особенно изолированной систолической; при этом особые перспективы связаны с комбинацией его с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ИСАГ можно рассматривать в качестве одного из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов артериальной гипертензии. Социальное значение ИСАГ во многом определяется тем, что она представляет собой одну из главных детерминант инвалидизации населения трудоспособного возраста. Так, при обследовании 867 672 мужчин – жителей Швеции, родившихся в 1951–1970 гг., у которых АД было впервые измерено в возрасте 18–19 лет, установлено, что наличие ИСАГ II–III степеней на 33 % увеличивает вероятность возникновения потребности в установлении государственной пенсии в связи со стойкой утратой трудоспособности. ИСАГ I степени также была сопряжена с достоверным ростом потребности в государственных дотациях, связанных с
инвалидностью [53]. ИСАГ – универсальный фактор риска, одинаково опасный с точки зрения как сердечно-сосудистых, так и почечных осложнений, что диктует необходимость ее максимально активного лечения.