Перспективы фармакотерапии анемии с помощью ингибиторов HIF-пролилгидроксилазы у пациентов с хронической болезнью почек
DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2025.1.76-85
Левченкова О.С., Новиков В.Е., Воробьева В.В., Козлов С.Н.
1) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Смоленск, Россия;
2) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП) и вызвана дефицитом эндогенного эритропоэтина (EPO) и железа. Ингибиторы пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), представляют собой новый класс препаратов для лечения анемии при ХБП. Наряду с препаратами железа и эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП) ингибиторы HIF-пролилгидроксилазы (HIF-PHI) могут занять свое место в коррекции анемии для снижения потребности в гемотрансфузии у пациентов и демонстрируют не меньшую, чем ЭСП, эффективность. В отличие от последних HIF-PHI являются пероральными препаратами, повышающими уровень эндогенного EPO, снижающими уровень гепсидина и улучшающими гомеостаз железа. Однако способность препаратов этой группы за счет стабилизации транскрипционного фактора HIF увеличивать экспрессию целого ряда HIF-ассоциированных генов, не только EPO и белков, участвующих в обмене железа, приводит к неизбирательности их действия. Особое опасение вызывает активация ангиогенеза, связанная с усилением образования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что может стимулировать рост опухоли, повышать риск метастазов, быть связано с плохим прогнозом, лекарственной устойчивостью при различных видах злокачественных новообразований, а также влиять на прогрессирование поликистозной болезни почек и диабетической ретинопатии. Кроме того, отмечается повышенный риск тромбообразования, гиперкалиемии, нарушений функции щитовидной железы и др. Все это диктует необходимость проведения анализа соотношения польза-риск при выборе HIF-PHI в качестве противоанемических средств и долгосрочных клинических исследований препаратов этой группы для оценки их безопасности.
Литература
- Semenza G.L. Regulation of Erythropoiesis by the Hypoxia-Inducible Factor Pathway: Effects of Genetic and Pharmacological Perturbations. Annu. Rev. Med. 2023;74:307–19. Doi: 10.1146/annurev-med-042921-102602.
- Новиков В.Е., Левченкова О.С. Возможности фармакологической регуляции HIF для коррекции опосредованных ими патологических состояний в клинической практике. Вестн. Российской академии медицинских наук. 2024;79(3):261–70.
- Михайлова Н.А. Роксадустат: лечение анемии и дополнительные клинические эффекты (обзор литературы). Клин. нефрология. 2024;2:68–82.
- Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии. Рос. медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2014;2:133–43.
- Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors: roles in cardiovascular disease progression, prevention, and treatment. Cardiovasc. Res. 2023;119(2):371–80. Doi: 10.1093/cvr/cvac089.
- Barratt J., Dellanna F., Portoles J., et al. Safety of Roxadustat Versus Erythropoiesis-Stimulating Agents in Patients with Anemia of Non-dialysis-Dependent or Incident-to-Dialysis Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Four Phase 3 Studies. Adv. Ther. 2023;40(4):1546–59. Doi: 10.1007/s12325-023-02433-0.
- Chen D., Niu Y., Liu F., et al. Safety of HIF prolyl hydroxylase inhibitors for anemia in dialysis patients: a systematic review and network meta-analysis. Front. Pharmacol. 2023;14:1163908. Doi: 10.3389/fphar.2023.1163908.
- Chen H., Cheng Q., Wang J., et al. Long-term efficacy and safety of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors in anaemia of chronic kidney disease: A meta-analysis including 13,146 patients. J. Clin. Pharm. Ther. 2021;46(4):999–1009. Doi: 10.1111/jcpt.13385.
- Kang Yi., Zhou M., Jin Q., et al. The efficacy and safety of molidustat for anemia in dialysis-dependent and non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients: A systematic review and meta-analysis. Heliyon. 2024;10:e30621. Doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e30621.
- Chen J., Shou X., Xu Y., et al. A network meta-analysis of the efficacy of hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors in dialysis chronic kidney disease. Aging (Albany NY). 2023;15(6):2237–74. Doi: 10.18632/aging.204611.
- Huang Q., You M., Huang W., et al. Comparative effectiveness and acceptability of HIF prolyl-hydroxylase inhibitors versus for anemia patients with chronic kidney disease undergoing dialysis: a systematic review and network meta-analysis. Front. Pharmacol. 2023;14:1050412. Doi: 10.3389/fphar.2023.1050412.
- Chou Y.H., Pan S.Y., Lin S.L. Pleotropic effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase domain inhibitors: are they clinically relevant? Kidney Res. Clin. Pract. 2023;42(1):27–38. Doi: 10.23876/j.krcp.22.118.
- Клинические рекомендации. Анемия при хронической болезни почек. 2024 (17.09.2024):34.
- Шутов Е.В. Спорные вопросы лечения анемии у больных с ХБП. Новые возможности. Эффективная фармакотерапия. 2023;19(2):6–11.
- Ogawa C., Tsuchiya K., Maeda K. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors and Iron Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(3):3037. Doi: 10.3390/ijms24033037.
- Gul K., Zaman N., Azam S.S. Roxadustat and its failure: A comparative dynamic study. J. Mol. Graph. Model. 2023;120:108422. Doi: 10.1016/j.jmgm.2023.108422.
- Ren S., Zhao Y., Wu J., et al. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors for treatment of anemia in chronic kidney disease: a systematic review and network meta-analysis. Front. Pharmacol. 2024;15:1406588. Doi: 10.3389/fphar.2024.1406588.
- Yang J., Xing J., Zhu X., et al. Effects of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors vs. erythropoiesis stimulating agents on iron metabolism in non-dialysisdependent anemic patients with CKD: A network metaanalysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1131516. Doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1131516.
- Sackeyfio A., Lopes R.D., Kovesdy C.P., et al. Comparison of outcomes on hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors (HIF-PHIs) in anaemia associated with chronic kidney disease: network meta-analyses in dialysis and non-dialysis dependent populations. Clin. Kidney J. 2023;17(1):sfad298. Doi: 10.1093/ckj/sfad298.
- Imai E., Imai A. The comparison of four hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors on drug potency and cost for treatment in patients with renal anemia. Clin. Exp. Nephrol. 2024;28(11):1090–1096. Doi: 10.1007/s10157-024-02511-9.
- Locatelli F., Del Vecchio L., Esposito C., et al. Collaborative Study Group on the Conservative Treatment of CKD of the Italian Society of Nephrology; Minutolo R. Consensus commentary and position of the Italian Society of Nephrology on KDIGO controversies conference on novel anemia therapies in chronic kidney disease. J. Nephrol. 2024;37(3):753–67. Doi: 10.1007/s40620-024-01937-4.
- Ku E., Del Vecchio L., Eckardt K.U., et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2023;104(4):655–80. Doi: 10.1016/j.kint.2023.05.009.
- Stoumpos S., Crowe K., Sarafidis P., et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a clinical practice document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol. Dial. Transplant. 2024;39(10):1710–30. Doi: 10.1093/ndt/gfae075.
- Macdougall I.C. Anaemia in CKD-treatment standard. Nephrol. Dial. Transplant. 2024;39(5):770–7. Doi: 10.1093/ndt/gfad250.
- Georgy M., Salhiyyah K., Yacoub M.H., Chester A.H. Role of hypoxia inducible factor HIF-1α in heart valves. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2023;2023(2):e202309. Doi: 10.21542/gcsp.2023.9.
- Negri A.L. Role of prolyl hydroxylase/HIF-1 signaling in vascular calcification. Clin. Kidney J. 2022;16(2):205–9. Doi: 10.1093/ckj/sfac224.
- Takahashi A. Zinc Supplementation Enhances the Hematopoietic Activity of Erythropoiesis-Stimulating Agents but Not Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitors. Nutrients. 2024;16(4):520. Doi: 10.3390/nu16040520.
- Li Q.Y., Xiong Q.W., Yao X., et al. Roxadustat: Do we know all the answers? Biomol. Biomed. 2023;23(3):354–63. Doi: 10.17305/bb.2022.8437.
- Bartnicki P. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors as a New Treatment Option for Anemia in Chronic Kidney Disease. Biomedicines. 2024;12(8):1884. Doi: 10.3390/biomedicines12081884.
- Zhou Q., Mao M., Li J., Deng F. The efficacy and safety of roxadustat for anemia in patients with dialysis-dependent chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ren. Fail. 2023;45(1):2195011. Doi: 10.1080/0886022X.2023.2195011.
- Zhang W., Li Y., Wang J.G. Hypertension Induced by Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors in Treating Anemia in Patients With Chronic Kidney Disease: A Mini-Review. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2024;26(12):1375–83. Doi: 10.1111/jch.14924.
- He J., Jia Z., Zhang A., Bai M. Long-term treatment of chronic kidney disease patients with anemia using hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors: potential concerns. Pediatr. Nephrol. 2024;39(1):37–48. Doi: 10.1007/s00467-023-06031-8.
- Johnson H.N., Prasad-Reddy L. Daprodustat: A Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia of Chronic Kidney Disease. Ann. Pharmacother. 2025;59(1):71–80. Doi: 10.1177/10600280241241563.
- Ariyoshi N., Higashijima F., Wakuta M., et al. Exacerbation of Diabetic Retinopathy following Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor Administration: A Case Report. Case Rep. Ophthalmol. 2024;15(1):256–64. Doi: 10.1159/000537913.
- Kita S., Okuyama H., Kondo T., et al. Low cholesterol levels are good markers for central hypothyroidism in case with dialysis using roxadustat. Clin. Case Rep. 2024;12(9):e9400. Doi: 10.1002/ccr3.9400.
- Hirota K. HIF-α ProlylHydroxylase Inhibitors and Their Implications for Biomedicine: A Comprehensive Review. Biomedicines. 2021;9:468. Doi: 10.3390/biomedicines9050468.
- Kouki Y., Okada N., Saga K., et al. Disproportionality Analysis on Hypothyroidism With Roxadustat Using the Japanese Adverse Drug Event Database. J. Clin. Pharmacol. 2023;63(10):1141–6. Doi: 10.1002/jcph.2300.
- Nakano Y., Mitsuboshi S., Tada K., et al. Association between roxadustat use and suppression of thyroid function: a systematic review and meta-analysis. J. Pharm. Health. Care Sci. 2024;10:30. Doi: 10.1186/s40780-024-00351-z.
- Kao T.W., Bai G.H., Wang T.L., et al. Novel cancer treatment paradigm targeting hypoxia-induced factor in conjunction with current therapies to overcome resistance. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2023;42:171. Doi: 10.1186/s13046-023-02724-y.
- Mima A. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors for renal anemia in chronic kidney disease: Advantages and disadvantages. Eur. J. Pharmacol. 2021;912:174583. Doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174583.
- Adams D.F., Watkins M.S., Durette L., et al. Carcinogenicity Assessment of Daprodustat (GSK1278863), a Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-Prolyl Hydroxylase Inhibitor. Toxicol. Pathol. 2020;48(2):362–78. Doi: 10.1177/0192623319880445.
- Kachamakova-Trojanowska N., Podkalicka P., Bogacz T., et al. HIF-1 stabilization exerts anticancer effects in breast cancer cells in vitro and in vivo. Biochem. Pharmacol. 2020;175:113922. Doi: 10.1016/j.bcp.2020.113922.
- Jacquemin C., El Orch W., Diaz O., et al. Pharmacological induction of the hypoxia response pathway in Huh7 hepatoma cells limits proliferation but increases resilience under metabolic stress. Cell. Mol. Life Sci. 2024;81(1):320. Doi: 10.1007/s00018-024-05361-6.
- Lee S.H., Golinska M., Griffiths J.R. HIF-1-Independent Mechanisms Regulating Metabolic Adaptation in Hypoxic Cancer Cells. Cells. 2021;10(9):2371. Doi: 10.3390/cells10092371.
- Kong W., Wu X., Huang H. Response to “Roxadustat: More Than an Erythropoietic Agent?”. Kidney Int. Rep. 2024;10(1):276. Doi: 10.1016/j.ekir.2024.10.020.
- Angeletti A., Cravedi P. Roxadustat: More Than an Erythropoietic Agent? Kidney Int. Rep. 2024;10(1):275. Doi: 10.1016/j.ekir.2024.06.042.
- Lu S., Wu J., Jiang J., et al. Efficacy and Safety of Roxadustat for Anemia in Patients Receiving Chemotherapy for Nonmyeloid Malignancies: A Randomized, Open-Label, Active-Controlled Phase III Study. J. Clin. Oncol. 2025;43(2):143–53. Doi: 10.1200/JCO.23.02742.
- Tan J., Chen L., Zhu R. Concerns on Potential Risk of Roxadustat in Promoting Tumor Progression: Double-Edged Sword of Hypoxia-Inducible Factor-1α Activation. J. Clin. Oncol. 2025;13:JCO2402305. Doi: 10.1200/JCO-24-02305.
- Rodgers G.M., Gilreath J.A. Reply to: Concerns on Potential Risk of Roxadustat in Promoting Tumor Progression: Double-Edged Sword of Hypoxia-Inducible Factor-1α Activation. J. Clin. Oncol. 2025;13:JCO2402610. Doi: 10.1200/JCO-24-02610.
- Sonia S.N., George S., Shahi S.R., et al. An Overview of Safety and Efficacy Between Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl-Hydroxylase Inhibitors and Erythropoietin-Stimulating Agents in Treating Anemia in Chronic Kidney Disease Patients. Cureus. 2023;15(7):e42045. Doi: 10.7759/cureus.42045.
- Pai S.M., Yamada H. Effect of the Phosphate Binder Sevelamer Carbonate on the Bioavailability of Enarodustat, an Oral Erythropoiesis Stimulating Agent. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 2024;13(1):111–6. Doi: 10.1002/cpdd.1336.
- Ряснянский В.Ю., Шостка Г.Д., Аниконова Л.И. Нефрогенная анемия у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, патогенез и резистентность. Клин. нефрология. 2024;1:58–66.
- Kashiv P., Malde S., Dubey S., et al. A Case of Erythropoietin (EPO)-Induced Pure Red Cell Aplasia and Its Treatment Efficacy With Desidustat. Cureus. 2024;16(6):e62022. Doi: 10.7759/cureus.62022.
- Крысанов И.С., Макарова Е.В., Ермакова В.Ю., Куркин Д.В. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения эпоэтина альфа и роксадустата в сочетании с препаратами железа у взрослых пациентов с анемией на фоне хронической болезни почек в условиях системы здравоохранения Российской Федерации. Клин. нефрология. 2024;16(1):15–24.
- https://kdigo.org/wp-content/uploads/2024/11/KDIGO-2025-Anemia-in-CKD-Guideline_Public-Review-Draft_Nov42024.pdf
- Faivre A., de Seigneux S. The role of hypoxia in chronic kidney disease: a nuanced perspective. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2024;33(4):414–9. Doi: 10.1097/MNH.0000000000000989.
- Packer M. Mechanistic and Clinical Comparison of the Erythropoietic Effects of SGLT2 Inhibitors and Prolyl Hydroxylase Inhibitors in Patients with Chronic Kidney Disease and Renal Anemia. Am. J. Nephrol. 2024;55(2):255–9. Doi: 10.1159/000531084.
- Nakanishi T., Kuragano T. Growing concerns about using hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anemia. Clin. Kidney J. 2024;17(3):sfae051. Doi: 10.1093/ckj/sfae051.
- Zurlo G., Guo J., Takada M., et al. New Insights into Protein Hydroxylation and Its Important Role in Human Diseases. Biochim. Biophys. Acta. 2016;1866(2):208–20. Doi: 10.1016/j.bbcan.2016.09.004.
- Odawara M., Nishi H., Nangaku M. A spotlight on using HIF-PH inhibitors in renal anemia. Expert Opin. Pharmacother. 2024;25(10):1291–9. Doi: 10.1080/14656566.2024.2378903.
- Weir M.R. Managing Anemia across the Stages of Kidney Disease in Those Hyporesponsive to Erythropoiesis-Stimulating Agents. Am. J. Nephrol. 2021;52(6):450–66. Doi: 10.1159/000516901.
Об авторах / Для корреспонденции
Левченкова Ольга Сергеевна – д.м.н., доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.
Адрес: 214019 Смоленск, ул. Крупской, д. 28; e-mail: levchenkova-o@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-9595-6982.
Новиков Василий Егорович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет»
Минздрава РФ. Адрес: 214019 Смоленск, ул. Крупской, д. 28; e-mail: novikov.farm@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-0953-7993.
Воробьева Виктория Владимировна – д.м.н., профессор кафедры фармации Медицинский институт Санкт-Петербургский государственный университет.
Адрес: 199106 Санкт-Петербург, 21-я линия Васильевского острова, д. 8а; e-mail: v.v.vorobeva@mail.ru. ORCID: 0000-0001-6257-7129.
Козлов Сергей Николаевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский
университет» Минздрава РФ. Адрес: 214019 Смоленск, ул. Гагарина, д. 27; e-mail: Sergey.Kozlov@antibiotic.ru.
Похожие статьи