Двадцатипятилетняя история клинического использования эритропоэтина для коррекции анемии у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) полна драматических изменений в целевом уровне гемоглобина, поисков подтверждений эффективности и мер по обеспечению безопасности, выливавшихся не только в жаркие научные дискуссии, но и в административные меры FDA и EMEA,
а также “черные метки” (black box) в инструкциях по применению.

В недавнем кратком обзоре представлены основные вехи этой истории [1]; результаты новых исследований и углубленный анализ ранее опубликованных продолжают раскрывать новые
аспекты этой непростой терапии как на этапе заместительной почечной терапии, так и на более ранних стадиях ХБП.

Наибольшее внимание в новых исследованиях по коррекции анемии и в реанализах предшествующих таким критериям эффективности, как изменения в качестве жизни (в качестве “твердого” конечного критерия), и вопросам ремоделирования сердечно-сосудистой системы (которая хоть и является,
по сути, промежуточным, “суррогатным”, критерием, но надежно отражает течение важнейшей патологии, определяющей прогноз). Исследователи сохраняют обоснованную надежду, что на этом пути удастся сделать следующие шаги по оптимизации коррекции анемии, уточнению и индивидуализации целевых параметров, в т. ч. на преддиализных этапах лечения [2].

По данным исследования TREAT, cреди пациентов с СКФ от 60 до 20 мл/мин рандомизация в группу дарбэпоэтина в сравнении с плацебо привела к умеренному росту некоторых шкал оценок качества жизни (EQ-5D, FACT-Fatigue), характеризующих слабость, но не шкал опросника SF-36. Важным дополнением к первичной публикации результатов TREAT стало четко продемонстрированное резкое ухудшение параметров качества жизни в небольшой группе пациентов, перенесших инсульт в ходе исследования (в меньшей степени это относится к развитию сердечной недостаточности); безусловно эта небольшая группа событий ослабила положительное влияние коррекции анемии на качество жизни в общей группе. Для принятия решения о тактике терапии авторы рекомендуют сопоставлять умеренность эффекта и возрастание риска инсультов в небольшой части популяции [3].

M. Kuwahara et al. разделили пациентов непосредственно перед началом диализа по уровню гемоглобина (г/л) ≤ 89, 90–99, 100–109 и ≥ 110 (группы по 40–60 пациентов), получив распространенность низкой (< 50 %) фракции выброса в 17, 5, 2 и 0 % соответственно; в первых группах толщина задней стенки и индекс массы миокарда (ИММ) были выше, чем в последних [4].

Более того, в рандомизированном исследовании среди 170 преддиализных пациентов именно поддержание гемоглобина на более высоком уровне в течение 34 недель (достигнутые значения – 123 ± 9 в сравнении с 104 ± 9 г/л при стандартном целевом гемоглобине в 110–120 г/л) приводило к снижению ИММ: наибольшее улучшение отмечено в группе достигнутого гемоглобина 120–130 г/л. К улучшению параметров качества жизни приводила коррекция анемии с гемоглобином выше 110 г/л. Подгруппы не различались по параметрам безопасности [5]. В результате подобных работ Японское общество диализной терапии константировало в своих национальных рекомендациях, что гемоглобин для пациентов без существенной сердечно-сосудистой патологии должен превышать 110 г/л, а рекомендуемым основанием для снижения дозы/отмены ЭПО является уровень в 130 г/л [6].

В отношении связи коррекции анемии и ремоделирования сердца следует помнить важный урок из исследования CREATE: при эксцентрической гипертрофии более полная коррекция анемии была связана с резким ухудшением прогноза [7].

В целом в недавнем мета-анализе [8] 15 РКИ (1731 пациент), анализировавшем динамику ремоделирования в ответ на коррекцию анемии, было подчеркнуто, что коррекция от низких
значений гемоглобина (< 100 г/л) к умеренным (до 120 г/л) обеспечивает отчетливый регресс ГЛЖ (-32,7 г/м²; 95 % ДИ: -49,4 ÷ -16,1; р < 0,05). Но коррекция анемии от умеренных значений к более высоким (>120 г/л) оставляет исследователей в неопределенности: недостоверный рост ГЛЖ в группах с относительно низким целевым значением гемоглобина (+5,3 г/м² (95 % ДИ: -0,8 ÷ +11,3) против недостоверного снижения ГЛЖ -6,6 г/м² (95 % ДИ: -17,2 ÷ +4,0) в группах с высоким гемоглобином. Снижения ИММЛЖ удалось добиться в подгруппах с умеренной исходной анемией и высоким целевым
значением гемоглобина только при исходном высоком значении ИММЛЖ (-17,9; 95 % ДИ: -35,0 ÷ -0,8; р < 0,05).

По-прежнему требует подтверждения (и такие контролируемые исследования проводятся) эффективность коррекции анемии при сердечной недостаточности, хотя много работ указывают на ее положительное влияние на частоту госпитализаций, функциональный класс по NYHA, сердечную и
почечную функцию, способность к физической активности, качество жизни [9].

Многие исследования последнего времени концентрируются на возможностях изменения режима дозирования; например, P.E. Pergola et al. анализировали возможность перевода пациентов с ХБП 3–4 стадии еженедельного введения ЭПОα на введение один раз в 2 или 4 недели и не отметили ухудшения коррекции анемии или учащения побочных эффектов [10].

Все чаще анализируются фармакоэкономические аспекты выбора того или иного препарата и режима лечения [10, 11]. Напрямую переносить на российскую практику выводы о соотношении стоимости лечения разными препаратами в Канаде или США едва ли оправдано, но данные об эквивалентности доз можно учитывать в планировании лечения (273 ЕД ЭПО : 1 мкг дарбэпоэтина) [9]. В других исследованиях приводятся несколько иные соотношения (287 : 1) [12] и (191 ЕД : 1) [15].

Известно, что большая вариабельность уровня гемоглобина у пациентов с ХБП 3–5-й стадий связана с более высокой скоростью снижения СКФ; но сама вариабельность зависит не только от объективных факторов, но и от приверженности врачей протоколу коррекции анемии: хотя и не по вполне
ясным механизмам, т. н. терапевтический индекс (мера доли визитов, когда была эффективно скорректирована доза ЭПО) значимо разделял пациентов по группам с большей или меньшей долей времени, проведенной в целевом диапазоне Hb, вне целевого диапазона и по флуктуациям с разной
амплитудой [13].

При анализе почечной выживаемости среди 164 пациентов со средним исходным СКФ 22 ± 14 мл/мин принадлежность к высшей и средней трети пациентов по времени пребывания в целевом диапазоне гемоглобина за год (11 и 8 месяцев) на 58 и 38 % соответственно снижала риск “почечной смерти”
в сравнении с низшей третью пациентов (3 месяца в целевом диапазоне за год). Множественный регрессионный анализ указал на факторы, способствовавшие вариабельности: женский пол, более низкие исходные гемоглобин и СКФ, отсутствие терапии железом. Существенно, что тип исполь-
зуемого ЭПО (дарбэпоэтин или ЭПО-β) не оказывал влияния на вариабельность [14]. Не изменил вариабельности уровня гемоглобина и перевод с ЭПО-α на дарбэпоэтин в другом исследовании [15].

В других наблюдениях вариабельность гемоглобина при использовании дарбэпоэтина была как выше на 9–26 % (в зависимости от подкожного или внутривенного пути введения и у пациентов на ГД, ПД или додиализных) [16], так и ниже [17], чем для стандартных ЭПО.

Вариабельность уровня гемоглобина связывали с летальностью и среди пациентов на гемодиализе [18]. Вариабельность уровня гемоглобина за шестимесячный период давала относительный риск летальности в 1,93 (1,20 ÷ 3,10), но коррекция в этом анализе проводилась только на демографические и лабораторные параметры, а также диабет.

В то же время в большом ретроспективном исследовании из США вариабельность уровня гемоглобина была сильно связана с летальностью только до коррекции на тяжесть заболевания (коморбидность и длительность госпитализаций), но после коррекции связь становилась слабой и неустойчивой [19].
Аналогичные данные были получены в Европе при анализе вариабельности различными методами (стандартные отклонения, время в целевом диапазоне, площадь под кривой) среди 5037 гемодиализных пациентов со сроком наблюдения более двух лет. Вариабельность зависела от множества факторов (возраст, индекс массы тела, сердечно-сосудистая патология, срок диализа, уровни альбумина и гемоглобина, сосудистый доступ, применение ИАПФ и БРА, ЭПО, госпитализации), но сама не влияла на общую или сердечно-сосудистую летальность. При этом пребывание пациента в диапазоне гемоглобина <110 г/л или перемещение пациента между этим диапазоном и целевым (110–125 г/л) характеризуется повышенными рисками летальности (2,34; 95 % ДИ: 1,24 ÷ 4,41 и 1,74; 95 % ДИ: 1,00 ÷ 3,04 соответственно) [20].

Вот вариабельность гемоглобина среди пациентов внутри одного диализного центра тесно связана с уровнем летальности в этом центре и принятой практикой в данном центре. Такая вариабельность модифицируема, и оптимизация лечения может улучшать выживаемость пациентов [21]. По данным исследования DOPPS, стандартное отклонение уровней гемоглобина в одном центре может различаться пятикратно – 5–27 г/л, среднее значение – 13 г/л.

В Китае, где додиализные пациенты практически не получают эритропоэтин, C.C. Szeto et al. проанализировали вариабельность гемоглобина без ЭПО-терапии. Вариабельность оказалась обратно связанной с уровнем гемоглобина и прямо – с индексом Чарльсона, а также с протеинурией. В анализе с единственной переменной вариабельность была связанной с общей летальностью и прогрессированием ХБП, но после введения в модель множественного регресса других влияющих
факторов эта связь полностью исчезла: она оказалась эпифеноменом, вторичным по отношению к связи вариабельности гемоглобина и других клинических факторов [22].

Возможно, значение имеет просто доля времени, проведенная при гемоглобине ниже 110 г/л, как в исследовании A. Ishani et al., где риск госпитализаций и летальности составил 1,70 (95 % ДИ – 1,63–1,76) и 2,48 (95 % ДИ – 2,28–2,69) [23].

В последние годы поднят вопрос еще об одном возможном механизме протективного действия эритропоэтина, по крайней мере на додиализных стадиях ХБП. Известно, что неблагоприятные сердечно-сосудистые и другие факторы вызывают эндотелиальную дисфункцию и даже дезинтеграцию эндотелия, в конечном счете приводящую к исчезновению малых сосудов (разрежению сосудистой сети) и тканевой гипоксии. Прогрессирующее эндотелиальное повреждение в медуллярном слое почки с разрежением сосудов считают важнейшим процессом в прогрессирующем почечном повреждении. Помимо уменьшения ингибирования NO-синтетазы (в частности, путем снижения уровня асимметричного диметиларгинина) в качестве способа защитить эндотелий идентифицировано применение эритропоэтина, обладающего протективными свойствами в отношении функции и целостности эндотелия [24].

Эти пока еще преимущественно экспериментальные работы вновь возвращают нас к дискуссии о соотношении целевого Hb и используемых доз, поскольку именно малые дозы благоприятно влияли на диабетическое почечное повреждение, тогда как гемопоэтически высокоэффективные усиливали
альбуминурию [25]. Эти работы уже напрямую перекликаются с клиническими. Дополнительный анализ результатов исследования CHIOR дал новые обнадеживающие результаты, хотя именно первичный анализ этого крупнейшего исследования стал последним аргументом в ужесточении требований к
целевому Hb: рандомизация в группу с высоким целевым гемоглобином была связана с возрастанием риска смерти на 44–62 %. Но при включении в модель регрессионного анализа наряду с целевым Hb факта недостижения целевого уровня именно последний фактор становился значимым, а целевой
Hb статистическую значимость утрачивал. Более того, если в модель Кокса вместе с целевым Hb включался факт использования высокой дозы (безразлично, для достижения какого целевого уровня Hb!), значимым становился этот фактор, а не целевой Hb. При включении в модель всех трех параметров значимой оказывалась только высокая доза [26]. Таким образом, неблагоприятным фактором становилась невозможность достичь целевого гемоглобина или высокие дозы, необходимые
для его достижения, т. е. резистентность к терапии ЭПО. По данным Австрийского регистра, недостаточный ответ на ЭПО увеличивал риск смерти как при низком (95 г/л), так и при высоком уровне гемоглобина (135 г/л) в сравнении с референтным уровнем (110 г/л) на 106 и 64 % соответственно [27]. Многие возможные причины для такой резистентности известны и сами по себе связаны с неблагоприятными исходами. Возможно, в популяции пациентов, не отягощенных этими факторами, достижение и более высоких уровней гемоглобина низкими дозами ЭПО даст пациентам преимущества. Высказывается не подтвержденная пока в строгих исследованиях гипотеза о том,
что всем пациентам с анемией следует назначать некоторую дозу ЭПО, которая в референтной группе пациентов приводит к оптимальной коррекции анемии; недостижение результата требует поиска и исправления других причин анемии [28]. Стоит помнить и о том, что большинство РКИ, говорящих
об опасности высокого целевого гемоглобина, проведены на популяциях пациентов, весьма отягощенных неблагоприятными факторами: тяжестью и распространенностью сердечно-сосудистых патологий, сахарного диабета, большой долей пациентов с избытком массы тела и старшего возраста.

С истечением сроков патентов оригинальных препаратов ЭПО и ранее – в странах, где они не были запатентованы, развернулось производство препаратов эритропоэтинов альфа и бета, которые принято называть не генериками, а биоаналогами, поскольку сложное биопроизводство считается
невозможным воспроизвести буквально [29]. В соответствии с положениями Европейского фармакологического агентства (European Medicines Agency – EMEA) демонстрация эквивалентности дозы для достижения равного терапевтического результата недостаточна для признания биоэквивалентности биоаналогов [30] в отличие от генериков – относительно простых химических соединений. Ввиду сложности молекулярных структур протеинов и сложности биологического производства рекомбинантных белков минимальные отклонения могут привести к существенной модификации белков, которые сложно или почти невозможно выявить даже самыми совершенными
современными технологиями. Поэтому положения EMEA требуют преклинические и клинические испытания биоаналогов после выхода на рынок дополнять серией продолжительных наблюдений за эффективностью и безопасностью нового препарата. По сути, условием выхода на европейский рынок
является существование плана последующего постоянного наблюдения (буквально pharmacovigilance – фармакологической бдительности).

Целью работы явилась оценка результатов внутривенного применения отечественного эпоэтина бета – Эпостим у гемодиализных пациентов.

Эпостим® – зарегистрированный в России в 2007 г. эпоэтин бета, производится фармацевтическим предприятием “Фармапарк”, входящим в группу компаний “Биопроцесс” с использованием генетически модифицированной клеточной линии СНО (патент RU № 2089611). Эпостим – рекомбинантный человеческий ЭПО, идентичный эндогенному ЭПО, состоит из 165 аминокислот в той же последовательности с молекулярной массой около 30 кДа. Период полувыведения при внутривенном введении составляет 5–6 часов, при подкожном – до 16–24 часов. Препарат выпускается в ампулах с
дозой 1, 2, 4, 5, 10 тыс. ЕД в 1 мл.

Таблица 1. Основные демографические и клинико-лабораторные показатели.

Материал и методы

В открытое контролируемое клиническое исследование IV фазы в одном диализном центре (Санкт-Петербург, Городская Мариинская больница) включены 30 пациентов, которые на протяжении не менее 4 предшествовавших недель получали постоянную дозу ЭПО-альфа (Эпрекс) или ЭПО-бета
(Рекормон) и концентрация гемоглобина у которых находилась в диапазоне 90–130 г/л. Критериями включения служили также достаточный уровень запасов железа (сывороточный ферритин > 100 нг/мл) и насыщение трансферрина (TSAT) > 20 %); стабильный режим гемодиализа в течение 3 последних
месяцев с однопуловым Kt/V ≥ 1,2 на скрининговом визите.

Основными критериями исключения служили неудовлетворительный контроль артериальной гипертензии (АД выше 170/100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение), застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или инсульт, тяжелая или нестабильная ишемическая болезнь сердца, тяжелое заболевание печени в течение предыдущих 3 месяцев (по усмотрению исследователя), неконтролируемый или клинически выраженный вторичный гиперпаратиреоз; наличие причин для анемии, не связанных с ХПН; проведение гемодиализа на временном сосудистом доступе. Все пациенты дали письменное информированное согласие, и исследование было одобрено локальными этическими комитетами. Все пациенты закончили исследование по протоколу. Эффективность препарата Эпостим оценивалась по уровню гемоглобина, определяемому 1 раз в 2 недели. Коррекция дозы препарата Эпостим осуществлялась при снижении уровня Hb ниже минимального целевого показателя 110 г/л или превышении максимального целевого показателя 130 г/л. В случае снижения уровня Hb ниже минимального целевого показателя 110 г/л однократная доза препарата Эпостим увеличивалась на 25 МЕ/кг и лечение продолжалось в течение следующих 2 недель с контролем клинического анализа крови в конце этого срока. Если через 2 недели после увеличения дозы уровень Hb возвращался в диапазон целевых значений, лечение пациента продолжалось в прежней дозе. Если через 2 недели после увеличения дозы уровень Hb оставался ниже целевых значений или продолжал снижаться, однократная доза препарата Эпостим увеличивалась еще на 25 МЕ/кг.В случае повышения уровня Hb выше максимального целевого значения 130 г/л, Эпостим отменяли и продолжали контроль клинического анализа крови 1 раз в 2 недели до возвращения уровня Hb в диапазон целевых значений. После снижения уровня Hb до целевых значений лечение пациента препаратом Эпостим возобновляли в дозе, на 25 % меньше, чем до отмены.

Таблица 2. Динамика уровня гемоглобина 9г/л) во всей группе пациентов в ходе исследования.

Таблица 3. Распределение пациентов по характеру отклонения уровня HB от целевого диапазона.

С целью контроля показателей обмена железа и мониторинга развития побочных эффектов 1 раз в месяц определялись уровни сывороточного железа, ОЖСС, ферритина, трансферрина и коэффициент насыщения трансферрина железом. Биохимический анализ крови с определением общего белка
и альбумина, непрямого и прямого билирубина, аминотрансфераз, калия, натрия, кальция, фосфора проводился также 1 раз месяц.

Общее время лечения составило 90 дней. Пациенты, участвовавшие в исследовании, находились под наблюдением врача в течение всего исследования.

Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

У всех пациентов зарегистрированы отсутствие признаков железодефицита (сывороточное железо – 10,8 ± 5,0 мкмоль/л; ферритин – 245 ± 126 мкг/л, трансферрин – 1,6 ± 0,2 ммоль/л, коэффициент насыщения железом – 31 ± 24 %, ОЖСС 2,0 ± 0,3 мкмоль/л), а также адекватная функция печени.

Эффективность

В ходе исследования при применении препарата Эпостим у 29 (96,7 %) из 30 пациентов был достигнут целевой уровень гемоглобина 110 г/л, лишь у 1 (3,3 %) пациента уровень гемоглобина оставался ниже 110 г/л. Исходный уровень гемоглобина у него составлял 102 г/л и оставался стабильным на протяжении всего исследования.

Динамика уровня Hb в ходе исследования представлена в табл. 2.

В целом за весь период исследования изменение уровня гемоглобина не достигло статистической значимости (χ2 = 11,118; р = 0,085). На этом фоне уменьшение доли пациентов с Hb < 110 г/л (р = 0,039) и тенденция к увеличению доли пациентов в диапазоне 110–130 г/л (р = 0,069) отражают не общее увеличение уровня гемоглобина, а большую концентрацию его значений в целевом диапазоне.

За весь период исследования у 4 (13%) пациентов Hb превысил уровень 130 г/л (всего – на 7 визитах [эритропоэтин был временно отменен]). За период исследования со 2-й по 13-ю неделю у 11 (37 %) пациентов фиксировались уровни гемоглобина ниже 110 г/л. В этой подгруппе не отмечено
значимого временного тренда в уровнях гемоглобина (0,0 ± 1,2 г/л/нед, р = 1,000), хотя индивидуальные величины тренда обратно связаны с исходным уровнем Hb (r = 0,65, р < 0,05).
Число отклонений уровня Hb ниже 110 г/л было равномерно распределено по неделям исследования. За весь период наблюдения в этой группе уровень Hb был достоверно ниже, чем у пациентов с целевым уровнем Hb и у пациентов с флуктуациями выше 130 г/л (табл. 3).

Разделение по группам по устойчивости пребывания в целевом диапазоне не удалось связать с клиническими характеристиками пациентов (диагнозом основного заболевания, лабораторными данными, в т. ч. параметрами обмена железа, дозой диализа).

Установленные при коррекции анемии в соответствии с протоколом дозы Эпостима и изменение дозы ЭПО в сравнении с предшествующим препаратом представлены в табл. 4.

В целом используемая доза эритропоэтина статистически значимо не изменилась. В подгруппе со снижениями Hb ниже целевого уровня отмечено увеличение дозы ЭПО на 7 ± 12 %; следует отметить, что именно в этой группе исходный уровень Hb был снижен и протокол требовал увеличения дозы ЭПО. В результате у 3 из 11 пациентов зафиксирован статистически достоверный положительный
временной тренд в уровне Hb, у остальных изменения Hb не были направленными.

В течение всего исследования не было потребности в переливании эритроцитарной массы ни у одного пациента.

Таблица 4. Дозы Эпостима, установленные в ходе коррекции анемии, изменения дозы в сравнении с предшествующим препаратом ЭПО в целом по группе и в подгруппах по устойчивости пребывания в целевом диапазоне.

Безопасность

При включении в исследование у 4 пациентов отмечена умеренная артериальная гипертензия (> 140/85 мм рт. ст.), не превышавшая уровня 160/90 мм рт. ст. Средний уровень АД составил: систолическое АД – 132 ± 17 и диастолическое АД – 77 ± 10 мм рт. ст.; на момент окончания исследования систолическое АД – 127,3 ± 12,1 и диастолическое – 78 ± 7 мм рт. ст. Новых случаев артериальной гипертензии не зафиксировано. Пациенты с гипертензией получали комбинированную
антигипертензивную терапию в плановом порядке, которая не изменилась в ходе исследования.

У всех пациентов, получавших препарат Эпостим, значимых и стабильных изменений показателей ЧСС и ЧДД зарегистрировано не было. Температура тела у всех пациентов находилась в пределах нормальных значений. Аллергических реакций на введение препарата Эпостим у пациентов не отмечено.

Нежелательных побочных явлений, связанных с применением препарата, и серьезных нежелательных побочных явлений не зарегистрировано. Отмечается хорошая переносимость препарата Эпостим.

Изменений функционирования сосудистых доступов у пациентов не зафиксировано.

Статистически достоверной динамики уровней альбумина, кальция, фосфатов, калия и натрия, а также аланин- и аспартатаминотрансфераз и билирубина у пациентов в ходе исследования не зарегистрировано.

Обсуждение

Дизайн исследования был сходным с аналогичными исследованиями для сравнения препаратов ЭПО [12], в т. ч. с российскими исследованиями Эпостима [31] и Эральфона [1]. Смена стандартных эритропоэтинов у стабильных пациентов на исследуемый препарат в прежней дозе с последующей коррекцией по протоколу позволяет не только подтверждать возможность достигать целевых значений гемоглобина, но и устанавливать ориентировочную эквивалентность доз, хотя для более твердых суждений необходимы более продолжительные исследования. Исследования, ориентирующиеся на фармакокинетику и фармакодинамику единственного введения препарата, представляются менее убедительными [32].

В настоящем исследовании удалось показать, что при внутривенном введении препарата перевод 30 гемодиализных пациентов с оригинальных препаратов ЭПО на Эпостим не привел к изменению среднего уровня гемоглобина в группе, средней необходимой дозе ЭПО. Средние величины индивидуальных изменений уровня Hb и доз ЭПО также не отличались от 0, однако существующая неравномерность изменений требует продолжения наблюдения и более углубленного анализа,
которые и запланированы в ходе дальнейшего проспективного наблюдения.

Ограничением коротких исследований является и невозможность подробно охарактеризовать вариабельность уровней гемоглобина на протяжении длительного применения препарата, хотя первичные оценки вариабельности можно дать и в таких исследованиях [18, 19]. В более продолжительных исследованиях удается подробнее охарактеризовать вариабельности уровня Hb и потребность в изменении доз ЭПО. Так, среди 210 пациентов средняя частота изменения дозы за
12 месяцев – 2 (разброс – 0–5), время с Hb < 110 г/л составило 4 ± 3 месяца [33].

Как и в других аналогичных исследованиях [31], на протяжении относительно короткого периода использования не зафиксировано непереносимости препарата или связанных с ним побочных явлений при внутривенном введении. По-видимому, целесообразно продолжить наблюдение для получения более весомых выводов. Схожесть протоколов подобных исследований дала бы возможность в будущем провести их мета-анализ и постепенно приблизиться к европейским стандартам наблюдения за эффективностью и безопасностью биоаналогов [30].