English
Введение
За последние десятилетия внимание исследователей было привлечено к нарушению пуринового обмена с повышением уровня МК у больных ХСН. По данным эпидемиологических исследований и регистров, распространенность гиперурикемии при ХСН может достигать 60 %. Являясь независимым предиктором смертности пациентов ХСН, сопоставимым по значимости с возрастом, почечной дисфункцией, ФВ и BNP, гиперурикемия стала рассматриваться как потенциальная терапевтическая цель [35].
Однако в настоящее время достаточной доказательной базы, позволяющей рекомендовать лечение бессимптомной гиперурикемии у пациентов ХСН с целью улучшения течения и прогноза ХСН, нет. Назначение аллопуринола разрешено к профилактике подагры у больных ХСН, несмотря на отсутствие данных о безопасности при длительном применении препарата [35]. Сохраняющийся интерес к этой проблеме подтверждается планированием многоцентровых исследований для окончательного решения вопроса о лечении бессимптомной гиперурикемии.
Согласно последним представлениям, в становлении и прогрессировании ХСН имеет значение ксантиноксидаза (КО) [30], а не МК, которая является “свидетелем” или маркером патологических процессов в организме, но не повреждающим агентом (наоборот, обладает антиоксидантными свойствами).
КО — фермент, при помощи которого происходит образование МК, является индуктором окислительного стресса, и образующиеся свободные радикалы оказывают прямое повреждающее действие на кардиомиоциты [30].
В связи с этим при ХСН представляется патогенетически обоснованным назначение ингибитора КО, снижающего уровень МК через подавление активности фермента. В нашей стране наибольшую популярность имеет аллопуринол — ингибитор КО, оказывающий урикодепрессивное действие, который назначается пациентам с подагрой.
Результаты завершившихся клинических исследований по лечению гиперурикемии ингибиторами КО (аллопуринол, оксипуринол) у пациентов с систолической ХСН противоречивы. До настоящего времени самым крупным среди них было OPT-HF 2008 (405 человек получали оксипуринол в большой дозе [600 мг] в течение 24 недель), в котором в целом были получены нейтральные результаты. В ряде других исследований имеются сведения об улучшении качества жизни, симптомов, систолической функции и лабораторных показателей, отражающих тяжесть пациентов ХСН и даже смертности на фоне корригирующей терапии ингибиторами КО в средних терапевтических дозах [10, 32, 33].
Цель исследования — изучить распространенность и выраженность гиперурикемии у пациентов с систолической ХСН, ее связь с клиническими, лабораторными и гемодинамическими параметрами, а также оценить эффекты корригирующей терапии аллопуринолом.
Материал и методы
Были обследованы 215 пациентов: 130 (60,5 %) мужчин и 85 (39,5 %) женщин, средний возраст составил 67,3 ± 9,2 года с ХСН II—IV ФК, которые наблюдались в условиях Городской клинической больницы № 64 Москвы. Диагноз ХСН определен в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН. От каждого пациента получено письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании.
В зависимости от наличия или отсутствия гиперурикемии были сформированы две группы. Первую группу составили 130 (60,5 %) больных с гиперурикемией, вторую —85 (39,5 %) пациентов без гиперурикемии. Из 46 больных 24 принимали аллопуринол в дозе 400 мг в течение 3 месяцев, 22 — составили группу контроля, получавших только стандартную терапию. Затем 46 пациентов с гиперурикемией, стабильным течением ХСН и систолической дисфункцией были разделены на 2 группы в зависимости от наличия симптомов гиперурикемии (анамнез подагры с суставным синдромом).
Всем больным проведено клинико-лабораторное, физическое обследование, оценка 6-МТХ. Эхокардиографическое исследование осуществлено на аппарате VIVID 7 (General Electrics, США). В сыворотке крови определен уровень креатинина, мочевины, мочевой кислоты, электролитов, липидного профиля, СРБ, NT-proBNP и BNP. СКФ рассчитана по формуле MDRD. Сниженную функцию почек диагностировали при уровне СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. До начала терапии аллопуринолом и через 12 недель проведен 6-МТХ. На момент включения в исследование пациенты находились на подобранном лечении, были клинически стабильны и находились в эуволемическом состоянии (стабильный вес, отсутствие отеков) в течение минимум месяца, не получавших корригирующую терапию урикодепрессивными препаратами и НПВП. В исследование пациенты с СКФ < 30 мл/ мин/1,73 м2 и обострением подагры включены не были.Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета программ Statistica 6.0. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Колмогорова—Смирнова. При неправильном распределении признаков для описания использовалась медиана, а также 25 и 75 % процентили, при нормальном распределении — среднее значение и стандартное отклонение (M ± SD). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых групп, при неравномерности распределения использованы непараметрические критерии Вилкоксона и Манна—Уитни. Для исследования взаимосвязи между непрерывными показателями применен коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р < 0,05.
Результаты
У 130 (60,5 %) из 215 пациентов с ХСН и систолической дисфункцией была выявлена гиперурикемия. Клиникодемографическая характеристика пациентов в зависимости от наличия гиперурикемии представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ХСН с систолической дисфункцией в зависимости от наличия гиперурикемии (n = 215).
Примечания: NS-отсутствие достоверных различий
Группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, анамнезу АГ и ИМ, числу пациентов с III ФК по NYHA, ФВ ЛЖ и ИММЛЖ, длительности ХСН, показателям САД и ДАД.
Среди больных с гиперурикемией в анамнезе чаще встречались фибрилляция предсердий, сахарный диабет 2 типа, перенесенный инфаркт мозга и хроническая болезнь почек.
Частота выявления гиперурикемии зависела от ФК ХСН (для пациентов с III ФК — 61,7 % (р = 0,04) и IV ФК по NYHA 83 % (р < 0,001) по сравнению с II ФК 43,1 %) (рис. 1).
Рисунок 1. Частота выявления гиперурикемии в зависимости от ФК ХСН по NYHA (n=125).
C увеличением тяжести ХСН по ФК NYHA наблюдалось достоверное увеличение частоты гиперурикемии и показателей уровня МК. Частота гиперурикемии достоверно увеличивалась в зависимости от ФВ ЛЖ: чем ниже ФВ ЛЖ, тем выше частота гиперурикемии.
Средний уровень СКФMDRD у пациентов с ХСН составил 60 [48,2; 71,3] мл/мин/1,73 м2. Стойкое снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 44,7 % (96) пациентов. При снижении СКФ частота гиперурикемии увеличивалась, достигнув 77 % при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (рис. 2). Показатели СКФ прямо коррелировали со значениями мочевой кислоты (R = 0,37; р < 0,001).
Рисунок 2. Частота выявления гиперурикемии в зависимости от уровня CKOMDRD (n = 215).
В группе пациентов с гиперурикемией отмечены достоверно более высокие значения креатинина (р < 0,001), мочевины (р < 0,001), СРБ (р < 0,001) и более низкий уровень СКФМDRD (р < 0,001) по сравнению с группой без гиперурикемии. Кроме того, у пациентов с гиперурикемией достоверно более высокий уровень NT-proBNP (р = 0,02) и низкий уровень дистанции по данным 6-МТХ (р < 0,001) по сравнению с пациентами без гиперурикемии.
Двадцать четыре пациента группы получали терапию аллопуринолом, 22 составили группу контроля. Группы были сопоставимыми по тяжести ХСН. На фоне терапии аллопуринолом отмечено достоверное увеличение числа пациентов II ФК ХСН по NYHA (р < 0,03).
На фоне проводимой терапии отмечено достоверное снижение показателей мочевой кислоты (р < 0,001), креатинина (р < 0,001), BNP (р < 0,001) и повышение фракции выброса (р < 0,001) в обеих группах, более выраженная динамика изучаемых показателей была в группе аллопуринола (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика лабораторных и эхокардиографических показателей на фоне терапиии аллопуринолом по сравнению с контрольной группой (n=46).
p < 0,001.
Для дополнительного анализа пациенты, в добавление к стандартному лечению ХСН получавшие аллопуринол, были разделены на две группы в зависимости от наличия симптомов гиперурикемии. В группе с симптомной гиперурикемией достоверно к концу 12-й недели повысился уровень СКФ по MDRD (р = 0,03), снизился уровень воспалительного маркера (р = 0,03) и уровень ДАД (р = 0,03), наблюдалось повышение фракции выброса (р = 0,03) по сравнению с группой контроля.
В группе с бессимптомной гиперурикемией отмечено достоверное снижение уровня креатинина (р = 0,01), холестерина (р < 0,001), триглицеридов (р < 0,001), ЛПНП (р < 0,001), а также достоверно повышена дистанция при выполнении 6-МТХ (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой.
При проведении сравнительной характеристики между симптомной и бессимптомной гиперурикемией по уровню BNP достоверно в обеих группах отмечено снижение BNP.
Таким образом, на фоне наблюдения в течения 3 месяцев у 42 пациентов с ХСН и гиперурикемией (по 1 пациенту умерли в обеих группах, 1 пациент перестал принимать из-за тошноты, у одного снижена доза аллопуринола) отмечено улучшение показателей СН по ФК NYHA, ФВ ЛЖ и BNP, более значимое в группе аллопуринола. В подгруппе с симптомной гиперурикемией, кроме того, наблюдалось снижение СРБ, ДАД и увеличение СКФ по MDRD. В группе с бессимптомной гиперурикемией дополнительно улучшились переносимость физической нагрузки и липидный профиль. При лечении аллопуринолом пациентов с ХСН и гиперурикемией отмечено не только снижение урикемии и улучшение клинических проявлений подагры, но и уменьшение выраженности СН.
Обсуждение
По нашим данным, распространенность гиперурикемии в группе пациентов с систолической ХСН составила 60,5 %, что согласуется с литературными данными [2, 4]. Чаще всего возникновение гиперурикемии связывают с вынужденным приемом мочегонных и почечной дисфункцией при ХСН [35]. Гипонатриевая диета, лечение тиазидными диуретиками, так же как и инсулинорезистентность, увеличивают обратное всасывание МК, что подтверждает наличие гиперурикемии при ХСН без сопутствующей дисфункции почек. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХСН приводит к повышению МК как через влияние на реасорбцию и секрецию МК в проксимальном отделе нефрона (ангиотензина II и α1-адренорецепторы), так и через изменение внутрипочечной гемодинамики (норадреналин изменяет градиент между приносящей и выносящей артериолами). Наличие почечной дисфункции, связанной с ХСН или ассоциированной с сопутствующей патологией (АГ, СД, подагрой), приводит к нарушению выведения МК [17].
Одновременно существующее повреждение почек и сердца, составляющее суть кардиоренального синдрома II типа [19, 20], не позволяет окончательно выяснить причинно-следственную связь в отношении гиперурикемии при ХСН. Возникает порочный круг, когда нарушение урикозурической функции почек на фоне сердечно-сосудистой патологии приводит к повышению содержания МК в крови, а гиперурикемия вызывает дальнейшее ухудшение почечной функции.
В нашей работе у больных ХСН с гиперурикемией достоверно чаще в анамнезе были перенесенный инфаркт мозга, сахарный диабет, ХБП, фибрилляция предсердий по сравнению с пациентами, у которых уровень МК был нормальным. Эти результаты ожидаемы в связи с имеющейся взаимосвязью гиперурикемии с сердечно-сосудистой патологией, в частности с СН [11, 12], ИБС [8—10], артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом [14] и с нефропатией. Есть данные, что повышенный уровень МК может предсказывать прогрессирование ХБП и инфаркт мозга [26].
Встречаемость и выраженность гиперурикемии увеличивались по мере нарастания ФК ХСН, тяжести пациентов по ФВ, уровню натрийуретического пептида и была прямо пропорциональна длительности ХСН, что согласуется с имеющимися в литературе данными [9, 10]. Полученные результаты представляются вполне закономерными, поскольку при уменьшении сердечного выброса происходит снижение СКФ, которое приводит к нарушению экскреции МК почками и является важной причиной гиперурикемии при прогрессировании ХСН [17].
Мы установили прямую достоверную связь гиперурикемии с повышенным уровнем СРБ, что объяснимо с учетом доказанной роли воспаления как механизма развития ХСН и гиперурикемии [12, 13, 14]. Подобной точки зрения придерживаются и другие авторы [17, 18].
У обследованных пациентов с систолической ХСН и гиперурикемией было отмечено более выраженное нарушение функции почек (более высокие уровни креатинина, мочевины и снижение СКФ). Этот факт можно объяснить с разных точек зрения. С одной стороны, непосредственно гиперурикемия отражает поражение почек у пациентов с длительно существующими артериальной гипертонией и сахарным диабетом как наиболее частыми причинами ХСН, а с другой стороны, самостоятельно может оказывать повреждающее действие на почки.
Механизмы повреждающего действия избытка МК и ее солей на почечную ткань связаны не только с их кристаллизацией в просвете почечных канальцев [34]. Гиперурикемия способствует гипертрофии гладкомышечных клеток внутрипочечных артериол, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [1]. Кроме того, даже при умеренной гиперурикемии наблюдается персистирующая констрикция афферентной и эфферентной почечных артериол, приводящая к внутриклубочковой гипертензии [3]. Таким образом, МК прямо и косвенно, через нефросклероз и изменение внутрипочечной гемодинамики, приводит к дисфункции почек [12].
В нашем исследовании пациенты с гиперурикемией отличались достоверно более низким уровнем холестерина, являющимся предиктором неблагоприятных исходов для пациентов с застойной СН [21]. Полученные результаты, по-видимому, обусловлены недостаточностью кровообращения по большому кругу, приводящей к снижению синтетической функции печени.
Двадцать четыре пациента с гиперурикемией в течение 12 недель получали терапию аллопуринолом в дозе 400 мг/сут. Выбор препарата и его доза были связаны с результатами проведенных исследований пациентов с ХСН и гиперурикемией [11]. В подтверждение теории о большем значении КО в развитии ХСН, чем самой МК, назначение урикозурического препарата бензбромарон [31], снизившего уровень урикемии до нормального, не привело к улучшению течения СН. При этом имеются многочисленные свидетельства улучшения различных показателей ХСН при назначении ингибиторов КО в средней терапевтической дозе 300—400 мг в течение 3 месяцев (при этом низкие дозы даже ухудшали течение ХСН, высокие — не влияя на изучаемые показатели, приводили к большему количеству побочных лекарственных реакций).
Нами было выявлено, что при назначении 400 мг аллопуринола в дополнение к стандартному лечению ХСН достоверное снижение МК (практически в 2 раза) приводило к снижению ФК ХСН по NYHA (увеличению числа пациентов со II ФК), нарастанию ФВ ЛЖ и уменьшению уровня BNP, увеличению переносимости физической нагрузки по дистанции 6МТХ. Улучшение изучаемых показателей, возможно, связано с ослаблением интенсивности свободнорадикального окисления [22, 23], улучшения системной (снижением показателей САД и ДАД) и внутрисердечной гемодинамики (улучшение систолической функции), как показано и в других исследованиях [28, 29].
Одним из достижений лечения аллопуриолом в исследовании было улучшение почечной функции. Нами было отмечено достоверное снижение креатинина и увеличение СКФ, что может повлиять на прогноза пациентов ХСН, т. к. почечная дисфункция является независимым фактором смертности. Среди возможных механизмов этого феномена — улучшение сократительной функции ЛЖ и как следствие — улучшение почечного кровотока [26]. Имеет значение снижение уровня мочевой кислоты, которая оказывает прямое нефротоксическое действие и увеличивает внутрипочечное давление. Возможно, играют роль и другие механизмы. Есть данные, что аллопуринол способен замедлять прогрессирование ХБП, особенно когда гиперурикемия является ведущим фактором, обусловливающим ее развитие, о чем свидетельствуют некоторые исследования [27].
Тем не менее, необходимо помнить, что аллопуринол относится к токсичным препаратам. Среди серьезных нежелательных эффектов отмечены влияние на показатели крови, гепатит, нефротоксичность и даже описан AНЦА-ассоциированный васкулит (описание клинического случая на кафедре терапии и профессиональных болезней под руководством Н.А. Мухина). Хотя нам встретилось сообщение об уменьшении интенсивности побочных эффектов препарата при длительном применении.
Несмотря на то что рутинное добавление аллопуринола к препаратам с доказанной эффективностью при лечении ХСН не может быть рекомендовано, в ряде случаев оно оправданно. С учетом высокой распространенности гиперурикемии в популяции положительное влияние на различные показатели сердечной и почечной функции, а также отсутствие данных об увеличении смертности и частоты сердечно-сосудистых осложнений возможно назначение аллопуринола при условии частого мониторирования ФВ, BNP, показателей почечной функции и общего анализа крови для принятия решения о продолжительности лечения.
Окончательно вопрос о назначении ингибиторов КО пациентам ХСН с гиперурикемией будет решен после завершения тщательно спланированных исследований, в ходе которых будет необходимо выявить уровень МК, при котором следует начинать лечение бессимптомной гиперурикемии, и ее целевые значения. Кроме того, планируется изучение препаратов с наименьшей токсичностью, например фебуксостата.
