Первые попытки применения гепарина и его аналогов в лечении хронических заболеваний почек относятся еще к 1950-м гг. [1]: при нефротическом синдроме, связанном с наличием нефропатии минимальных изменений (авторы использовали термин “липоидный нефроз”), его назначение сопровождалось уменьшением выраженности отеков и экскреции белков с мочой, а также некоторым увеличением диуреза. Интересно, что в данном клиническом исследовании ни один из пациентов не
получал глюкокортикостероидов, сегодня считающихся обязательными при нефропатии минимальных изменений, поскольку в нефрологии они еще, по существу, не применялись, – их терапевтический эффект был открыт Ph. Hench в 1949 г., всего за 5 лет до публикации обсуждаемой работы. Позже в других клинических исследованиях также удалось продемонстрировать способность гепарина уменьшать выраженность проявлений нефротического синдрома [2].

В нашей стране в работах школы Е.М. Тареева [3] был четко продемонстрирован гипотензивный и диуретический эффекты гепарина при хроническом гломерулонефрите. Сегодня эти эффекты во многом связывают со способностью гепарина подавлять продукцию альдостерона и улучшать функцию эндотелия [4]. Само по себе антитромботическое действие гепарина также оказывает положительное влияние на течение хронических заболеваний почек; сегодня при многих из них с успехом применяют
низкомолекулярные гепарины [5], нередко приобретающие решающую терапевтическую роль, например, при нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом [6].

Принципиально важной составляющей антипротеинурического действия гепарина считают также наблюдающуюся при его использовании активацию синтеза гепаран-сульфата, восстанавливающего отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны и тем самым уменьшающего ее проницаемость для отрицательно заряженных белковых молекул [7]. Клиническое значение данного механизма терапевтического действия гепарина подтверждено, в частности, при диабетической нефропатии [8]. В связи с этим гепарин (сегодня, по-видимому, в первую очередь низкомолекулярные гепарины) можно рассматривать как потенциальный компонент длительной терапии, направленной
на предупреждение необратимого ухудшения фильтрационной функции почек пациентов с протеинурическими хроническими нефропатиями. Тем не менее длительное применение гепаринов
нефрологическими больными зачастую невозможно: наряду с хорошо известными нежелательными явлениями, многие из которых становятся заметными по мере увеличения продолжительности терапии, сам по себе инъекционный путь введения этих препаратов не удобен для больного. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск альтернативных терапевтических стратегий, особенно препаратов, которые можно назначать per os: cреди них в течение последнего десятилетия особое внимание привлекает сулодексид (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат), в состав которого входят преимущественно гепариноид, но также и дермантан-сульфат.

Перспективы применения сулодексида при хронических заболеваниях почек во многом определяются именно восстановлением отрицательного заряда гломерулярной базальной мембраны. Комплекс гепаран-сульфат протеогликан считают важнейшим среди т. н. барьерных молекул базальной мембраны почечного клубочка [9], а ее повреждение или утрату называют в ряду приоритетных механизмов формирования протеинурии при мембранозной нефропатии, нефропатии минимальных
изменений, диабетической нефропатии [10, 11]; данное явление четко идентифицировано и в эксперименте, например, на модели нефрита Heymann [12]. Количество гепаран-сульфата в
субэндотелиальном экстрацеллюлярном матриксе существенно уменьшается не только при почечном воспалительном процессе, но и при сахарном диабете; а при образовании комплекса с липопротеинами низкой и очень низкой плотности он индуцирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, таким образом способствуя развитию атеросклероза [13].

Утрате гепаран-сульфат протеогликаном барьерной функции способствует также фермент гепараназа, под действием которой высвобождаются факторы, связывающие гепаран-сульфат и
приводящие к утрате им отрицательного заряда [14]. Активации гепараназы способствует гипергликемия, в условиях которой при диабетической нефропатии количество гепаран-сульфата в
гломерулярной базальной мембране существенно уменьшается параллельно с нарастанием протеинурии [15]. Взаимосвязь между активацией гепараназы, потерей гепаран-сульфата гломерулярной базальной мембраной и увеличением мочевой экскреции альбумина при диабетической нефропатии доказано результатами анализа образцов ткани почки, полученных при биопсии [16].
Следовательно, терапевтические стратегии, направленные на восстановление и/или сохранение гепаран-сульфата в гломерулярной базальной мембране и экстрацеллюлярном матриксе, можно рассматривать как самостоятельный подход к устранению или по крайней мере снижению протеинурии, польза от применения которого может быть особенно демонстративна для больных диабетическим поражением почек.

In vitro и на экспериментальных моделях сахарного диабета продемонстрировано, что гепарин усиливает синтез гепарансульфата [17]. В свою очередь введение отрицательно заряженных
гликопротеинов прерывает молекулярные сигнальные каскады, приводящие к возникновению альбуминурии [18]. Аналогичными свойствами обладают гепариноиды, к числу которых относится
сулодексид, предотвращающий распад гепаран-сульфата и способствующий его сохранению в структуре гломерулярной базальной мембраны [15].

Аргументом в пользу применения сулодексида как антипротеинурического агента служат также особенности его фармакокинетики и фармакодинамики: концентрация этого препарата в почечной паренхиме остается относительно стабильной спустя продолжительный период после введения или
перорального приема [19]. Противовоспалительное действие сулодексида, которое может быть также одним из слагаемых его антипротеинурического эффекта, продемонстрировано на экспериментальной модели [20].

С нефрологических позиций особенно перспективна установленная в эксперименте способность сулодексида уменьшать выраженность нарушений функции эндотелия. Установлено, что при сахарном диабете сулодексид тормозит индуцируемое избытком глюкозы высвобождение из эндотелиальных клеток свободных кислородных радикалов и медиаторов воспаления – моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 и интерлейкина-6 [21]. Непосредственное положительное влияние сулодексида на функцию эндотелия показано и на модели сахарного диабета, индуцированного стрептозоцином [22]. Улучшение функции гломерулярных эндотелиоцитов под действием сулодексида, в частности уменьшение продукции этими клетками воспалительных медиаторов, индуцирующих подоцитарную дисфункцию, можно считать особенно важной составляющей терапевтического действия этого препарата, во многом определяющей его антипротеинурический эффект.

Опыт экспериментальных исследований указывает на то, что эффективность сулодексида как препарата, уменьшающего альбуминурию, может быть максимальной на ранних стадиях поражения почек. M. Rossini et al. (2010) [23] воспроизвели у крыс линии Sprague-Dawley радиационную нефропатию; при этом часть животных в последующем получала сулодексид 6 дней в неделю на протяжении 12 недель, вторая половина особей оставалась без лечения. Животных забивали спустя 8 или 12 недель от момента воздействия ионизирующего излучения. Каждые 4 недели оценивали АД, концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и экскрецию белка с мочой. Параллельно мыши линии db/db (модель морбидного ожирения с инсулинорезистентностью и быстроразвивающимся сахарным диабетом 2 типа) получали сулодексид или плацебо; наряду с лабораторными параметрами, описывающими выраженность почечного поражения, у них также оценивали мочевую экскрецию трансформирующего фактора роста-бета – показателя интенсивности
процессов, в итоге приводящих к глобальному нефросклерозу. В группе мышей с радиационной нефропатией применение сулодексида не позволило достичь различий в величинах АД,
креатининемии и клиренса креатинина. Тем не менее на 4-й и 8-й неделях у животных, получавших сулодексид, было отмечено заметное снижение протеинурии по сравнению с контрольной группой. У мышей линии db/db сулодексид не оказал заметного влияния на параметры, описывающие течение диабетической нефропатии. Обсуждаемое экспериментальное исследование может рассматриваться как обоснование клинических работ, направленных на более четкое определение “терапевтического
окна” для сулодексида при протеинурических нефропатиях. Очевидно, что на более поздних стадиях почечного процесса, имевших место у крыс линии db/db, отличающихся крайне быстрым темпом диабетического поражения органов-мишеней, его эффективность снижается. Напротив, на ранних стадиях, на которых его удалось применить на крысах, подвергшихся действию ионизирующего излучения, сулодексид демонстрирует способность достоверно уменьшать протеинурию.

В 2013 г. [24] были опубликованы результаты экспериментального исследования, в котором крысам линии C57BL/6 с помощью стрептозоцина индуцировали сахарный диабет и в последующем при появлении протеинурии рандомизировали к сулодексиду (1 мг/кг/сут) или плацебо (физиологический раствор), использование которых продолжали в течение 12 недель. В отличие от особей, получавших плацебо, у получавших сулодексид было отмечено достоверное снижение альбуминурии, улучшение почечной функции, снижение выраженности экспрессии коллагена типа I и IV c одновременным нарастанием экспрессии перлекана – одного из барьерных белков гломерулярной базальной мембраны. На модели индуцированного стрептозоцином сахарного диабета также было показано, что сулодексид предупреждает развитие периферической диабетической нейропатии [25].

На одной из наиболее часто используемых моделей прогрессирующей почечной недостаточности (5/6 нефрэктомии) P. Lip et al. (2012) [26] сопоставили эффективность сулодексида, блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана и их комбинации с точки зрения влияния на мочевую экскрецию белка
и креатининемию. Cулодексид обусловливал существенное снижение протеинурии, как и его комбинация с ирбесартаном, обеспечившая также заметное уменьшение сывороточной концентрации креатинина. Среди животных, не получавших лечения, наблюдалось выраженное снижение почечной экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, восстанавливавшейся при применении сулодексида и/или ирбесартана. Результаты настоящего исследования позволяют обсуждать целесообразность
сочетанного применения блокаторов рецепторов ангиотензина II и сулодексида с целью коррекции функции гломерулярного эндотелия, клиническим эквивалентом которой будет служить в первую очередь снижение альбуминурии.

Результаты уже первых клинических исследований, в которых сулодексид применяли c целью торможения прогрессирования диабетической нефропатии, оказались весьма обнадеживающими.
Так, 4-месячное лечение сулодексидом пациентов с сахарным диабетом 2 типа и поражением почек привело к достоверному снижению альбуминурии и плазменного уровня фибриногена; при этом, несмотря на то что схема проводившейся антигипертензивной терапии не изменилась, эффективность ее возросла [27]. В другом пилотном исследовании, также проводившемся на больных сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, сулодексид продемонстрировал способность уменьшать альбуминурию [28]. J. Skhrna et al. (1997) [29] показали, что достигаемое с помощью сулодексида уменьшение мочевой экскреции альбумина становится заметным уже спустя неделю лечения и сохраняется в течение 3–6 недель после отмены препарата. Сулодексид уменьшал альбуминурию в среднем на 60 % независимо от ее исходного уровня при диабетической нефропатии у пациентов,
страдающих сахарным диабетом как 1, так и 2 типов. Ответ на терапию сулодексидом был получен от более чем 70 % пациентов.

По существу, одновременно с другими странами опыт применения сулодексида в качестве лечения диабетической нефропатии начал накапливаться и в Российской Федерации. М.В. Шестакова и др. (1997) [30] оценили эффективность сулодексида для пациентов с диабетической нефропатией, исходно имевших как микро-, так и макроальбуминурию. Спустя 3 недели лечения сулодексидом у 89 % пациентов было отмечено достоверное уменьшение мочевой экскреции альбумина; у части
пациентов с исходной микроальбуминурией она полностью регрессировала. Как и в других приведенных выше клинических исследованиях, после отмены сулодексида в течение определенного времени альбуминурия не нарастала.

В 2000-х гг. были опубликованы результаты ряда контролируемых клинических исследований, в которых сулодексид, в т. ч. в пероральной форме, применяли для лечения диабетической нефропатии. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Di.N.A.S. [31] включило 233 больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, имевших микро- или макроальбуминурию, с креатининемией < 150 мкмоль/л, стабильным контролем АД и метаболических параметров. Пациенты были рандомизированы
на 4 группы, получавшие сулодексид в дозе соответственно 50, 100 или 200 мг/сут в течение 4 месяцев, в дальнейшем наблюдение продолжали еще в течение 4 месяцев после отмены препарата.
Сулодексид в дозе 200 мг/сут обусловил достоверное снижение альбуминурии, которое было отмечено спустя 4 месяца лечения и в целом сохранялось на протяжении 4 последующих месяцев, когда сулодексид уже не применяли. Влияние сулодексида на альбуминурию практически не зависело от типа сахарного диабета, степени его компенсации и факта приема ингибиторов АПФ.

A. Achour et al. (2005) [32] в течение 12 месяцев наблюдали за больными диабетической нефропатией, страдавших сахарным диабетом 1 или 2 типа, получавших сулодексид per os в дозе 50 мг/сут, эффективность которого сопоставлялась с параметрами контрольной группы, препарат не получавшей. К концу 12-го месяца было констатировано, что мочевая экскреция альбумина существенно уменьшилась у принимавших сулодексид и увеличилась у не принимавших его (-260 % и +29 % против исходных величин соответственно, р = 0,0001). Выраженность динамики экскреции альбумина с мочой не зависела от типа сахарного диабета и исходного наличия микро- или макроальбуминурии.

Существенный интерес представляют результаты клинического исследования [33], в котором наряду с антиальбуминурическим действием сулодексида оценивали и его влияние на внутрипочечную гемодинамику. Больные сахарным диабетом 1 типа с нефропатией (персистирующая альбуминурия в течение не менее 5 лет) были рандомизированы к приему сулодексида (100 мг/сут) или отсутствию лечения (контрольная группа). Внутрипочечную гемодинамику оценивали по динамике клиренса
эндогенного креатинина спустя 120 минут после внутривенного введения допамина; кроме того, исходно и в конце исследования определяли мочевую активность канальцевого фермента N-ацетил-β-D-глюкаминидазы (НАГ). При применении сулодексида существенно снизилась альбуминурия и улучшилась внутрипочечная гемодинамика, в пользу чего свидетельствует достигнутый прирост клиренса креатинина в ответ на введение допамина на 16,9 %. У пациентов, принимавших сулодексид, была констатирована тенденция к снижению мочевой активности НАГ, что косвенно свидетельствует в пользу восстановления слоя гепаран-сульфата, поддерживающего канальцевые эпителиоциты и присутствующего в интерстициальном пространстве.

H.L. Heersprinlk et al. (2008) [34] в течение 6 месяцев сопоставляли эффективность сулодексида в дозах 200 и 400 мг/сут у 149 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией. В качестве первичной конечной точки рассматривали достижение в течение 6 месяцев регресса микроальбуминурии или снижения альбуминурии > 50 % от исходной величины. Все больные, включенные в исследование, получали максимально возможную дозу ингибитора АПФ или блокатора рецептора ангиотензина II. Первичная конечная точка была достигнута 25,3 % пациентов, получавших сулодексид в обеих дозах, и 15,4 % представителей группы плацебо (p = 0,26). Следует подчеркнуть, что эффективность сулодексида в данном клиническом исследовании отчетливо установить не удалось во многом потому, что все пациенты, включенные в него, исходно продолжительно получали блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – препараты, обладающие максимально достижимым сегодня антиальбуминурическим действием. По той же причине оказали неудачными 2 крупных клинических исследования, результаты которых были опубликованы в 2011–2012 гг., в которые были включены пациенты как с тяжелой (альбуминурия > 900 мг/сут)
[35], так и с более ранней (микроальбуминурия) [36] диабетической нефропатией.

Редакционный комментарий к одному из названных клинических исследований [37] был озаглавлен “Сулодексид при диабетической нефропатии: еще один повержен в прах” (“Sulodexide for diabetic nephropathy: another one bites the dust” – аналогия с широко известной песней группы Queen “Another one bites the dust”, вошедшей в выпущенный в 1980 г. альбом “The Game”). Подобная точка зрения на сулодексид представляется не вполне оправданной. С одной стороны, клинические исследования,
подтверждающие наличие у этого препарата антиальбуминурического действия, весьма убедительны [38], с другой – продолжают накапливаться патогенетические доказательства его эффективности.

Так, V. Masola et al. (2012) [39] на культуре канальцевых эпителиоцитов продемострировали, что сулодексид ингибирует гепараназу, как уже обсуждалось выше, связывающую и инактивирующую гепаран-сульфат. Кроме того, клетки, обработанные сулодексидом, при стимуляции фактором роста фибробластов практически не экспрессируют альфа-гладкомышечный актин, виментин и фибронектин – маркеры трансдифференциации эпителиоцита в мезенхимальную клетку, лежащей в основе
формирования тубулоинтерстициального фиброза. Эти данные существенно расширяют потенциальные показания к применению сулодексида, эффективность которого следует целенаправленно оценивать не только при диабетической нефропатии, но и при других хронических заболеваниях почек с протеинурией, например при различных вариантах хронического гломерулонефрита и поражении почек у пациентов с болезнью Фабри.

Аргументом в пользу использования сулодексида в качестве одного из компонентов нефропротективной терапии может служить также и его хорошая переносимость. При диабетической
нефропатии сулодексид может сочетаться с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Особенно актуальным представляется планирование клинических исследований, посвященных оценке способности сулодексида предупреждать микроальбуминурию при сахарном диабете 2 типа (в эти исследования могут быть включены больные, мочевая экскреция альбумина которых еще не достигла величин, регистрируемых с помощью рутинных методов обследования и позволяющих говорить о микроальбуминурии). Можно предполагать, что история применения гепариноида сулодексида в нефрологии еще только начинается.