Диабетическая нефропатия и анемия: особенности тактики лечения


Демичева Т.П.

ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России, Пермь
Представлены особенности тактики ведения, в том числе применения препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, при анемии у больных диабетической нефропатией

Неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД) будет неизбежно сопровождаться увеличением частоты позд­них осложнений этого заболевания, среди которых одним из наиболее прогностически неблагоприятных является диабе­тическая нефропатия (ДН), встречающаяся практически с одинаковой частотой среди больных СД как 1, так и 2 типов [1]. По мере ухудшения фильтрационной функции почек при ДН неизбежно развивается анемия [2]. Хорошо известно, что анемия у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем у паци­ентов с другими заболеваниями почек, что подтверждено, в частности, результатами эпидемиологического исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) [3]. Высокая распространенность анемии среди больных СД также была доказана в исследовании PAERI, выявившем анемию у 52,7 % пациентов.

Известно, что для больных ДН даже при наличии выраженной анемии она не всегда становится объектом своевременного и адекватного терапевтического вмешательства. Вместе с тем общепризнанно, что развитие анемии приводит не только к появлению самостоятельных симптомов, ухудшающих качество жизни больных, их толерантность к физическим нагрузкам и когнитивную функцию, но и является одним из причин про­грессирования макро- и микрососудистых осложнений СД [2, 3, 5]. Так, анемия - одна из наиболее мощных детерминант развития у больных СД, в т. ч. ДН, хронической сердечной недостаточности [6, 7].

Анемия обусловливает существенное усиление оксидантного стресса - одного из главных патогенетических механизмов поражения органов-мишеней при диабете, кроме того, приводит к искажению истинного значения лабораторных параметров, по которым судят о степени компенсации этого заболевания, например к ложному снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [8].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ критерием диа­гноза анемии является снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и < 130 г/л у мужчин. Если использовать эти критерии, то анемию становится возможным констатировать примерно у каждого четвертого больного СД 1 или 2 типа (около 23 %) [9-11]. Основной причиной развития почечной анемии у больных СД называют дефицит эритропоэтина, связанный со снижением его продукции почечной тканью по мере прогрессирования ДН. Отмеченная в некоторых клини­ческих исследованиях отрицательная корреляционная связь между плазменной концентрацией эритропоэтина и уровнем HbA1c позволяет предполагать, что уменьшение продукции эритропоэтина при диабете может быть, по крайней мере частично, обусловлено и ростом уровня HbA1c [12].

Среди общих принципов лечения ДН, особенно ее поздних стадий, определенные позиции занимает малобелковая диета; кроме того, для этих пациентов обоснованно ограничение потребления поваренной соли. Предупреждению прогрес­сирования диабетического поражения почек, как и других органных осложнений СД, во многом способствует и собственно достижение компенсации углеводного обмена.

Ориентируясь на результаты широко известного исследова­ния ADVANCE [13], контроль параметров, характеризующих степень компенсации СД 2 типа, сопряжен со снижением частоты диабетических микрососудистых осложнений на 14 %; при этом на 30 % уменьшается экскреция альбумина с мочой - один из главных диагностических маркеров ДН.

Особое значение в торможении прогрессирования ДН принадлежит контролю АД [14]. Центральное место среди антигипертензивных препаратов, обладающих нефропротективным действием при СД, принадлежит блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II [15, 16].

При развитии анемии у больного СД она всегда становится первоочередным объектом применения самостоятельных терапевтических стратегий. Как и при других вариантах хро­нической болезни почек, основу лечения нефрогенной анемии при ДН составляет применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, впервые полученных с помощью генно-инженерных технологий в конце XX в. и успешно внед­ренных в клиническую практику.

Препараты рекомбинатного человеческого эритропоэтина представляют собой высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа- и бета-). Наиболее широко используемыми пре­паратами рекомбинантного человеческого эритпропотина являются эпоэтин α(Эпокрин, Эпрекс, Эральфон), эпоэтин β(Рекормон), эпоэтин ω(Эпомакс), дарбэпоэтин α(Аранесп), пегилированный эпоэтин β(Мирцера).

Согласно европейским рекомендациям по лечению анемии при хронической болезни почек, препараты рекомбинатного человеческого эритропоэтина необходимо назначать при снижении HbA1c <11 г/дл при условии измерения не менее 2 раз подряд в течение 2 недель и при исключении других причин анемий. В результате лечения целевые зна­чения гемоглобина должны быть достигнуты в течение 4 недель.

В настоящее время подбор доз препаратов рекомбинантно­го человеческого эритропоэтина, пути их введения и схемы мониторинга параметров, описывающих их эффективность и безопасность, четко алгоритмизированы.

В 2008 г. в Россиийской Федерации был зарегистрирован препарат - мирцера, который является активатором рецепторов эритропоэтина длительного действия. Мирцера отличается от большинства эпоэтинов наличием амидного мостика между N-терминальной аминогруппой и метоксиполиэтиленгликольбутаноевой кислотой. При внутривенном введении препарата период полувыведения составляет 134 часа, подкожный путь введения, при котором период полувыведения равен 139 часам, считается более экономичным и безопасным. При применении в режиме поддерживающей терапии Мирцера вводится 1 раз в месяц.

Эффективность Мирцеры подтверждена результатами ряда открытых рандомизированных многоцентровых сравни­тельных исследований, в т. ч. AMICUS (CERA Administered Intravenously for Anemia Correction and Sustained Maintenance in Dialysis), ARCTOS (Administration of CERA in CKD patients to Treat Anemia with a Twice Monthly Schedule), PROTOS (Patients Receiving CERA Once a Month for the Maintenance of Stable Hemoglobin) и MAXIMA (Maintenance of Hemoglobin Excels with IV Administration of CERA). Стандартный прото­кол использования Мирцеры предполагает прием начальной дозы препараты 0,6 мкг/кг каждые 2 недели внутривенно или подкожно до достижения концентрации гемоглобина, состав­ляющей 11 г/дл. В настоящее время Мирцера рассматривается как один из эталонных по переносимости стимуляторов эритропоэза.

Медленный прирост уровня гемоглобина отражает сниже­ние эффективности действия препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Среди самых частых причин данного клинического феномена называют дефицит железа, в частности скрытый. Для пациентов с хронической болезнью почек, получающих препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, рассчитана минимальная доза элементарного железа, приведенная в соответствие с дозами наиболее часто используемых препаратов железа. Вместе с тем следует иметь в виду, что передозировка препаратов железа сопряжена с негативными последствиями - активацией образования свободных радикалов и процессов перекисного окисления липидов, особенно нежелательными именно для пациентов, страдающих СЛ.

Среди других причин ухудшения ответа больных ДН на препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина следует иметь в виду инфекции, нежелательные эффекты лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы Н2-рецепторов, метилксантины, некоторые пероральные сахароснижающие препараты, витамин А), сопутствующий дефи­цит фолиевой кислоты и витамина В12 [1]. Дифференциация указанных причин принципиально важна с точки зрения определения дальнейшей тактики ведения: так, индикатором развития воспалительного процесса можно считать рост сыво­роточного уровня С-реактивного белка. Ингибирование АПФ при неадекватном применении соответствующих препаратов приводит к повышению в крови концентрации тетрапептида Ac-SDKP, представляющего собой физиологический инги­битор эритропоэза.

В связи с этим пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, показанные подавляющему большинству больных ДН, могут нуждаться в больших дозах препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Дополнительное значение в лечении нефрогенной анемии при ДН имеют и аскорбино­вая, а также фолиевая кислоты плюс витамин Е, применение которого рассматривают как самостоятельный подход к повышению эффективности препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина: витамин Е уменьшает выра­женность оксидативного стресса, что может иметь особое зна­чение именно для больных СД и диабетическим поражением почек [17].

В ряде экспериментальных исследований было показано кардио-, нефро - и нейропротективное действия эритропоэ­тина и его аналогов, напрямую не связанные со стимуляцией эритропоэза и увеличением транспорта кислорода кровью [18, 19]. Одним из плейотропных механизмов органопротективного действия препаратов рекомбинатного человеческого эритропоэтина считают торможение апоптоза различных типов клеток, что способствует уменьшению повреждения клеток миокарда и коры головного мозга под действием гипоксии, в частности, в условиях ишемии-реперфузии [20], а также эндотелиальных клеток под действием гипер­гликемии [21].

Препараты эритропоэтина ингибируют экспрессию про­тивовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей α, интерлейкина-1, -6), что также опосредованно пре­пятствует процессам программируемой клеточной гибели [22]. Установлено также, что препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина стимулируют неоваскуляризацию миокарда [23] и способствуют регенерации нервной ткани [24].

Применение препаратов рекомбинатного человеческого эритропоэтина требует контроля параметров, характеризующих фильтрационную функцию почек, а также АД, - нарастание артериальной гипертензии является одним из наиболее час­тых нежелательных явлений, связанных с их применением в неадекватных дозах, которое может иметь особенно неблаго­приятные последствия именно для больных ДН.

Наряду с этим больных ДН представляют собой приоритетную группу риска по тромботическим осложнениям передозировки препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина [20]. Необходимо подчеркнуть, что многие из названных осложнений встречаются заметно реже при применении со­временных стимуляторов эритропоэза, в частности Мирцеры, которой, таким образом, принадлежит сегодня особая роль в лечении анемии у пациентов с ДН.


Литература



  1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: ООО “Медицинское информационное агентство”. 2009.

  2. Thomas M., MacIsaac J., Tsalamandris C. et al. Anemia in patients with type I diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(9):4359-4363.

  3. Astor B., Muntner P., Levin A. еt al. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch. Intern. Med. 2002;162:1401-1408.

  4. HollandD.C. Predictors of hospitalization and death among predialysis patients: A retrospective cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation 2000;15:650-658.

  5. Stevens P., O'Donogue D., Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and undetected? Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19:395-401.

  6. Dries D., Sweitzer N., Drazner M. et al. Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure according to the etiology of left ventricular systolic dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol 2001; 38:421-428.

  7. Srivastava P., Thomas M., Calafiore P. et al. Diastolic dysfunction is associated with anemia in patients with type 2 diabetes. Clin. Sci. (Lond.)2006; 110:109-116.

  8. Carmargo J.L., Gross J.L. Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. J Clin Pathology 2004; 57:346-349.

  9. McClellan W., Aronoff S., Bolton W. et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20:1501-1510.

  10. Thomas M., Maclsaac R., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey. Diabetes Care 2003; 26:1164-1169.

  11. Thomas M., Maclsaac R., Tsalamandris C. et al. The burden of anaemia in type 2 diabetes and the role of nephropathy: a cross-sectional audit. Nephrol. Dial. Transplant 2004;19:1792-1797.

  12. McClellan W., Aronoff S., Bolton W. et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr.Med. Res. Opin. 2004;20:1501-1510.

  13. ADVANCE Collaborative Group; Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with tyoe 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;358(24):2560-2572.

  14. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovadcular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 28. BMJ. 1998;317:703-713.

  15. EUCLID Study Group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with normotensive diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet. 1997;347:1787-1792.

  16. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001;345:861-869.

  17. Rusu A., Rusu F., Zalutchi D. et al. The influence of vitamin Esupplementation on erythropoietin responsiveness in chronic hemodialysis patients with low levels of erythrocyte superoxide dismutase. Int. Urol. Nephrol. 2012 Apr 18. [Epub ahead of print]

  18. Konstantinopoulos P.A., Karamouzis M.V., Papavassiliou A.G. Selective modulation of the erythropoietic and tissue-protective effects of erythropoietin: Time to reach the full therapeutic potential of erythropoietin. Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1776:1-9.

  19. Ruifrok W.T., Boer R.A., Westenbrink B.D. et al. Erythropoietin in cardiac disease: New features of an old drug. Eur. J. Pharmacol. 2008; 585: 27.

  20. Cooij M.A., Groenendaal F., Kavelaars A. et al. Neuroprotectiveproperties and mechanisms of erythropoietin in 'in vitro' and 'in vivo' experimental models rob hypoxia/ischemia. Brain. Res. Rev. 2008; 59:22-33.

  21. Sekiguchi N., Inoguchi T., Kobayashi K. et al. Erythropoietin attenuated high glucose-induced apoptosis in cultured human aortic endothelial cells. Biochem. Biophys Res. Commun. 2005;34:218-222.

  22. Quin C., Xiao Y., Zhong Q. et al. Anti-inflammatory effect of erythropoietin pretreatment on cardiomyocytes with hypoxia/ reoxygenation injury and the possible mechanism. Chin. J. Traumatol. 2008;11:352-358.

  23. Hirata A., Minamino T., Asanuma H. et al. Erythropoietin enhances Neovascularization of Ischemic Myocardial Infarction in Dogs. J. Am. Coll. Cardiol 2006; 48:176-184.

  24. McClellan W., Aronoff S., Bolton W. et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20:1501-1510.

  25. VaziriN.D., Zhou X.J. Potential mechanisms of adverse outcomes in trials of anemia correction with erythropoietin in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:1082-1088.


Об авторах / Для корреспонденции


Демичева Т.П. – доцент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России
E-mail: demich-perm@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа