English
Неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД) будет неизбежно сопровождаться увеличением частоты поздних осложнений этого заболевания, среди которых одним из наиболее прогностически неблагоприятных является диабетическая нефропатия (ДН), встречающаяся практически с одинаковой частотой среди больных СД как 1, так и 2 типов [1]. По мере ухудшения фильтрационной функции почек при ДН неизбежно развивается анемия [2]. Хорошо известно, что анемия у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов с другими заболеваниями почек, что подтверждено, в частности, результатами эпидемиологического исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) [3]. Высокая распространенность анемии среди больных СД также была доказана в исследовании PAERI, выявившем анемию у 52,7 % пациентов.
Известно, что для больных ДН даже при наличии выраженной анемии она не всегда становится объектом своевременного и адекватного терапевтического вмешательства. Вместе с тем общепризнанно, что развитие анемии приводит не только к появлению самостоятельных симптомов, ухудшающих качество жизни больных, их толерантность к физическим нагрузкам и когнитивную функцию, но и является одним из причин прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД [2, 3, 5]. Так, анемия - одна из наиболее мощных детерминант развития у больных СД, в т. ч. ДН, хронической сердечной недостаточности [6, 7].
Анемия обусловливает существенное усиление оксидантного стресса - одного из главных патогенетических механизмов поражения органов-мишеней при диабете, кроме того, приводит к искажению истинного значения лабораторных параметров, по которым судят о степени компенсации этого заболевания, например к ложному снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [8].
В соответствии с рекомендациями ВОЗ критерием диагноза анемии является снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и < 130 г/л у мужчин. Если использовать эти критерии, то анемию становится возможным констатировать примерно у каждого четвертого больного СД 1 или 2 типа (около 23 %) [9-11]. Основной причиной развития почечной анемии у больных СД называют дефицит эритропоэтина, связанный со снижением его продукции почечной тканью по мере прогрессирования ДН. Отмеченная в некоторых клинических исследованиях отрицательная корреляционная связь между плазменной концентрацией эритропоэтина и уровнем HbA1c позволяет предполагать, что уменьшение продукции эритропоэтина при диабете может быть, по крайней мере частично, обусловлено и ростом уровня HbA1c [12].
Среди общих принципов лечения ДН, особенно ее поздних стадий, определенные позиции занимает малобелковая диета; кроме того, для этих пациентов обоснованно ограничение потребления поваренной соли. Предупреждению прогрессирования диабетического поражения почек, как и других органных осложнений СД, во многом способствует и собственно достижение компенсации углеводного обмена.
Ориентируясь на результаты широко известного исследования ADVANCE [13], контроль параметров, характеризующих степень компенсации СД 2 типа, сопряжен со снижением частоты диабетических микрососудистых осложнений на 14 %; при этом на 30 % уменьшается экскреция альбумина с мочой - один из главных диагностических маркеров ДН.
Особое значение в торможении прогрессирования ДН принадлежит контролю АД [14]. Центральное место среди антигипертензивных препаратов, обладающих нефропротективным действием при СД, принадлежит блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II [15, 16].
При развитии анемии у больного СД она всегда становится первоочередным объектом применения самостоятельных терапевтических стратегий. Как и при других вариантах хронической болезни почек, основу лечения нефрогенной анемии при ДН составляет применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, впервые полученных с помощью генно-инженерных технологий в конце XX в. и успешно внедренных в клиническую практику.
Препараты рекомбинатного человеческого эритропоэтина представляют собой высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа- и бета-). Наиболее широко используемыми препаратами рекомбинантного человеческого эритпропотина являются эпоэтин α(Эпокрин, Эпрекс, Эральфон), эпоэтин β(Рекормон), эпоэтин ω(Эпомакс), дарбэпоэтин α(Аранесп), пегилированный эпоэтин β(Мирцера).
Согласно европейским рекомендациям по лечению анемии при хронической болезни почек, препараты рекомбинатного человеческого эритропоэтина необходимо назначать при снижении HbA1c <11 г/дл при условии измерения не менее 2 раз подряд в течение 2 недель и при исключении других причин анемий. В результате лечения целевые значения гемоглобина должны быть достигнуты в течение 4 недель.
В настоящее время подбор доз препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, пути их введения и схемы мониторинга параметров, описывающих их эффективность и безопасность, четко алгоритмизированы.
В 2008 г. в Россиийской Федерации был зарегистрирован препарат - мирцера, который является активатором рецепторов эритропоэтина длительного действия. Мирцера отличается от большинства эпоэтинов наличием амидного мостика между N-терминальной аминогруппой и метоксиполиэтиленгликольбутаноевой кислотой. При внутривенном введении препарата период полувыведения составляет 134 часа, подкожный путь введения, при котором период полувыведения равен 139 часам, считается более экономичным и безопасным. При применении в режиме поддерживающей терапии Мирцера вводится 1 раз в месяц.
Эффективность Мирцеры подтверждена результатами ряда открытых рандомизированных многоцентровых сравнительных исследований, в т. ч. AMICUS (CERA Administered Intravenously for Anemia Correction and Sustained Maintenance in Dialysis), ARCTOS (Administration of CERA in CKD patients to Treat Anemia with a Twice Monthly Schedule), PROTOS (Patients Receiving CERA Once a Month for the Maintenance of Stable Hemoglobin) и MAXIMA (Maintenance of Hemoglobin Excels with IV Administration of CERA). Стандартный протокол использования Мирцеры предполагает прием начальной дозы препараты 0,6 мкг/кг каждые 2 недели внутривенно или подкожно до достижения концентрации гемоглобина, составляющей 11 г/дл. В настоящее время Мирцера рассматривается как один из эталонных по переносимости стимуляторов эритропоэза.
Медленный прирост уровня гемоглобина отражает снижение эффективности действия препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Среди самых частых причин данного клинического феномена называют дефицит железа, в частности скрытый. Для пациентов с хронической болезнью почек, получающих препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина, рассчитана минимальная доза элементарного железа, приведенная в соответствие с дозами наиболее часто используемых препаратов железа. Вместе с тем следует иметь в виду, что передозировка препаратов железа сопряжена с негативными последствиями - активацией образования свободных радикалов и процессов перекисного окисления липидов, особенно нежелательными именно для пациентов, страдающих СЛ.
Среди других причин ухудшения ответа больных ДН на препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина следует иметь в виду инфекции, нежелательные эффекты лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы Н2-рецепторов, метилксантины, некоторые пероральные сахароснижающие препараты, витамин А), сопутствующий дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 [1]. Дифференциация указанных причин принципиально важна с точки зрения определения дальнейшей тактики ведения: так, индикатором развития воспалительного процесса можно считать рост сывороточного уровня С-реактивного белка. Ингибирование АПФ при неадекватном применении соответствующих препаратов приводит к повышению в крови концентрации тетрапептида Ac-SDKP, представляющего собой физиологический ингибитор эритропоэза.
В связи с этим пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, показанные подавляющему большинству больных ДН, могут нуждаться в больших дозах препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Дополнительное значение в лечении нефрогенной анемии при ДН имеют и аскорбиновая, а также фолиевая кислоты плюс витамин Е, применение которого рассматривают как самостоятельный подход к повышению эффективности препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина: витамин Е уменьшает выраженность оксидативного стресса, что может иметь особое значение именно для больных СД и диабетическим поражением почек [17].
В ряде экспериментальных исследований было показано кардио-, нефро - и нейропротективное действия эритропоэтина и его аналогов, напрямую не связанные со стимуляцией эритропоэза и увеличением транспорта кислорода кровью [18, 19]. Одним из плейотропных механизмов органопротективного действия препаратов рекомбинатного человеческого эритропоэтина считают торможение апоптоза различных типов клеток, что способствует уменьшению повреждения клеток миокарда и коры головного мозга под действием гипоксии, в частности, в условиях ишемии-реперфузии [20], а также эндотелиальных клеток под действием гипергликемии [21].
Препараты эритропоэтина ингибируют экспрессию противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей α, интерлейкина-1, -6), что также опосредованно препятствует процессам программируемой клеточной гибели [22]. Установлено также, что препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина стимулируют неоваскуляризацию миокарда [23] и способствуют регенерации нервной ткани [24].
Применение препаратов рекомбинатного человеческого эритропоэтина требует контроля параметров, характеризующих фильтрационную функцию почек, а также АД, - нарастание артериальной гипертензии является одним из наиболее частых нежелательных явлений, связанных с их применением в неадекватных дозах, которое может иметь особенно неблагоприятные последствия именно для больных ДН.
Наряду с этим больных ДН представляют собой приоритетную группу риска по тромботическим осложнениям передозировки препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина [20]. Необходимо подчеркнуть, что многие из названных осложнений встречаются заметно реже при применении современных стимуляторов эритропоэза, в частности Мирцеры, которой, таким образом, принадлежит сегодня особая роль в лечении анемии у пациентов с ДН.
