Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у детей с рефлюкс-нефропатией


Н. Зайкова, Д.-Д. Дулап, В. Сакарэ, Н. Ушурелу, В. Длин, А. Корсунский, П. Стратулат, Ш. Гацкан

1 Институт матери и ребенка, Кишинев, Республика Молдова 2 Центр репродуктивного здоровья и медицинской генетики, Кишинев, Республика Молдова 3 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва 4 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, кафедра педиатрии и инфекционных болезней
Была изучена связь полиморфизмов гена ангиотензинпревращающего фермента у 94 детей с формированием и прогрессированием рефлюкс-нефропатии, а также с мочевым уровнем профиброгенных цитокинов ангиотензина II
и трансформирующего фактора роста β1 для обоснования ранней терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Авторами не выявлено различий распределения генотипов АПФ между группой пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) и группой контроля. Показано, что D/D-генотип гена АПФ является независимым фактором риска развития и прогрессирования нефросклероза у детей с ПМР, o чем свидетельствует ассоциация данного генотипа с более высокой степенью ПМР, более тяжелой РН, более частым нарушением концентрационной и фильтрационной функциями почек и более значительным повышением мочевых уровней профиброгенных цитокинов.

Исследования последних лет существенно изменили понимание причин прогрессирования нефропатий и развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Помимо основных факторов прогрессирования нефросклероза, таких как протеинурия и артериальная гипертензия (АГ), активно изучается значение полиморфизмов гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые определяют активность АПФ и тем самым влияют на уровень синтеза ангиотензина II (Ang II), который является центральным звеном патогенеза склеротических изменений в почках [1].

Ген АПФ локализован на длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23, содержит 26 экзонов, его размер составляет 45 т.п.о. (тысяч пар оснований). В гене АПФ выявлен инсерционно-делеционный полиморфизм, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) повтора размером 287 п.н. (пар нуклеотидов) в интроне 16-го экзона АПФ [2]. Данный ген кодирует два изофермента. Соматический или мембраносвязанный изофермент АПФ экспрессируется во многих тканях, включая эндотелиальные клетки сосудов, мембраны кардиомиоцитов, почечные эндотелиальные клетки и др. [3]. АПФ играет важную роль в регуляции кровяного давления и электролитного баланса, также влияет на фибринолиз, активацию и агрегацию тромбоцитов путем гидролиза ангиотензина I в ангиотензин II, инактивирует брадикинин, является мощным вазопрессором и альдостеронстимулирующим пептидом [4]. Активность фермента в крови связана с наличием варианта D-делеции (отсутствия) Alu-последовательности внутри интрона гена АПФ. Носители I/I генотипа имеют самый низкий уровень активности фермента, в то время как у людей с D/D-генотипом он максимален. Генотип I/D характеризуется промежуточным уровнем активности фермента [5].

Значение полиморфизма АПФ изучалось при АГ и прогрессировании нефропатий, в частности при остром повреждении почек, гломерулонефрите, поликистозе почек, диабетической нефропатии и др. [6–9]. Данные о связи полиморфизма гена АПФ с прогрессированием нефропатии неоднозначны [10]. Современные исследования подтверждают увеличение риска артериальной гипертензии у носителей генотипа D/D [11, 12]. Снижение почечных функций демонстрировали больные фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), гомозиготные по D-аллелю в еврейской, арабской и турецкой популяциях [13, 14]. S. Rizvi и соавт. (2014) определили, что идентификация полиморфизма гена АПФ позволит обнаружить группу лиц с высоким риском развития диабетической нефропатии, что могло бы помочь в лечении, диагностике и раннем предупреждении заболевания [6].

Л.С. Приходина (2013) отметила, что распределение аллелей и генотипов АПФ у детей с нефротическим синдромом не отличалось от группы контроля, что подтверждается отсутствием ассоциации с развитием заболевания, и установила низкую вероятность его прогрессирования при наличии I/D- и D/D-полиморфизмов гена АПФ [15].

Е.С. Камышева (2005) показала, что у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) отсутствует ассоциация полиморфных маркеров I/D-гена АПФ с генетической предрасположенностью к возникновению ХГН, но выявила ассоциацию данных полиморфных маркеров с факторами неблагоприятного течения ХГН и быстрого прогрессирования вплоть до развития ХПН [16]. Ж.П. Шарнова (2006) показала, что частота генотипов достоверно не различалась между больными нефротическим синдромом и контролем [17]. Достоверной разницы в распределении генотипов АПФ среди больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом (n=12), стероид-чувствительным нефротическим синдромом (n=32), нефротическим синдромом с артериальной гипертензией (n=22) отмечено не было. Однако преобладание D/D-генотипа АПФ было достоверно выше в группе больных ХПН, она отметила, что D/D-генотип может служить фактором риска прогрессирования НС до стадии ХПН.

K. Hohenfellner и соавт. (2001) определили полиморфизм АПФ у 59 детей с различными врожденными пороками развития почек и у 36 больных гломерулярной патологией. Прогрессирование болезни определяли по скорости снижения клубочковой фильтрации (СКФ) Статистической разницы полиморфизма генотипов между группами найдено не было. Среди детей с врожденными пороками развития почек с генотипом D/D через 2 года наблюдения почечная выживаемость составила 61%, что значительно ниже, чем у пациентов с I/D- или I/I-генотипами (89%, р<0,01). Авторы отметили, что генотип АПФ D/D является значимым фактором риска прогрессирования заболевания вплоть до развития ХПН у детей с врожденными пороками развития почек и не зависит от наличия АГ и протеинурии [18].

В ряде работ показано, что у носителей D/D-генотипа отмечались значительно более высокие цифры артериального давления [19]. В других исследованиях подобной связи с уровнем артериального давления не выявлено. Авторы отметили, что протеинурия у больных с D/D-генотипом АПФ гена является неблагоприятным фактором и связана с более быстрым темпом прогрессирования заболевания у этих больных [11].

Р.Р. Калиев и соавт. (2004) обнаружили, что у больных ХГН с D/D-генотипом была значительно более высокая активность АПФ [20]. E. Sekerli и соавт. (2009) отметили, что D/D-генотип не является зависимым фактором риска развития склероза у детей с инфекцией мочевыводящих путей (ИМВП) и пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) [21].

У людей с генотипом D/D АПФ выявляется повышенная активность АПФ и ангиотензина II. Последний в свою очередь стимулирует выработку склерозирующего цитокина – трансформирующего фактора роста (TGF-β1) [22–24]. Следовательно, имеющиеся данные литературы противоречивы в отношении роли D/D-генотипа АПФ в отношении развития той или иной патологии органов мочевой системы, но большинство исследований показало значение полиморфизма гена АПФ D/D в качества фактора риска прогрессирования нефропатий, влияние на тяжесть АГ и ухудшение у лиц с этим генотипом почечной выживаемости [25].

Рефлюкс-нефропатия (РН) относится к прогрессирующим нефропатиям, которые нередко приводят к развитию ХПН.

В Российском регистре по ХПН примерно 6% составляют дети с ПМР, осложненным РН [26]. По данным North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (2010), в структуре причин хронической болезни почек (ХБП) до 57,6%, а по данным European Renal Association-European Dialysis Transplant Association (2012), до 22% занимают тубулоинтерстициальные болезни почек, ассоциированные с врожденными или наследственными уропатиями, рефлюкс-нефропатией [27, 28].

В связи с этим изучение роли полиморфизма генов АПФ в прогрессировании РН и развитии АГ важно для разработки методов вторичной профилактики и обоснования раннего начала терапии ингибиторами АПФ.

Целью настоящего исследования было изучение связи полиморфизмов гена ангиотензинпревращающего фермента у детей с формированием и прогрессированием рефлюкс-нефропатии, а также с мочевыми уровнями ангиотензина II и трансформирующего фактора роста β1 для обоснования ранней терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Материал и методы

В нефрологическом и урологическом отделениях Центра матери и ребенка (Кишинев, Молдова) обследованы 94 ребенка с ПМР в возрасте от года до 14 лет (средний возраст – 5,69±0,44 года), из них 65 девочек (69,1%, χ²=6,72, p<0,05). Программа исследования пациентов с ПМР включала ультразвуковое исследование органов мочевой системы с допплерографией, статическую нефросцинтиграфию, клинические анализы крови и мочи, определение уровня мочевины и креатинина в крови, разовое измерение артериального давления. Скорость клубочковой фильтрации определялась по формуле Шварца, концентрационная функция почек – по пробе Зимницкого.

Степень ПМР оценивалась по результатам микционной цистографии согласно принятой в 1985 г. Международной классификации ПМР [29].

Для выявления рефлюкс-нефропатии и определения ее степени всем детям с ПМР была проведена статическая сцинтиграфия с ДМСА (димеркаптосукциновая кислота) в отделении ядерной медицины Республиканской клинической больницы (Кишинев, Молдова). Исследование проводилось не ранее чем через 3 месяца после последнего эпизода инфекции мочевой системы. Степень рефлюкс-нефропатии определена согласно классификации A. Piepsz и соавт. (2001) [26]: 1-я ст. – 1–2 рубца, 2-я ст. – 2–3 рубца с сохранной почечной паренхимой, 3-я ст. – очагово-диффузное распространение склеротических очагов с сохраненным почечным контуром, 4-я ст. – «маленькая», или атрофированная, почка [30].

В утренней моче определяли уровни AngII и TGF-β1 на биохимическом анализаторе «Униплан» (США) методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием наборов фирмы «Human TGF-beta-1 Quantikine ELISA Kit» и «Human Angiotensin II Quantikine ELISA Kit» (Великобритания) в биохимической лаборатории Государственного Медицинского университета им. Н. Тестимицану (Кишинев, Молдова). Уровень AngII и TGF-β1 в моче пересчитывали на содержание креатинина в данной порции мочи (нг/ммоль креатинина). Все дети с ПМР на момент исследования мочевых уровней AngII и TGF-β1 находились в клинико-лабораторной ремиссии инфекции мочевой системы (пиелонефрита).

Всем детям проведено молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена АПФ (I/D) в лаборатории молекулярной генетики человека Центра репродуктивного здоровья и медицинской генетики, Кишинев, Республика Молдова

В качестве популяционного контроля для сравнения распределения генотипов и аллелей гена АПФ использовали выборку из 100 здоровых детей (82 д/18 м), представителей коренной этногруппы, средний возраст – 11,3±5,4 года.

Все участники исследования или их ближайшие родственники подписывали информационное согласие, подтверждающее добровольное участие в исследовании.

Молекулярно-генетические методы

Геномную ДНК экстрагировали из лимфоцитов периферической крови с помощью набора Qiagen Genta Puregene Kit. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) проводилась в автоматическом термоциклере Eppendorf MastercyclerPro (Германия) с использовнием специальной программы: денатурация (94°С, 7 минут) и 35 циклов в режиме: 94°С – 40 секунд; 58°С – 45 секунд; 72°С – 1 минута [5].

Для выявления присутствия аллеля I и D гена АПФ использовались праймеры (ACE I) по методике L. Tiret и соавт. [31]. Носители генотипа I/I идентифицировались по наличию полосы 490 п.о. (пар оснований). Гомозиготные носители по мутантной аллели генотипа D/D идентифицировались по наличию полосы 190 п.о. (рис. 1).

Кроме того, по методике S. Namazi и соавт. [32] для подтверждения наличия у пациентов с ПМР генотипа АПФ D/D проводился повторный анализ ПЦР с использованием праймеров (ACE D).

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятой методике вариационной статистики. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов и аллелей в выборке больных и здоровых детей использовали критерий χ2 Пирсона [33].

Статистическая обработка полученных клинических результатов проводилась c использованием программы Statistica for Windows 6.0. с определением χ² и корреляционного анализа. Достоверными считались различия показателей при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены 94 ребенка с различной степенью ПМР в возрасте от года до 14 лет (средний возраст – 5,66±0,38 года), из них 65 (69,1%) девочек (χ²=6,72, p<0,05).

У детей с ПМР преобладал генотип I/D (51 ребенок, 54,3%), реже выявлялся генотип D/D (28 детей, 29,8%) и наиболее редко – генотип I/I (15 детей, 15,9%). Среди детей с генотипом I/D и I/I большинство составили девочки (84,3 и 66,7% соответственно), а у мальчиков чаще выявлялся генотип D/D (57,1 против 42,9% соответственно p>0,05). Наиболее низкий средний возраст определен у детей с генотипом I/I (табл. 1).

Контрольную группу составили 100 здоровых детей (средний возраст – 11,3±5,4 года) без патологии ОМС в анамнезе. В контрольной группе также преобладали девочки (82%) (табл. 1).

При сравнительном анализе частот аллелей и генотипов полиморфизма гена АПФ в основной и контрольной группах не выявлено достоверных различий (табл. 2). Так, в группе контроля частота генотипа D/D составила 0,27, а среди пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом – 0,298% (χ2=0,90; DF=2; p=0,64).

ПМР I степени определен у 25 (26,6%) детей, ПМР II степени – у 22 (23,4%), ПМР III степени – у 18 (19,1%) и ПМР IV–V степеней – у 29 (30,9%) пациентов.

Выявлено, что у пациентов как с I, так и со II степенью ПМР частота генотипа АПФ I/I была выше по сравнению с IV–V степенями ПМР и, наоборот, при IV–V степенях ПМР чаще, чем при I степени ПМР, определялся генотип D/D (рис. 2).Суммарный анализ сравнения генотипов АПФ при легких (I–II) и тяжелых (III, IV и V) степенях ПМР показал, что у детей с тяжелыми степенями ПМР генотип D/D выявлялся чаще по сравнению с пациентами с низкими степенями ПМР (34 против 26%, χ²=5,51, p>0,05). Напротив, генотип I/I чаще выявлялся у пациентов с низкими, чем с тяжелыми, степенями ПМР (19 против 13%, χ²=2,12, p>0,05).

В группе детей с двусторонней локализацией ПМР генотип D/D выявлялся чаще, чем при одностороннем ПМР (37,5 против 24,1%, χ²=5,51, p>0,05).

Следовательно, для детей с генотипом D/D более характерны высокие степени ПМР и его двусторонняя локализация по сравнению с группой детей с генотипом I/I (рис. 2, 3).

По данным статической нефросцинтиграфии с ДМСА, РН выявлена у 82 (87,2%) детей с различной степенью ПМР.

В группе детей с ПМР без РН (12 детей, 12,8%, средний возраст – 2,71±0,63 года, 5 м/7 д) частота генотипа I/I составила 0,58, I/D – 0,42, а D/D не выявлена. В группе детей с РН I–II степеней (51 пациент, 54,3%, средний возраст – 5,52±0,49 года, 11 м/40 д) частота генотипа I/I составила 0,16% случаев, I/D – 0,61, и D/D – 0,23. В группе детей с РН III–IV степеней (31 пациент, 32,9%, средний возраст – 7,02±0,7 года, 13 м/18 д) генотип I/I не встречен, частота генотипов I/D и D/D составила 0,45 и 0,55 соответственно (табл. 3).

Таким образом, чем выше степень повреждения почечной паренхимы, тем чаще определялся генотип D/D и аллель D (20,8; 54 и 77,4% соответственно).

У всех детей с ПМР была определена гломерулярная функция почек, рассчитанная по формуле Шварца. Среднее значение СКФ у больных с ПМР в целом по группе составила 94,1±1,97 мл/мин/1,73 м², в т.ч. у больных с генотипом I/I гена АПФ уровень СКФ был 97,37±5,38 мл/мин/1,73 м², у больных с генотипом I/D – 96,1±2,64 мл/мин/1,73 м² (t=0,2, р=0,83) и у больных с генотипом D/D – 88,72±3,4 мл/мин/1,73 м² соответственно (t=1,69, р=0,094). Все пациенты были распределены на 2 группы: 28 пациентов – дети со сниженным уровнем СКФ (дети с ХБП II ст., менее 90 мл/мин/1,73 м²) и 66 пациентов – дети с нормальным уровнем СКФ (ХБП I ст.).

Установлено, что снижение СКФ имело место у половины детей с полиморфизмом АПФ D/D и редко у детей с полиморфизмом АПФ I/I (табл. 4).

У 62 пациентов (средний возраст – 5,66±0,38 года, 39 д/23 м) с ПМР была оценена тубулярная функция почек по пробе Зимницкого. В зависимости от состояния концентрационной функции почек пациенты были распределены на 2 группы: 22 (35%) ребенка с ПМР, у которых была выявлена гипостенурия, и 40 детей с нормостенурией.

Установлено, что снижение тубулярных функций почек имело место у 2/3 детей с полиморфизмом АПФ D/D, у трети – с полиморфизмом АПФ I/D и не определялось у детей с полиморфизмом АПФ I/I (табл. 5).

Мочевой уровень профиброгенных цитокинов, таких как AngII и TGF-β1, определен у 71 пациента (средний возраст – 5,26±0,64 года, 52 д/19 м) с ПМР. Известно, что данные цитокины участвуют в патогенезе развития тубулоинтерстициального фиброза, и доказано, что их мочевой уровень коррелирует со степенью нефросклероза. В работе Н.М. Зайковой и соавт. (2014) доказана прямая связь тяжести РН у детей с ПМР с мочевым уровнем AngII и TGF-β1 [34]. В работе И.В. Зорина (2014) отмечена высокая корреляционная связь между степенью тубулоинтерстициального повреждения, провоспалительными цитокинами и TGF-β1 в моче [35].

У детей с полиморфизмом гена АПФ D/D мочевой уровень AngII (108,27±15,11 нг/ммоль Cr) был значительно выше, чем у пациентов с генотипом I/D и особенно I/I (рис. 4). В группе детей с полиморфизмом гена АПФ D/D уровень AngII в моче был в 1,5 раза выше, чем у детей с генотипом I/D (p<0,05), и в 2,7 раза выше, чем у пациентов с генотипом I/I (p<0,01).

Мочевой уровень TGF-β1 (278,01±37,56 нг/ммоль Cr) был достоверно выше, чем у пациентов с генотипом I/I, достоверной разницы мочевого уровня TGF-β1 в группе детей с генотипом D/D и I/D не выявлено (рис. 4). Мочевой уровень TGF-β1 в группе детей с генотипом D/D в моче был в 1,31 раза выше, чем у детей с генотипом I/D (p>0,05), и в 2,2 раза выше, чем у пациентов с генотипом I/I (p<0,001).

Обсуждение

Ведущая роль в патогенезе прогрессирования заболеваний почек и развития нефросклероза принадлежит дисфункции РААС, что объясняет интерес к изучению генетических программ функционирования этой системы [36].

Частота генотипов гена АПФ (I/D) у больных ПМР достоверно не отличалась от группы контроля, что подтверждает отсутствие ассоциации с развитием заболевания. Проведенные сопоставления степени ПМР, тяжести РН, функционального состояния почек (фильтрационной и концентрационной), уровня профиброгенных цитокинов с генотипом АПФ убедительно показали, что для детей с генотипом D/D характерны более высокая степень ПМР, более тяжелая РН, чаще выявляется гипостенурия, снижение клубочковой фильтрации и достоверно выше мочевой уровень AngII и TGF-β1. В отличие от этого для пациентов с генотипом I/I более характерны низкие степени ПМР, легкие степени РН, редко наблюдается гипостенурия, снижение клубочковой фильтрации и в несколько раз ниже мочевой уровень AngII и TGF-β1.

Полученные результаты подтвердили предрасполагающую роль генотипа D/D гена АПФ к прогрессированию тубулоинтерстициальных изменений у больных ПМР, что соответствует результатам ранее проведенных исследований [37]. Y. Ohtomo и соавт. (2001), I. Haszon и соавт. (2002) определили тесную корреляционную связь между «маленькими» почками, рефлюксирующими мочеточниками и D/D-генотипом у детей с первичным ПМР и несомненную роль аллеля D в прогрессировании РН [38, 39]. В то же время R. Pardo и соавт. (2003), J. Dudley и соавт. (2202) не выявили связи между генотипом D/D и РН [40, 41].

В отличие от полученных нами данных E. Sekerli и соавт. (2009) показали слабую корреляционную связь между полиморфизмом генов АПФ и склерозированием почечной ткани у 186 детей с ПМР и ИМП, из которых 90 были с рефлюкс-нефропатией и 96 детей с ПМР без РН. Достоверной разницы между группами исследования и контрольной группой генотипа D/D авторами найдено не было. Авторы этого исследования свидетельствуют о том, что генотип D/D не является зависимым фактором риска развития почечного рубцевания у детей с ПМР и ИМП [42].

M. Kowalewska-Pietrzak и соавт. (2003) при исследовании 63 детей с ПМР IV степени и рецидивирующей ИМП, среди которых 21 (30%) пациент имел различную степень РН, так же как и в нашем исследовании, не нашли статистически значимых различий в распределении генотипа I/D гена AПФ между группами детей с ПМР и ИМП и здоровыми детьми. Авторы отметили, что полиморфизм гена АПФ не связан с ПМР. Однако в отличие от полученных нами данных авторами не обнаружено статистически значимой разницы наличия аллеля I/D в группе детей с РН и без РН. Тем не менее M. Kowalewska-Pietrzak и соавт. была определена высокая частота встречаемости D/D-аллеля (в 64% случаев) у детей с поражением почечной паренхимы, что может обосновать гипотезу, что этот генетический фактор играет важную роль в формировании почечного рубцевания [43].

А.В. Баранова и соавт. (2012) при обследовании 60 детей раннего и дошкольного возраста с тубулоинтерстициальными поражениями почек выявили ассоциацию развития данных заболеваний у детей c генотипом D/D. Установлено, что данный генотип является предрасполагающим фактором трансформации оксалурии в дисметаболическую нефропатию и тубулоинтерстициальный нефрит [37].

Выводы

  1. Не выявлено различий распределения генотипов АПФ между группой пациентов с ПМР и группой контроля. Однако у детей с тяжелыми степенями ПМР (IV–V) преобладал генотип D/D.
  2. D/D-генотип гена АПФ является независимым фактором риска развития и прогрессирования нефросклероза у детей с ПМР, о чем свидетельствует ассоциация данного генотипа с более высокой степенью ПМР, более тяжелой РН, более частым нарушением концентрационной и фильтрационной функциями почек и более значительным повышением мочевых уровней профиброгенных цитокинов (AngII и TGF-β1).
  3. Генотип I/I гена АПФ чаще определялся у больных с низкими степенями ПМР, не осложненными РН, с нормальной СКФ и нормостенурией.


Литература


1. Pardo R., Malaga S., Coto E., Navarro M. Renin-angiotensin system polymorphisms and renal scarring. Pediatr. Nephrol. 2003;18:110–114.

2. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990;86:1343–1346.

3. Ramaraj P., Kessler S.P., Colmenares C., Sen G.C. Selective restoration of male fertility in mice lacking angiotensin-converting enzymes by sperm-specific expression of the testicular isozyme. J. Clin. Invest. 1998;102(2):371–378.

4. Баранова В.С. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб., 2009. 528 с.

5. Chen Y.H., Liu J.M., Hsu R.J., Hu S.C., Harn H.J., Chen S.P., Jeng J.R., Wu C.L., Ho J.Y., Yu C.P. Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with acute coronary syndrome severity and sudden cardiac death in Taiwan: a case-control emergency room study. BMC Сardiovascular Disorders. 2012;12:6.

6. Rizvi S., Raza S.T., Mahdi F. Association of genetic variants with diabetic nephropathy. World J. Diabetes. 2014;5(6):809–816.

7. Huo P., Zhang D., Guan X., Mei Y., Zheng H., Feng X. Association between genetic polymorphisms of ACE & eNOS and diabetic nephropathy. Mol. Biol. Rep. 2015;42(1):27–33.

8. Yu Z.Y., Chen L.S., Zhang L.C., Zhou T.B. Meta-analysis of the relationship between ACE I/D gene polymorphism and end-stage renal disease in patients with diabetic nephropathy. Nephrology (Carlton). 2012;17(5):480–487.

9. Mohd R., Wahab Z.A., Cader R., Gafor H.A., Radzi A.M., Shah S.A., Tong N.K. Angiotensin-converting enzyme gene polymophism in adult primary focal segmental glomerulosclerosis. J. Clin. Med. Res. 2014;6(4):245–251.

10. Cardinal-Fernбndez P., Ferruelo A., Martнn-Pellicer A., Nin N., Esteban A., Lorente J.A. Genetic determinants of acute renal damage risk and prognosis: A systematic review. Med. Intensiva. 2012;36(9):626–633.

11. Zivko M., Kusec R., Galesić K. Impact of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on proteinuria and arterial hypertension. Coll. Antropol. 2013;37(3):765–770.

12. Singh D., Jajodia A., Kaur H., Kukreti R. Gender Specific Assotiation of RAS Gene Polymorphism with Essential Hypertension: A Case-Control Study. BioMed Research International. 2014;2014:10.

13. Frishberg Y., Becker-Cohen R., Halle D., Feigin E., Eisenstein B., Halevy R., Lotan D., Juabeh I., Ish-Shalom N., Magen D., Shvil Y., Sinai-Treiman L., Drukker A. Genetic polymorfisms of the renin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children. Kidney Int.1998;54:1843–1849.

14. Oktem F., Sirin A., Bilge I., Emre S., Agachan B., Ispir T. ACE I/D gene polymorphism in primary FSGS and steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2004;19:384–389.

15. Приходина Л.С. Клинические и генетические закономерности прогрессирования стероид-резистентного синдрома у детей и эффективность иммуносупрессивной терапии. Автореф. дисссерт д.м.н. Москва, 2014. 47с.

16. Камышова Е.С. Клиническое значение полиморфных маркеров гена ангиотензинпревращающего фермента, гена синтетазы альдостерона и гена эндотелиальной синтетазы оксида азота при хроническом гломерулонефрите. Дисс. докт. мед. наук. М., 2004. 85 с.

17. Шарнова Ж.П., Цыгин А.Н., Тихомиров Е.Е., Цыгина Е.Н., Пинелис В.Г. I/D-полиморфизм гена АПФ и Т174М-полиморфизм гена ангиотензиногена при нефротическом синдроме у детей. Нефрология и диализ. 2006;1.

18. Hohenfellner K., Wingen A.M., Nauroth O., Wuhl E., Mehls O., Schaefer F. Title Impact of ACE I/D gene polymorphism on congenital renal malformations. Source Pediatric nephrology. 2001;16(4):356–361.

19. Silva A.C., Flynn J.T. The rennin – Angiotensin-aldosteron system in 2011: role in hypertension and chronic kidney disease. Pediatr. Nephrol. 2012;27(10):1835–1845.

20. Калиев Р.Р., Будайчиева А.Б., Алдашев А.А., Миррахимов М.М. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных хроническим гломерулонефритом. Нефрология и диализ. 2004;6(4):311.

21. Sekerli E., Katsanidis D., Vavatsi N., Makedou A., Gatzola M. ACE gene insertion/deletion polymorphism and renal scarring in children with urinary tract infections. Pediatr. Nephrol. 2009;24(10):1975–1980.

22. Leask A. TGF (3, cardiac fibroblasts, and the fibrotic response). Cardiovasc. Res. 2007;74(2):207–212.

23. Sun Y., Zhang J., Zhang J.Q., Ramires F.J.A. Local angiotensin II and transforming growth factor-β in renal fibrosis of rats. Hypertension. 2000;35:1078–1082.

24. Hussein A., Askar E., Elsaeid M., Schaefer F. Functional polymorphisms in transforming growth factor-beta-1 (TGFbeta-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) genes modify risk of renal parenchymal scarring following childhood urinary tract infection. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(3):779–785.

25. Lin C., Yang H.Y., Wu C.C., Lee H.S., Lin Y.F., Lu K.C., Chu C.M., Lin F.H., Kao S.Y., Su S.L. Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion Polymorphism Contributes High Risk for Chronic Kidney Disease in Asian Male with Hypertension–A Meta-Regression Analysis of 98 Observational Studies. PLoS One. 2014;9(1):1–16.

26. Молчанова Е.А., Валов А.Л. Результаты формирования регистра хронической почечной недостаточности у детей в 2000–2002 гг. Нефрология и диализ. 2004;6(3):221–225.

27. Clinical Practice Guidelines for the Detection, Monitoring and Care of Patients with Chronic Kidney Disease. UK Renal Association. 5th Edition. 2009–2012.

28. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Annual report. 2010. The EMMES Corporation, Rockville, MD.

29. Lebowitz R.L., Olbing H., Parkkulainen K.V., Smellie J.M., Tamminen-Möbius T.E. International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in Children. Pediatr. Radiol. 1985;15:105–109.

30. Piepsz A., Colarinha P., Gordon I., Hahn K., Olivier P., Roca I., Sixt R., van Velzen J. Peadiatric Committee of the European Association of Nuclear Medicine. Guidelines for 99-mTc-DMSA scintigraphy in children. Eur. J. Nucl. Med. 2001;28:37–41.

31. Tiret L., Rigat B., Visvikis S., Bregda C., Corvol P., Cambien F., Soubrier F. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 1992;86:1343–1346.

32. Namazi S., Monobati A., Ardeshir-Rouhani-Fard S., Azarpira N. Association of angiotensin I converting enzyme (insertion/deletion) and angiotensin II type 1 receptor (A1166C) polymorphisms with breast cancer prognostic factors in Iran population. Mol. Carcinog. 2010;49:1022–1030.

33. www.gen-exper.ru, 2003

34. Зайкова Н.М., Длин В.В., Синицына Л.А., Корсунский А.А., Гацкан Ш. Маркеры определения степени фиброгенеза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Педиатрия. 2015;3:45–51.

35. Зорин И.В. Закономерности формирования и прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения почек у детей. Автореф. диссер. д.м.н. Оренбург, 2014. 42 с.

36. Шарнова Ж.П., Цыгин А.Н., Тихомиров Е.Е. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системе при нефротическом синдроме у детей. Нефрология и диализ. 2006;87(3):216–224.

37. Баранова А.В., Фадеева О.Ю., Шиляев Р.Р., Бедина И.В., Кузнецова Е.Г. Роль полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициальных поражений почек. Вестник Ивановской медицинской академии. 2012;17(4):47–50.

38. Ohtomo Y., Nagaoka R., Kaneko K., Fukuda Y. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in primary vesicoureteral reflux. Peaditr. Nephrol. 2001;16:648–652.

39. Haszon I., Friedman AL., Papp F. ACE gene polymorphism and renal scarring in primary vesicoureteral reflux. Peaditr. Nephrol. 2002;17(12):1027–1031.

40. Pardo R., Malaga S., Coto E. Renin-angiotensin system polymorphism and renal scarring. Peaditr. Nephrol. 2003;18(2):110–114.

41. Dudley J., Johnston A., Gardner A., McGraw M. The deletion polymorphism of ACE gene is not an independent risk factor for renal scarring in children with vesicoureteral reflux. Nephrol. Dial. Transplant. 2002;17:652–654.

42. Sekerli E., Katsanidis D., Vavatsi N., Makedou A., Gatzola M. ACE gene insertion/deletion polymorphism and renal scarring in children with urinary tract infections. Pediatr. Nephrol. 2009:24(10):1975–1980.

43. Kowalewska-Pietrzak M., Młynarski W., Młodkowska E., Kozłowski J., Kubryn I., Gadzicki M., Bodalski J. ACE gene polymorphism and renal scarring in children with urinary tract infection and vesicoureteric reflux: preliminary results. Pol. Merkur. Lekarski. 2003;14(80):102–105.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Зайкова Н. – врач-нефролог отделения нефрологии Института матери
и ребенка, к.м.н.
E-mail: nataliazaikova@mail.ru
Дулап Д.-Д. – младший научный сотрудник, мастер биологии Центра репродуктивного здоровья и медицинской генетики, Кишинев, Республика Молдова
Сакарэ В. – зав. лабораторией молекулярной генетики человека Центра репродуктивного здоровья и медицинской генетики, к.м.н.
Ушурелу Н. – научный сотрудник, координатор лаборатории профилактики наследственной патологии Центра репродуктивного здоровья и медицинской генетики, к.м.н.
Длин В. – профессор, зам. директора по науке НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва
Корсунский А. – профессор, зав. кафедрой педиатрии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, д.м.н.
Стратулат П. – зам. директора по науке Института матери и ребенка, д.м.н.
Гацкан Ш. – директор Института матери и ребенка, к.м.н.


Похожие статьи


Бионика Медиа