Туберозный склероз (син.: узелковый склероз, эпилойя, болезнь Бурневилля–Прингла, центральный нейрономатоз) – генетически детерминированное заболевание, относится к группе нейроэктодермальных нарушений, характеризуется поражением нервной системы, кожи и наличием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах [27].

Заболевание одинаково часто встречается среди представителей всех рас и этнических групп и у обоих полов. Частота туберозного склероза среди населения составляет 7–12 случаев на 100 тыс., при этом более половины из них остаются незамеченными. Распространенность среди новорожденных варьируется от 10 до 16 на 100 тыс. [19].

Туберозный склероз – аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Причиной развития ТС служат инактивирующие мутации в одном из генов туберозно-склерозного комплекса – TSC. В зависимости от повреждаемого гена выделяют 2 типа заболевания: TSC1 – 9q34 (*191100, ген гамартина), мутации TSC1 встречаются в 20–30% наблюдений туберозного склероза и TSC2 – 16р13.3 (*191092, ген туберина), мутации TSC2 выявляются в 70–80% наблюдений ТС. При мутациях в гене TSC2 имеется тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 ассоциированы с умеренной клинической картиной заболевания. Для генов TSC1 и TSC2 характерна высокая частота спонтанных мутаций [4, 7].

Сводные данные по генам TSC1 и TSC2 и спектру мутаций в них представлены в табл. 1.

Значительный размер кодирующих областей генов TSC1 и TSC2 обусловливают сложность и высокую стоимость скрининга мутаций. В среднем патогенные мутации идентифицируются у 80–85% больных.

Мозаичные мутации в генах TSC1 и TSC2 ассоциированы с «мягким» фенотипом. В этих случаях мутации присутствуют в низком проценте клеток и трудны для нахождения, что следует принимать во внимание, когда не удается идентифицировать патогенную мутацию TSC1 или TSC2 у больного с клинической картиной ТС.

Продукты генов TSC1 и TSC2 – гамартин и туберин – являются элементами фосфоинозитид-3-киназной сигнальной системы. Они опосредованно ингибируют молекулу мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamycin). Гамартин-тубериновый комплекс играет ключевую роль в суммировании информации о ростовой стимуляции, уровне клеточной энергии, питательных веществ и гипоксии и через mTOR регулирует синтез белка и клеточный рост [11].

Поражение почек при туберозном склерозе считается третьей по распространенности патологией после поражения нервной системы и кожи. Наиболее типичной патологией почек при туберозном склерозе являются ангиомиолипомы (АМЛ) и кисты, которые чаще всего бывают множественными и двусторонними; однако встречаются и единичные кисты и ангиомиолипомы с локализацией только в одной почке. По данным S. Rakowski, поражение почек при туберозном склерозе встречается в 85% случаев, причем изолированное поражение почек в дебюте заболевания встречается в 1–2%, а при аутопсийном исследовании, по данным J. Bissler и E. Henske, в 67% случаев туберозного склероза [2, 21]. При этом ангиомиолипомы выявлены у 70% больных, кисты – у 17%, в остальных случаях – другие поражения почек, такие как почечноклеточная карцинома (в 5%), онкоцитома, а также неопухолевое поражение почек – фокальный сегментарный гломерулосклероз. Описаны также сосудистые дисплазии и пороки почечной ткани, тубулоинтерстициальный нефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и нефрокальциноз [24].

Как правило, поражение почек манифестирует во 2–3-й декадах жизни, однако клинические симптомы могут проявляться и в более ранние сроки. Известно, что АМЛ почки наиболее распространена среди женщин. К тому же ученые зафиксировали случаи стремительного роста АМЛ почки на фоне беременности [8]. Все это навело на мысль о возможной роли половых гормонов в патогенезе АМЛ. Позднее при иммуногистохимическом исследовании выявлено наличие рецепторов к прогестерону и эстрогену в АМЛ [10]. Исследование рецепторов эстрогена и прогестерона в АМЛ продолжается и сейчас. Так, при изучении 46 АМЛ почки экспрессия рецепторов эстрогена выявлена в 18,6% случаев, а прогестерона – в 27,9% [13]. В дальнейшем на примере 67 случаев с АМЛ почки было показано, что экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона была еще выше и составляла 42,4 и 15,2% соответственно [2]. В ряде исследований изучалось наличие рецепторов в АМЛ у женщин с лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ) и АМЛ, при этом получены разноречивые результаты. Так, экспрессия рецепторов эстрогена в АМЛ почки колебалась от 0 до 83%, а прогестерона – от 5 до 100% [3, 14, 20].

Ангиомиолипомы при туберозном склерозе являются одним из главных диагностических признаков при условии множественности, а также при двустороннем характере поражения, в то время как спорадические ангиомиолипомы, не связанные с туберозным склерозом, бывают единичными и односторонними. В табл. 2 приведены отличительные особенности АМЛ при ТС и спорадических АМЛ.

Ангиомиолипомы представляют собой доброкачественные образования размером от 1 мм до 20 см в диаметре, состоящие из аномальных сосудов, гладкомышечных клеток и жировой ткани с локально-инвазивным ростом, приводящие к нарушению нормальной архитектоники почек (рис. 1).

Классическая триада при ангиомиолипоме включает следующие проявления: боль в боковых отделах живота, наличие пальпируемой опухоли и макрогематурию. Эти симптомы наряду с микрогематурией представляются наиболее характерными признаками при первичном обращении за врачебной помощью. Часто, однако, АМЛ является случайной находкой при УЗ- или КТ-исследовании. Иногда АМЛ сопутствуют такие симптомы, как тошнота и рвота, лихорадка, артериальная гипертензия, анемия, почечная недостаточность, гипотензия вследствие геморрагических проявлений [18]. У больных ТС с множественными АМЛ может развиваться почечная недостаточность благодаря компрессии или замещению нормальной паренхимы опухолью. На долю таких случаев приходится менее 15% больных [6, 23].

По представленным литературным данным, почти 60% больных имеют клинические проявления при первичном обращении за медицинской помощью. Боль в боковых отделах живота наиболее характерна из них и встречается в 41% случаев, реже наблюдается прощупываемая через брюшную стенку опухоль и гематурия (по 11%). Наличие клинических проявлений при первичной диагностике, спонтанный разрыв и кровотечения отмечаются чаще у больных с опухолями крупных размеров [17]. Бессимптомное течение АМЛ (76%) чаще отмечено у больных с размером опухолей <4 см, тогда как при крупных опухолях более 4 см отсутствие клинических проявлений встречается только у 18% пациентов [16].

При ультразвуковом исследовании почек ангиомиолипомы выглядят как эхопозитивные округлые образования в почечной паренхиме. При величине их <4 см в диаметре, как правило, никаких клинических проявлений не отмечается. При АМЛ>4 см в центре может появиться участок просветления, свидетельствующий о потенциальной возможности забрюшинного или внутрипочечного кровотечения [27]. Забрюшинное кровотечение при спонтанном разрыве АМЛ – наиболее драматичное и угрожающее жизни осложнение (рис. 2).

Риск развития осложнений у пациентов с АМЛ >4 см находится в пределах 68–80% [9]. Но не только размер АМЛ является диагностическим критерием вероятного кровотечения. Taylor et al. [25] предположили, что наличие аневризм почки у больных АМЛ может быть признаком последующего разрыва почки и кровотечения. Японские исследователи провели анализ и доказали, что размер аневризм АМЛ почки служит веским фактом, указывающим на высокую вероятность разрыва опухоли, причем влияние размера аневризмы намного больше, чем размера опухоли. Если размер аневризмы превышает 5 мм, возникает серьезный риск разрыва почки [26].

Трудности диагностики, как правило, связаны с маленькими размерами опухоли, низким содержанием жировой ткани, кровоизлияниями, нетипичным агрессивным ростом АМЛ, множественным опухолевым поражением почек или редким гистологическим вариантом (эпителиоидный тип АМЛ). Например, при преобладании мышечных элементов в опухоли при стандартном обследовании жировые включения могут не определяться. В этом случае АМЛ представляет собой изоэхогенное мягкотканное образование – возникает необходимость дифференциации с почечно-клеточным раком, т.к. клинически различить АМЛ и рак почки в подобном случае невозможно. Затруднения в диагностике также могут вызывать кровоизлияние в опухоль или забрюшинное кровотечение при разрыве АМЛ, т.к. кровь в таких случаях маскирует жировую ткань. АМЛ в подобных случаях представляет собой эхонеоднородное образование с нечетким, неровным контуром с жидкостными включениями, визуализируемыми при УЗИ; КТ-картина АМЛ при ее разрыве и кровотечении разнообразна и неспецифична. Наличие жировой ткани в целом является патогномоничным признаком АМЛ. Однако следует учитывать, что жировой компонент может присутствовать и в других опухолях почки: опухоли Вильмса, тератоме, липосаркоме. Более того, описаны случаи почечно-клеточного рака с содержанием жировых включений в опухоли [29].

Кисты почек (рис. 3) могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто не отличимыми от кист при поликистозной болезни взрослого типа.

Генез кистоза почек достаточно сложен. При туберозном склерозе основной причиной кист является гиперплазия клеток канальцевого эпителия, который при этом имеет специфические и уникальные, не встречающиеся при других видах кистоза черты: эозинофильность, крупное гиперхромное ядро. Эти клетки образуют скопления, нарушающие отток ультрафильтрата плазмы в нефроне, и вызывают расширение вышележащих отделов.

Почечные кисты выявляются при мутации гена как TSC1, так и TSC2. При мутации гена TSC1 кисты чаще солитарные, односторонние и выявляются реже, чем при мутации гена TSC2 [22].

Возраст пациентов, при котором выявляются кисты, различен. Наиболее часто они диагностируются в возрасте старше 10 лет, однако в ряде случаев поликистоз выявляется у детей раннего возраста и даже при ультразвуковом исследовании плода. Первыми клиническими симптомами кистоза почек может быть боль в поясничной области или гематурия. При рано выявленной поликистозной болезни первым симптомом служат артериальная гипертензия, обусловленная активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Для постановки диагноза кистоза почек достаточно ультразвукового исследования. Внутривенная урография проводится в тех случаях, когда имеет место деформация чашечно-лоханочной системы с нарушением оттока мочи, присоединением инфекции. Часто поликистоз осложняется артериальной гипертензией, инфекцией мочевых путей, реже – кровотечением. Снижение функции почек, как правило, выявляется в 3–4-й декадах жизни. Прогрессированию почечной недостаточности способствуют тяжелые физические нагрузки, а также беременность. Однако в целом при туберозном склерозе терминальная хроническая почечная недостаточность (ХПН) возникает не часто.

Злокачественные опухоли при туберозном склерозе выявляются в 4,4% случаев, т.е. чаще, чем в популяции, с преобладанием у женщин (81%). Средний возраст их выявления – 29 лет. Билатеральное поражение встречается в 25% случаев. Наиболее часто диагностируется почечно-клеточная карцинома [28].

Летальность, связанная с патологией почек при туберозном склерозе, занимает второе место в структуре смертности после поражения центральной нервной системы. Наиболее часто причиной смерти становится ХПН. В 1996 г. F. Shillinger и R. Montagnac [23] описали 65 случаев ХПН на фоне туберозного склероза, все больные наблюдались в 260 центрах гемодиализа Франции. Частота терминальной ХПН при туберозном склерозе, по их данным, составила 1:100. ХПН на фоне ТС чаще выявлялась у женщин (63,1%) и диагностировалась в среднем в 29-летнем возрасте. В половине случаев ХПН была первым симптомом манифестации туберозного склероза. К причинам ХПН при этом относятся ангиомиолипоматоз в 23% случаев, поликистоз в 18,5%, сочетание кист и ангиомиолипом в 53%, злокачественные опухоли почек в 13,8% случаев. ХПН при туберозном склерозе связана со сдавлением функционирующей ткани опухолевыми массами и/или кистами, а также с частичной или тотальной нефрэктомией (при операциях по поводу осложненных ангиомиолипом), что ведет к гиперфильтрации в сохранных нефронах и возникновению вследствие этого гломерулосклероза [23].

Несмотря на невысокую частоту встречаемости болезни Бурневилля–Прингла в популяции, тяжелая инвалидизация и отсутствие эффективных средств лечения придают данной проблеме исключительную актуальность. Неуклонный рост данной патологии в структуре общей заболеваемости можно объяснить поздней диагностикой, несвоевременной профилактикой и ухудшением экологической обстановки. Своевременно поставленный диагноз позволяет определить дальнейшую тактику ведения больного, а также обеспечить медико-генетическое консультирование членам семьи, что должно способствовать снижению частоты рождения больных тяжелыми формами заболевания. Первичная диагностика ТС должна осуществляться педиатрами, подростковыми врачами, участковыми врачами и врачами общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, урологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики ТС динамичен, поэтому важна преемственность между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая современные методы визуализации – КТ/МРТ головного мозга и органов брюшной полости [5, 28].

Цели лечения для лиц с TC такие же, как и для всех пациентов с системным заболеванием: улучшение качества жизни с минимальным количеством осложнений, наименьшее количество побочных эффектов от терапии.

Трансплантация при туберозном склерозе, как правило, дает хорошие результаты (из 20 больных только у одного был криз отторжения). Перед трансплантацией рекомендуется проводить бинефрэктомию – во избежание кровотечения или малигнизации в сохраненных почках [23, 27].

Пациентам с АМЛ, которым по тем или иным причинам нельзя проводить радикальное лечение, можно предложить малоинвазивные технологии. Например, лапароскопическую резекцию (рис. 4), радиочастотную аблацию, которая применяется в лечении почечно-клеточного рака, или криоаблацию, используемую для лечения больных раком почки, предстательной железы. Не исключено, что в лечении АМЛ эффективным окажется метод лазерной аблации.

В зарубежной литературе довольно много сообщений о положительных результатах при криодеструкции и радиочастотной аблации. Так, G.F. Byrd и соавт. проведена криодеструкция ангиомиолипом, диаметр которых был до 7,2 см. Эффективность аблации подтверждена данными КТ и допплерографии. Сохранность функции почек после аблации также верифицирована [12].

Ангиоэмболизация оправданна при неоперабельных опухолях – для того чтобы ограничить поступление питательных веществ в новообразование. Однако стоит помнить, что эмболизация не убивает опухоль, а ограничивает питание. Более того, у каждого организма есть механизмы адаптации к тем или иным жизнеугрожающим состояниям. В случае с онкологическими заболеваниями адаптационные механизмы работают не на пользу всему организму: при ангиоэмболизации развивается ишемия, и у организма срабатывают компенсаторные механизмы – активизируется местный ангиогенез, в зоне ишемии появляются новые капилляры, снабжающие опухоль необходимыми веществами.

Согласно данным, полученным при анализе опыта лечения пациентов с АМЛ в отделении урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, суперселективная ангиоэмболизация почечных артерий по поводу АМЛ показана пациентам с крупными (5–10 см) АМЛ и в случае клинических проявлений для профилактики возможных геморрагических осложнений. Ангиоэмболизация является методом выбора в лечении больных множественными двусторонними АМЛ, в случае АМЛ единственной почки, у больных ТС, а также при сопутствующей патологии и высоком риске оперативного лечения.

Имеются данные о медикаментозном лечении АМЛ, ассоциированных с ТС. Недавно FDA (США) разрешило для применения при АМЛ, ассоциированной с ТС, таргетный препарат афинитор (в России известный как эверолимус) – ингибитор mTOR. В 2012 г. были представлены данные 3-й фазы международного проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по применению mTOR-ингибитора эверолимуса у больных ТС. В исследование были включены 118 пациентов с ТС в возрасте 3–34 лет. Группы пациентов рандомизированы для назначения эверолимуса (N=79) и плацебо (n=39). На 24-й неделе исследования в 54,9% случаев отмечено уменьшение ангиолипомы в размерах от исходного уровня и 0% при получении плацебо. После окончания лечения результат изменился соответственно – 80,3 и 3,0%. У 41,8% больных в группе эверолимуса зарегистрировано уменьшение размеров опухоли, которое сохранялось как минимум 5 месяцев. Уменьшение АМЛ более чем на 50% от начального уровня произошло только у больных, принимавших эверолимус. Среди пациентов с уменьшением опухоли ≥50% на 12-й и 24-й неделях лечения эверолимусом редукция составила 56,5 и 78,3% соответственно (табл. 3).

Эверолимус уменьшил объем ангиомиолипом с приемлемым профилем безопасности, что может быть предложено как потенциальное лечение ангиомиолипом, ассоциированных с туберозным склерозом [16].

Таким образом, пациенту с большой АМЛ можно предложить медикаментозное лечение и тем самым уменьшить опухоль до параметров, при которых риск разрыва снижается и, соответственно, исчезает необходимость проводить хирургическое лечение. Или по крайней мере медикаментозная терапия позволит подготовить пациента к малоинвазивным методам лечения (крио- и радиочастотной аблации или лапароскопической резекции), в применении которых размер опухолевого узла служит определяющим фактором.

Представляется интересным дальнейшее изучение таргетной терапии, направленной на блок передачи TSC-зависимого сигнала данной категории больных. Возможно, в дальнейшем генетические исследования внесут ясность или позволят выявлять другие перспективные молекулярные мишени для лекарственного лечения, ассоциированного как с ТС АМЛ, так и спорадических АМЛ.

Консервативное лечение осложнений со стороны почек при туберозном склерозе состоит в постоянном применении гипотензивных средств при наличии скрытой или явной артериальной гипертензии (при этом препаратом выбора являются ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина). Также при симптоматической терапии поражения почек, сочетанного с ТС, пристальное внимание следует уделять коррекции электролитных нарушений [27].