Посттрансплационные предикторы результатов трансплантации почки


А.Г. Столяр, Л.Н. Будкарь, Н.Ф. Климушева, С.И. Солодушкин, Н.А. Томилина

1 ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1», Екатеринбург; 2 ФБУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора, Екатеринбург; 3 ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», Екатеринбург; 4 ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» МЗ РФ, Москва
Хроническая болезнь почек и ее исход в виде терминальной почечной недостаточности остаются значительной медицинской и социальной проблемой. Аллотрансплантация почки – оптимальный метод заместительной почечной терапии.
Цель исследования. Изучение ряда посттрансплантационных предикторов исходов трансплантации почки.
Материал и методы. В исследование включены 350 пациентов, перенесших трансплантацию почки по поводу; средний срок наблюдения – 79,1±3,4 месяца, медиана – 68 месяцев. Наблюдались 229 (65,4%) мужчин. Их возраст составлял в среднем 37,1±0,6 года (12–61); медиана – 38 лет. Изучены следующие исходы трансплантации: смерть пациента, утрата ренального аллотрансплантата, развитие хронической дисфункции трансплантата. Статистическая обработка проведена с помощью пакета программ SPSS, версия 16.
Результаты. Выявлены значимые (р<0,05) предикторы исходов трансплантации почки: протокол иммуносупрессивной терапии на основе ингибиторов кальцинейрина, микофенолатов и глюкокортикостероидов, применение блокаторов рецепторов интерлейкина-2, мониторирование концентрации циклоспорина-А, отсроченная функция трансплантата, уровень креатинина сыворотки и протеинурии после операции, инфекционные осложнения, инфицированность цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, применение профилактической противовирусной терапии, уровень в крови аланинаминотрансферазы, гемоглобина, альбумина, а также артериальная гипертензия, трудовая реабилитация пациента, курение и комплаентность.
Заключение. Управление выявленными предикторами может улучшать прогноз исходов АТП.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) – общемировая проблема, связанная со значительной смертностью и заболеваемостью [1, 2]. Распространенность ХБП в общей популяции достигает 10% и более, что связано как с ростом сахарного диабета (СД) 2 типа и артериальной гипертензии (АГ) в развитых странах, так и другой почечной патологии в развивающихся странах [3, 4]. За два последних десятилетия смертность от ХБП повысилась на 82,3% и является третьей среди 25 основных причин смерти по темпам роста после СПИДа и СД [2]. Отмечается неуклонный рост популяции пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) [5].

Аллотрансплантация почки (АТП) – оптимальный метод заместительной почечной терапии (ЗПТ), т.к. увеличивает продолжительность жизни больных в большей степени, чем перитонеальный и гемодиализ (ГД), обеспечивает более высокое качество жизни и оптимальный уровень медико-социальной реабилитации [6–10]. АТП является, кроме того, наиболее предпочтительным методом ЗПТ с экономической точки зрения [11, 12]. В настоящее время в мире ежегодно выполняют около 70 тыс. трансплантаций почки, при этом 5-летняя выживаемость больных и ренальных аллотрансплантатов (РАТ) достигает 80% и более [13, 14]. В то же время успехи клинической нефротрансплантологии относятся преимущественно к первым годам после операции, тогда как потери ренальных аллотрансплантатов (РАТ) в отдаленном периоде остаются значительными. По данным международных регистров доля таких потерь к 5 годам после АТП составляет 25–30%, а к 10–15 годам она возрастает почти до 50% [13–15]. Исследуются многие группы факторов, являющихся предиктором отдаленных результатов трансплантации почки: иммунологическая совместимость, тип донора и биологическое состояние донорского органа, возраст донора и реципиента, длительность периода консервации, коморбидная патология реципиента, инфекционные осложнения и др. [8, 9, 16, 17].

Целью настоящего исследования явилось изучение ряда посттрансплантационных предикторов исходов АТП.

Материал и методы

В исследование включены 350 пациентов, перенесших трансплантацию почки по поводу ТПН. Максимальный срок наблюдения после АТП достиг 352 месяца (29,3 года); средний срок наблюдения – 79,1±3,4, медиана – 68, стандартное отклонение (СО) – 6,9 месяца. Наблюдались 229 (65,4%) мужчин, женщин – 121 (34,6%). Возраст пациентов составил в среднем 37,1±0,6 года (12–61 лет, СО – 10,4, медиана – 38 лет).

Структура нозологических форм, приведших к ТПН, была следующей. Хронический гломерулонефрит диагностирован у 199 (50,9%) больных, врожденные заболевания почек и мочевыводящих путей – у 23 (5,9%), хронические тубулоинтерстициальные заболевания – у 17 (4,3%) больных. Диабетическая нефропатия (ДН) выявлена у 11 (2,8%) больных. Другие заболевания почек констатированы у 10 (2,6%) пациентов. Диагноз основного заболевания не был уточнен у 90 (23%) больных.

Средняя продолжительность диализа до АТП составила 26,6±1,3 месяца, СО – 21,3; максимум – 162 месяца (13,5 лет). Пять (1,43%) пациентов перенесли упреждающую трансплантацию почки. Трансплантаций с использованием трупного донора было выполнено 342 (97,7%), от живых родственных доноров – 8 (2,29%). Первичных АТП было 338 (96,6%), повторных – 12 (3,7%).

Использовано три протокола иммуносупрессивной терапии (ИМСТ): 1 – циклоспорин+преднизолон+азатиоприн (96 пациентов – 27,5%); 2 – циклоспорин+преднизолон+микофенолат (228 пациентов – 65,1%); 3 – такролимус+преднизолон+микофенолат (26 пациентов – 7,4%). В качестве индукционной ИМСТ в отношении 174 (44,5%) пациентов применялись блокаторы рецепторов интерлейкина-2 (БРИ): базиликсимаб – «Новартис Фарма», Швейцария, и даклизумаб – «Ф. Хоффманн-Ля Рош. Лтд.», Швейцария. Уровень циклоспорина-А (ЦсА) в крови измерен методом радиоиммунного анализа и флюоресцентного поляризационного иммуноанализа (Abbott TDX). Для определения концентрации такролимуса (Так) и ЦсА в крови использована также иммунохимическая методика (иммунохимический анализатор Архитект i2000 sr). Исследовалась концентрация ЦсА до утреннего приема препарата (С0-уровень) либо через 2 часа после утреннего приема (С2-уровень).

В ряде случаев изучен профиль фармококинетики препарата в период абсорбции (С0–С4-уровни) [18–22]. Концентрацию Так измеряли по С0-уровню препарата в крови [22, 23].

Часть (208 человек – 59,4%) пациентов получала противовирусную терапию препаратами ганцикловир («Ф. Хоффманн-Ля Рош. Лтд.», Швейцария) и валганцикловир («Ф. Хоффманн-Ля Рош. Лтд., Швейцария) либо в качестве профилактики цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) – профилактическая противовирусная терапия (ППВТ), либо в качестве лечения манифестных форм ЦМВ-инфекции.

Дисфункцию трансплантата констатировали по повышению значения креатинина сыворотки крови (Кр). При внезапном повышении Кр и отсутствии подозрений на какие-либо иные причины дисфункции установлен диагноз – острое отторжение (криз отторжения трансплантата – КОТ) и проведена «пульс-терапия» метилпреднизолоном (внутривенное введение препарата 3 дня подряд по 500–1000 мг). В отсутствие нормализации Кр после проведения «пульс-терапии» части пациентов проведено лечение поликлональными антилимфоцитарными препаратами (иммуноглобулин антитимоцитарный кроличий – «Джензайм Поликлоналс С.А.С.», Франция, и иммуноглобулин антитимоцитарный лошадиный – «Фармация и Апджон Компани», США).

Под отсроченной функцией трансплантата (ОФТ) понимали необходимость проведения ГД после АТП. Под хронической дисфункцией трансплантата (ХДТ) подразумевали нефропатию трансплантата, проявившуюся повышением Кр свыше 0,135 ммол/л в течение более 3 месяцев. Морфологическое состояние трансплантатов оценено согласно международной BANF-классификации [24].

Были изучены следующие неблагоприятные исходы АТП: 1 – смерть пациента, 2 – утрата РАТ (в т.ч. по причине смерти пациента с функционирующим трансплантатом) и 3 – развитие ХДТ. При анализе исхода ХДТ из расчетов не исключались пациенты, умершие с имевшейся дисфункцией трансплантата. Статус пациента обозначен либо цифрой «0» – жив, либо цифрой «1» – умер. Статус РАТ обозначен цифрой «0», если трансплантат функционировал, и цифрой «1», если не функционировал.

На момент проведения исследования живых пациентов с функционирующим трансплантатом было 114 (32,6%) человек; живых пациентов, утративших функцию трансплантата и вернувшихся на ГД, было 68 (19,4%); пациентов, имевших на момент исследования дисфункцию РАТ (а именно ХДТ), был 81 (23,1%) человек; умерших пациентов – 87 (24,9%).

Изучено влияние следующих посттрансплантационных факторов на исходы АТП: срок нормализации Кр, необходимость проведения диализа после АТП, КОТ, ИМСТ, данные лабораторных показателей в динамике (Кр, протеинурия, уровень АД, концентрация ингибиторов кальцинейрина в крови, содержание в крови гемоглобина, холестерина, альбумина и АЛТ), лабораторные маркеры вирусных инфекций (цитомегаловирус [ЦМВ] и вирус простого герпеса [ВПГ] 1-го и 2-го типов [25]), а также комплаентность пациентов, курение и трудовая реабилитация после АТП.

В качестве лабораторной диагностики ЦМВ либо ВПГ-инфекции использовался как метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), так и серологический метод (иммуноферментный анализ с определением иммуноглобулинов класса G и M). Значения ПЦР (как для ЦМВ, так и для ВПГ) подразделяли следующим образом: 0 – отрицательное, 1 – <10² ген.коп/л (генетический копий на литр), 2 – ≥10²–≤104, 3 – ≥104.

АГ констатировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ [26, 27] и подразделяли по степени контроля АД на 4 группы: 1-я группа – АГ отсутствует (АД≤120/80 мм рт.ст. без антигипертензивных препаратов, 2-я группа – АГ контролируется на цифрах АД≤140/90, 3-я группа – АГ контролируется на цифрах ≤160/100, 4-я группа – на фоне антигипертензивной терапии уровень АД>160/100.

Под комплаентностью («приверженность лечению») пациентов подразумевали осознанное стремление к сотрудничеству с врачом, выполнение медицинских рекомендаций. Для определения комплаентности пациента пользовались следующими критериями: отсутствие пропусков пациентом без уважительной причины плановых визитов к лечащему врачу-нефрологу; консультирование с лечащим врачом очно или по телефону при возникновении непредвиденной ситуации, связанной со здоровьем; знание пациентом названия принимаемых им препаратов (иммуносупрессанты, гипотензивные и др.), их назначения, режима приема и доз.

Для статистического анализа использовали пакет прикладных программ SPSS, версия 16 (SPSS Inc, США) [28]. К основным методам статистики относятся описательные статистики, методы сравнения средних величин, методы корреляционного анализа (Kendall), таблицы сопряженности, выживаемость (таблицы жизни, анализ по Kaplan–Meier), регрессионный анализ: логистический регресс (ЛР) и Кокс-регресс (КР). Статистически значимыми являлись значения р<0,05. Величина доверительного интервала (ДИ)=95%. Для оценки качества моделей ЛР использовался тест Hosmer–Lemeshow, моделей КР – Omnibus-тест.

Результаты исследования

А. Данные однофакторного анализа

1. Иммуносупрессивная терапия. Протокол иммуносупрессивной терапии. Выживаемость больных была достоверно ниже при использовании протокола 1 (ЦсА+преднизолон+азатиоприн), чем при использовании протокола 2 (ЦсА+преднизолон+микофенолат), либо протокола 3 (Так+преднизолон+микофенолат) (р<0,001, Wilcoxon). Достоверного различия в выживаемости пациентов при применении протоколов 2 и 3 обнаружено не было (р=0,156, Wilcoxon). Показатели выживаемости и КВ пациентов в зависимости от исходного протокола ИМСТ представлены в табл. 1, 2 и на рис. 1, 2. Выживаемость РАТ при использовании протокола 1 была достоверно ниже, чем при использовании протокола 2, либо протокола 3 (р<0,001, Wilcoxon); рис. 2. Сравнение выживаемости РАТ при применении протокола 2 и 3 показало достоверно большую выживаемость РАТ при использовании протокола 3 (р=0,037, Wilcoxon). Развитие ХДТ коррелировало с использованием протокола ИМСТ-1 (к=-0,141, р=0,017; Kendall).

Индукция блокаторами рецепторов интерлейкина-2. Пациенты были разделены на 2 группы: группа 0 – не получившие индукции БРИ и группа 1 – получившие индукцию БРИ. Выживаемость пациентов и РАТ при применения БРИ были статистически значимо выше (р<0,001, Wilcoxon). Достоверной связи между использованием БРИ и развитием ХДТ обнаружено не было (к=-0,067, р=0,269; Kendall).

Мониторирование концентрации циклоспорина А. Выживаемость пациентов и РАТ при систематическом мониторировании концентрации ЦсА была значимо выше (р<0,001 для пациентов и РАТ; Wilcoxon). Имеется достоверная связь систематического определения концентрации ЦсА и развития ХДТ (к=-0,171, р=0,014; Kendall): отсутствие регулярного мониторирования концентрации ЦсА повышает риск ХДТ.

2. Функция и патология трансплантированной почки. Срок нормализации креатинина сыворотки и отсроченная функция трансплантата. У большей части пациентов Кр нормализовался в течение месяца после АТП – 201 (57,4%) пациент. У 28 (8%), пациентов Кр не нормализовался у 22 (6,3%) Кр нормализовался более, чем за месяц (у 19 – в течение 100 дней, у 3 – после 100 дней). Пациенты были разделены на 4 группы: 0 – Кр не нормализовался, 1 – Кр нормализовался менее чем за 10 дней, 2 – Кр нормализовался за 11–30 дней, 3 – Кр нормализовался более чем за 30 дней. Выживаемость больных и РАТ группы 3 была статистически значимо ниже, чем у пациентов 0-й, 1-й, и 2-й групп (р<0,001, Wilcoxon). Женщины имели нормальный уровень Кр после АТП достоверно раньше, чем мужчины (p=0,038; Mann–Whytney). Выживаемость пациентов, не нуждавшихся в проведении ГД после АТП, достоверно не отличалась от таковой пациентов с ОФТ (р=0,070; Wilcoxon). Выживаемость РАТ была достоверно выше в отсутствие ОФТ (р=0,012; Wilcoxon).

Уровень креатинина сыворотки. Выявлены статистически значимые связи (р<0,05; Kendall) статуса пациента и Кр в сроке 1, 108, 120, 132 месяца после трансплантации: чем больше уровень, тем больше риск для жизни пациента. Выявлены также значимые связи (р<0,05; Kendall) статуса РАТ и уровня Кр в сроке 1, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 156 месяцев после АТП: чем больше уровень, тем больше риск потери РАТ.

Протеинурия. Обнаружены достоверные связи (р<0,05; Kendall) статуса пациента и протеинурии в сроки 12, 24, 36, 48, 60, 72, 108 месяцев после АТП: чем больше уровень протеинурии, тем больше риск потери пациентов. Показано также наличие достоверных связей (р<0,05; Kendall) статуса трансплантата и протеинурии в сроки 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 108 месяцев после АТП: чем больше значение протеинурии, тем больше риск потери РАТ. Выявлены достоверные связи протеинурии и ХДТ (р<0,05; Kendall) во все сроки после АТП.

Кризы отторжения трансплантата. В исследуемой когорте пациентов КОТ были диагностированы у 135 350 (38,6%) пациентов из 350. У 14 (10,4%) пациентов наблюдались повторные кризы. При помощи биопсии было подтверждено 42 КОТ (31,1%). Корреляционный анализ не выявил связей между фактом перенесения КОТ (к=0,088, р=0,136; Kendall), числом КОТ (к=0,086, р=0,142; Kendall) и жизнью пациентов. В то же время обнаружены значимые связи между фактом перенесения КОТ (к=0,316, р<0,001; Kendall), числом КОТ (к=0,313, р<0,001; Kendall) и статусом трансплантата. Выживаемость пациентов и трансплантатов была статистически значимо выше в отсутствие КОТ (р=0,034 – для пациентов, р<0,001 – для трансплантатов; Wilcoxon); рис. 3. Имеется достоверная связь факта перенесения КОТ (к=0,453, р<0,001; Kendall), числа КОТ (к=0,426, р<0,001; Kendall) и развития ХДТ.

3. Артериальная гипертензия. Корреляционный анализ показал статистически значимые связи статуса пациента и РАТ и уровня АД практически во все временные точки после АТП (р<005; Kendall): чем выше цифры АД, тем больше риск потери пациентов и трансплантатов. При сравнении выживаемости пациентов и РАТ в зависимости от уровня АД в срок 36 месяцев после АТП показано статистически достоверное различие в выживаемости пациентов и РАТ: наименьшие показатели выживаемости продемонстрировали пациенты с уровнем АД на фоне гипотензивной терапии >160/100 мм рт.ст. (р=0,024 для пациентов и р=0,05 для РАТ; Wilcoxon); табл. 3, 4. Практически во все сроки наблюдения после АТП выявлена значимая связь уровня АД и развития ХДТ (р<0,05; Kendall): чем выше уровень АД, тем выше риск развития ХДТ.

4. Уровень альбумина сыворотки крови. Установлено наличие достоверных связей (р<005; Kendall) статуса пациента и уровня альбумина в сроки 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 144 месяца после АТП: чем меньше значение, тем больше риск смерти после АТП. Достоверные связи были обнаружены также между уровнем альбумина и статусом РАТ в сроки 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60, 84, 108 месяцев после АТП: чем больше уровень альбумина, тем лучше прогноз для РАТ (р<005; Kendall). Обнаружены значимые связи уровня альбумина и развития ХДТ в сроки 3, 9, 54, 66, 90, 108 месяцев (р<005; Kendall) после АТП: чем ниже уровень, тем выше риск развития ХДТ.

5. Уровень АЛТ. Показано наличие статистически значимых связей статуса пациента и уровня АЛТ в сроки 1, 6, 12, 24, 36, 42, 48, 60 месяцев после АТП (р<005; Kendall): чем выше активность АЛТ, тем выше риск для жизни пациента. Обнаружены статистически достоверные связи статуса трансплантата и значения АЛТ в сроки 1, 6, 12, 24, 36, 48, 60 и 156 месяцев после АТП (р<005; Kendall): чем выше значения АЛТ, тем выше риск потери РАТ. Достоверной связи уровня АЛТ и развития ХДТ в разные сроки после АТП обнаружено не было (р<005; Kendall).

6. Уровень холестерина. Выявлена статистически достоверная связь статуса пациента и уровня холестерина в срок 36 месяцев после АТП (к=0,178, р=0,03; Kendall): чем выше уровень, тем больше риск смерти пациента. Обнаружены статистически достоверные связи статуса РАТ и уровня холестерина в сроки 12, 24, 36, 42 месяца после АТП (р<005; Kendall). Имеется связь ХДТ и уровня холестерина в сроке 114 месяцев (к=0,608, р=0,013; Kendall): чем выше уровень, тем выше риск развития ХДТ.

7. Анемия. Выявлены значимые связи статуса пациента и РАТ с уровнем гемоглобина в срок 1 месяц после операции (р<0,05; Kendall): чем ниже уровень гемоглобина, тем больше риск смерти пациента и потери РАТ. Обнаружены значимые связи уровня гемоглобина в сроки 60, 66, 72, 84, 102, 108 месяцев после АТП и ХДТ (р<005; Kendall): чем ниже уровень, тем больше риск развития ХДТ. Пациенты, которым понадобились гемотрансфузии после АТП, имели статистически значимо меньшие показатели выживаемости пациентов и РАТ (р<0,001 – для пациентов и РАТ; Wilcoxon). Развитие ХДТ коррелировало с фактом гемотрансфузий после АТП (к=0,252; р<0,005, Kendall) и их числом (к=0,269, р<0,002, Kendall).

8. Инфекции после АТП – влияние на исходы. Инфекции оказались основной причиной смерти пациентов после АТП в наблюдаемой когорте (28,7%) реципиентов. Выявлена связь статуса пациента (к=0,687, р<0,001, Kendall) и трансплантата (к=0,491, р<0,001, Kendall) и факта перенесения какой-либо инфекции после АТП.

Фатальные инфекции. Всего фатальных инфекций (ФИ) наблюдалось 29 случаев.

Структура их была следующей:

  1. пневмонии – 15 (51,72%) случаев;
  2. сепсис – 9 (31,03%) случаев;
  3. туберкулез – 4 (13,79%) случая;
  4. абсцесс легких – 1 (3,45%) случай.

Были выявлены статистически значимые связи (р<005; Kendall) между ФИ и следующими факторами: Кр через 9 месяцев после АТП (чем выше уровень, тем выше риск ФИ); систематическое мониторирование концентрации ЦсА (отсутствие систематического мониторирования увеличивает риск ФИ); концентрация ЦсА (С2-уровень) в сроки 1 и 3 месяца после АТП (чем выше концентрация ЦсА [С2-уровень], тем выше риск ФИ); начальная доза ЦсА (чем выше, тем выше риск ФИ); уровень протеинурии через 30 месяцев после АТП (чем выше уровень, тем выше риск ФИ); появление IgM-антител к ЦМВ в срок 42 месяца после АТП (связано с повышенным риском развития ФИ); появление IgG-антител к ЦМВ в срок 1 месяц после АТП (связано с повышенным риском развития ФИ); ВПГ-виремия в сроки 3 и 6 месяцев после АТП (повышает риск ФИ); наличие IgG-антител к ВПГ в срок 6 месяцев после АТП (увеличивает риск ФИ); появление IgМ-антител к ВПГ в сроке 42 месяца после АТП (повышает риск развития ФИ); профилактическая противовирусная терапия (снижает риск ФИ); срок диагностирования ХДТ (чем раньше развивается ХДТ, тем больше риск развития ФИ).

ЦМВ-инфекция. Выявлены связи статуса пациента и ЦМВ-виремии в сроки 30 (k=0,436, р=0,001) и 36 месяцев (k=0,303, р=0,012, Kendall) после АТП: чем выше титр ЦМВ, тем выше риск для жизни пациента. Выявлены достоверные связи статуса РАТ и ЦМВ-виремии в сроки 3 (k=0,271, р<0,006), 30 (k=0,594, р<0,001) и 60 месяцев (k=0,388, р=0,006, Kendall) после АТП: чем выше титр ЦМВ, тем выше риск потери РАТ. Показано статистически достоверное различие в выживаемости пациентов и РАТ между пациентами, у которых не определялась ЦМВ-виремия в срок 3 месяца после АТП, и пациентами, у которых определялась ЦМВ-виремия в титре ≥102 ген.коп./л (р=0,045 для пациентов, р=0,008 для РАТ; Wilcoxon); табл. 5, 6 и рис. 4, 5.

Серологические маркеры ЦМВ. Выявлены связи (р<005; Kendall) статуса пациента и наличия IgM-антител к ЦМВ в сроки 42, 48 и 54 месяца после АТП. Также были выявлены связи (р<005; Kendall) статуса РАТ и IgM-антител к ЦМВ в сроки 48 и 54 месяца. Появление IgM-антител к ЦМВ в данные сроки после АТП ассоциируется с повышенным риском для жизни пациентов и для РАТ. Не выявлено достоверных связей статуса пациента и РАТ и обнаружения IgG-антител к ЦМВ во все сроки наблюдения после АТП.

Вирус простого герпеса. Риск для жизни пациента был связан с ВПГ-виремией в сроки 3 (k=0,286; р=0,04) и 6 месяцев (k=0,195; р<0,001; Kendall) после АТП; а также с IgG-антителами в сроки 1 (k=-0,237; р=0,021) и 108 месяцев (k=-0,724; р=0,014; Kendall) после АТП (чем ниже титр IgG, тем выше вероятность смерти пациента). Риск потери РАТ был связан с ВПГ-виремией в сроки 3 (k=0,195; р=0,04) и 6 месяцев (k=0,228; р=0,032; Kendall) после АТП, а также с IgM-антителами к ВПГ в сроке 78 месяцев (k=0,681; р=0,011) после АТП. Обнаружение IgM к ВПГ связано с плохим прогнозом для РАТ и IgG-антителами к ВПГ в сроки 1 (k=-0,249; р=0,016) и 84 месяца (k=-0,43; р=0,033; Kendall) после АТП: чем ниже титр IgG, тем выше вероятность потери РАТ.

Профилактическая противовирусная терапия. Проведено сравнение 2 групп пациентов: 1-я группа – ППВТ не проводилась (n=75), 2-я группа – ППВТ проводилась (n=133). Выживаемость пациентов и РАТ была значимо выше во 2-й группе (р≤0,001 для пациентов и РАТ; Wilcoxon); табл. 7, 8 и рис. 6, 7.

9. Трудовая реабилитация пациентов. После АТП число работающих составило 161 (61,2%) человек и возросло по сравнению с периодом диализа более чем в 6,7 раза. Продолжительность жизни и функционирования трансплантатов была достоверно выше среди работающих после АТП (р<0,001 для пациентов и трансплантатов; Wilcoxon). Имеется достоверная связь трудовой деятельности после АТП и развития ХДТ (к=-0,26, р<0,001; Kendall): у неработающих после трансплантации риск развития ХДТ достоверно выше.

10. Курение. В исследуемой когорте пациентов до АТП курящих было 52 (14,8%) человека; при этом курящих мужчин – 22%, женщин – 1,7%. После операции часть пациентов оставили данную вредную привычку: курящих после АТП было 42 (12,0%) пациента. Одно-, 5-, 10-летняя выживаемость курящих пациентов была 90, 68, 64%, некурящих – 90, 86, 82% соответственно (р=0,032; Wilcoxon). Одно-, 5-, 10-летняя выживаемость трансплантатов курящих пациентов была 88, 52, 45%, некурящих – 88, 81, 60% соответственно (р=0,007; Wilcoxon). Выявлена связь курения и развития ХДТ (р<0,001; Kendall).

11. Комплаентность пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я – некомплаентные (n=90) и 2-я – комплаентные (n=157). Комплаентные пациенты имели достоверно лучшие показатели выживаемости пациентов и РАТ по сравнению с некомплаентными (р<0,001 для пациентов и РАТ; Wilcoxon); табл. 9, 10 и рис. 8, 9. Выявлены достоверные связи (р<005; Kendall) комплаентности пациентов и статуса пациентов и трансплантатов, а также ХДТ, КОТ и их числа. Чем ниже комплаентность пациентов, тем выше риск смерти пациентов, потери трансплантатов, развития ХДТ и КОТ. Кроме того, выявлены статистически достоверные связи комплаентности и факта курения: чем ниже степень комплаентности, тем выше вероятность курения пациента. Также выявлена достоверная связь комплаентности и факта трудовой деятельности пациента после АТП: чем выше комплаентность, тем выше вероятность благоприятной трудовой реабилитации реципиентов.

Б. Данные многофакторного анализа

Для построения моделей исходов АТП были взяты предикторы, полученные в однофакторном анализе.

1. Прогнозирование исходов через 3 месяца после АТП. Прогнозирование исхода для жизни пациента через 3 месяца после АТП. Построена модель ЛР прогноза, данные по которой представлены в табл. 12. Выявлены следующие предикторы смерти пациента через 3 месяца после АТП: индукция БРИ – использование БРИ снижает риск смерти, уровень Кр через 3 месяца после АТП: чем выше, тем выше риск смерти; комплаентность – комплаентные имеют меньший риск смерти; трудовая деятельность после АТП – работающие имеют меньший риск смерти.

Формула расчета вероятности смерти пациента через 3 месяца после АТП: y=-2,381+(2,1 – если не применялись БРИ, 0 – если не применялись)–16,383*гемоглобин+(1,823 – если некомплаентный, 0 – если комплаентный)+(1,629 – если неработающий, 0 – если работающий), P (смерть через 3 месяца после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)), где y – вспомогательная расчетная характеристика: чем выше y, тем выше вероятность смерти (при y=0 вероятность смерти равна 50%); P (смерти) – вероятность смерти.

Данные модели КР для жизни реципиента представлены в табл. 12. Выявлено 4 предиктора для жизни пациента через

3 месяца после АТП: Кр через 3 месяца после АТП – чем выше, тем выше риск смерти; ППВТ – отсутствие противовирусной терапии ассоциируется с повышением риска смерти; комплаентность – некомплаентность повышает риск смерти; трудовая реабилитация – отсутствие трудовой деятельности после АТП повышает риск смерти через 3 месяца после АТП.

Прогнозирование потери РАТ через 3 месяца после АТП. Построена модель ЛР, данные по которой представлены в табл. 13. Выделено 5 предикторов потери РАТ через 3 месяца после АТП: Кр через 3 месяца после АТП – чем выше уровень, тем выше риск потери РАТ; КОТ – перенесение криза отторжения повышает риск потери трансплантата, комплаентность, трудовая деятельность после АТП – неработающие пациенты имеют больший риск потери РАТ, ППВТ – отсутствие противовирусной терапии повышает риск потери РАТ.

Формула расчета вероятности потери РАТ через 3 месяца после АТП: y=-0,424–12,979*Кр–(1,347 – если не переносил КОТ, 0 – если переносил КОТ)+(1,576 – некомплаентные, 0 – комплаентные)+(1,350 – если не работает после АТП, 0 – если работает)+(1,612 – если ППВТ не применялась, 0 – если применялась), P (потеря РАТ через 3 месяца после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)).

Построена модель КР, данные по которой представлены в табл. 14. Выявлено 5 предикторов для РАТ через 3 месяца после АТП: срок нормализации Кр – чем позднее, тем выше риск потери РАТ, ППВТ – отсутствие повышает риск потери РАТ, КОТ и трудовая деятельность после АТП.

Прогнозирование риска развития ХДТ через 3 месяца после АТП. В модели ЛР (табл. 15) получено 5 предикторов развития ХДТ через 3 месяца после АТП: Кр через 3 месяца после АТП, КОТ, уровень АГ через 3 месяца после АТП – чем выше, тем выше риск развития ХДТ, уровень альбумина через 3 месяца после АТП – чем ниже уровень, тем выше риск развития ХДТ, комплаентность.

Формула расчета вероятности развития ХДТ через 3 месяца после АТП: y=2,705–14,580*Кр–(1,377 – если не переносил КОТ, 0 – если переносил КОТ)+0,92*АГ_3 месяца–0,114*Альбумин_3 месяца (1,008 – некомплаентные, 0 – комплаентные), P (развитие ХДТ через 3 месяца после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)).

Модель КР (табл. 16) выделила 4 предиктора развития ХДТ через 3 месяца после АТП: отсроченная функция трансплантата – необходимость проведения ГД после операции, применение БРИ (снижает риск развития ХДТ), уровень Кр через 3 месяца после АТП – чем выше уровень, тем выше риск развития ХДТ, комплаентность – некомплаентные пациенты имеют больший риск развития ХДТ.

2. Прогнозирование исхода через 3 года после АТП

Прогнозирование исхода для жизни пациента через 3 года после АТП. Данные модели ЛР представлены в табл. 17. Выявлено 5 предикторов смерти пациента через 36 месяцев после АТП: ППВТ – отсутствие повышает риск смерти, АГ через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем меньше риск смерти реципиента, уровень альбумина сыворотки через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем выше риск смерти.

Формула расчета вероятности смерти через 36 месяцев после АТП: y=1,933+(2,176 – если ППВТ не проводилась, 0 – если проводилась)+0,848*АГ_36 месяцев–0,153*альбумин_36 месяцев, P (смерть через 36 месяцев после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)).

В модели КР получено 3 предиктора исхода для жизни реципиента через 36 месяцев после АТП: комплаентность, трудовая деятельность после АТП, альбумин через 36 месяцев после АТП (табл. 18).

Прогнозирование потери РАТ через 3 года после АТП. При построении модели ЛР (табл. 19) получено 4 предиктора: комплаентность, уровень АГ через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем меньше риск для РАТ, уровень альбумина сыворотки через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем выше риск потери РАТ через 3 года после АТП, и уровень холестерина через 36 месяцев после АТП – чем выше, тем выше риск потери РАТ через 3 года после АТП.

Формула расчета вероятности потери РАТ через 36 месяцев после АТП: y=4,096+(1,575 – некомплаентные, 0 – комплаентные)+0,770*АГ_36 месяцев–0,237*альбумин_36 месяцев+0,460*хол_36 месяцев, P (потеря РАТ через 36 месяцев после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)).

В модели КР (табл. 20) получено 5 предикторов потери РАТ через 36 месяцев после АТП: комплаентность, трудовая деятельность, уровень протеинурии через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем меньше риск потери РАТ, уровень гемоглобина через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем выше риск потери РАТ, уровень альбумина сыворотки через 36 месяцев после АТП – чем ниже уровень, тем выше риск потери РАТ через 3 года.

Прогнозирование развития ХДТ через 36 месяцев после АТП. Модель ЛР (табл. 21) вывила 4 предиктора развития ХДТ: кризы отторжения, ППВТ, Кр через 36 месяцев и уровень АГ через 36 месяцев после АТП.

Формула расчета вероятности развития ХДТ через 36 месяцев после АТП: y=-6,922–(2,488 – ППВТ проводилась, 0 – не проводилась)(2,176 – если ППВТ не проводилась, 0 – если проводилась)+52,466*Кр 1,776*АГ_36 месяцев, P (ХДТ через 36 месяцев после АТП)=exp(y)/(1+exp(y)).

В модели КР (табл. 22) получено 3 предиктора развития ХДТ через 36 месяцев после АТП: индукция БРИ, уровень Кр через 36 месяцев после АТП, уровень протеинурии через 36 месяцев после АТП.

Обсуждение

Отечественные и зарубежные исследователи изучают исходы трансплантации почки [29]. И.Г. Ким и соавт. (2012) [30] при сравнении результатов АТП использования протоколов ИМСТ на основе циклоспорина и такролимуса показали, что выживаемость реципиентов через 3 года после АТП составила 95,3% в группе больных, получавших ЦсА, и 89,9% в группе, базовым компонентом ИМСТ которой был Так (p<0,12). Выживаемость РАТ в те же сроки составила 94,3 и 91,7% соответственно (p<0,6). По данным А.С. Webster и соавт. [31], сравнение протоколов на основе ЦсА и Так показало, что через 6 месяцев после АТП потери трансплантатов были значительно ниже в группе Так (RR=0,56, ДИ=0,36–0,86). Через 1 год после АТП в группе пациентов, получавших Так, было меньше эпизодов острого отторжения (RR=0,49, ДИ=0,37–0,64), но больше СД, требующего применения инсулина (RR=1,86, ДИ=1,11–3,09). Не было обнаружено различий в частоте инфекций и малигнизаций в группах.

Данные D.G. Opelz [13] демонстрируют преимущества ИМСТ на основе сочетания ингибиторов кальцинейрина с микофенолатами по сравнению с протоколом на основе ЦсА и азатиоприна. При использовании протокола ЦсА+азатиоприн 1-летняя выживаемость РАТ была – 87%, 3-летняя – 81%, тогда как при использовании протокола ЦсА (Так)+микофенолат выживаемость трансплантатов была: 1-летняя – 92%, 3-летняя – 87%. Мы также обнаружили достоверное улучшение выживаемости РАТ при использовании ИМСТ на основе ингибиторов кальцинейрина+микофенолат по сравнению с ЦсА+азатиприн. Сравнение выживаемости РАТ пациентов при использовании протокола на основе Так и ЦсА показало достоверно большую выживаемость трансплантатов при использовании протокола с Так (р=0,037, Wilcoxon): 1- и 5-летняя выживаемость РАТ при использовании протокола на основе Так составила 96%, на основе ЦсА – 82 и 69%.

Проведенный нами анализ продемонстрировал необходимость мониторирования концентрации ЦсА во все сроки после АТП. В отсутствие возможности регулярного мониторинга концентрации ЦсА возрастал риск как смерти пациентов, так и потери и дисфункции РАТ. С низкими концентрациями ЦсА в ранние сроки после АТП ассоциировались потери трансплантатов, с повышенными концентрациями – потери как пациентов, так и РАТ. По-видимому, это отражает то, что основные потери пациентов происходят от инфекций, обусловленных в т.ч. излишней иммуносупрессией. Кроме того, нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина вносит свой вклад в потери, связанные с дисфункцией РАТ.

ОФТ обусловлена повреждением почки во время консервации, а также реперфузионным повреждением после пуска кровотока («ишемически-реперфузионное повреждение»). Морфологические изменения, которые развиваются при этом в трансплантате, имеют картину острого канальцевого некроза. Вклад в данное состояние могут вносить предсуществующие изменения в почке донора: «возрастная» почка, острое почечное повреждение во время реанимации, патология донорской почки [32–36]. Большая часть исследований свидетельствует об отрицательной роли ОФТ для его дальнейшей судьбы [37, 38]. М. Zukowski и соавт. [39] в однофакторном анализе показали достоверно более короткое функционирование РАТ в группе реципиентов с повышенным уровнем Кр во все периоды после операции и у пациентов с ОФТ. Продолжительность диализа после АТП и число процедур ГД оказали значимое влияние на выживаемость РАТ в сторону ее ухудшения. Согласно полученным нами данным, ОФТ имела существенное влияние на результаты АТП: продолжительность жизни пациентов, которые не нуждались в проведении ГД после АТП, и выживаемость их трансплантатов были достоверно выше.

Острое отторжение является критическим фактором риска долговременной выживаемости РАТ [38, 40, 41]. К. Akioka и соавт. [42] привели данные исследования, в котором из 916 пациентов 532 (58,0%) имели острое отторжение. Пяти- и 10-летняя выживаемость трансплантатов у реципиентов с острым отторжением были 75,2 и 55,2% соответственно.

У пациентов без острого отторжения 5- и 10-летняя выживаемость была 80,2 и 70,6% соответственно. Выживаемость РАТ была хуже у реципиентов с поздним отторжением и множественными эпизодами отторжения (р<0,00006). S. Coupel и соавт. [43] показали, что для долговременной выживаемости второго трансплантата кроме DR-несовпадений значимым предиктором служит число эпизодов острого отторжения. По нашим данным, выживаемость пациентов и РАТ были значимо выше в отсутствие КОТ (р<0,05; Wilcoxon). Имелась достоверная связь КОТ, числа КОТ и развития ХДТ (р<0,001; Kendall).

Значение АГ для результатов АТП показано во многих исследованиях [44–46]. В исследовании К. Akioka [42] из 367 пациентов 151 (41,5%) имел систолическую гипертензию через 3 года после АТП. Пяти- и 10-летняя выживаемость РАТ пациентов с гипертензией были 85,6 и 64,7% соответственно. Показатели 5- и 10-летней выживаемости пациентов, не имеющих гипертензии, были 95,6 и 83,8% соответственно. Выживаемость РАТ пациентов с АГ была статистически достоверно ниже выживаемости пациентов без гипертензии (р<0,001). Согласно полученным нами данным, АГ коррелировала с неблагоприятными исходами АТП как для пациентов, так и для РАТ практически во все сроки наблюдения. В срок 3 года после АТП выявлена достоверная разница выживаемости пациентов и РАТ в зависимости от степени контроля АГ: наименьшие показатели выживаемости наблюдались у пациентов с уровнем АД на фоне гипотензивной терапии >160/100 мм рт.ст. (р<0,05; Wilcoxon). Сравнение 2 групп пациентов – с уровнем АД в сроке 36 месяцев после АТП≤140/90 мм рт.ст. и с уровнем АД >140/90 мм рт.ст. показало, что пациенты 1-й группы имеют значимо лучшую выживаемость (р<0,05; Wilcoxon, Log Rank). Таким образом, согласно полученным данным, целевым уровнем АД после трансплантации можно считать уровень ≤140/90 мм рт.ст. По данным многофакторного анализа АГ через 3 месяца после АТП служит предиктором развития ХДТ, а через 36 месяцев после АТП – предиктором как смерти, так и потери РАТ и развития ХДТ.

Нарушение липидного обмена связано с исходами АТП [47–49]. J.I. Roodnat и соавт. [47] показали роль холестерина через год после АТП в когорте 676 реципиентов как независимого предиктора как для пациентов, так и для РАТ.

M.F.S. Carvalho и V. Soares [50] доказывают, что гипертриглицеридемия ассоциируется с дисфункцией трансплантата.

К. Akioka и соавт. [42] продемонстрировали, что из 451 реципиента через 3 года после АТП 176 (39,0%) имели гиперхолестеролемию. Пяти- и 10-выживаемость трансплантатов у пациентов с гиперхолестеролемией были 88,7 и 68,7% соответственно. В то же время реципиенты без гиперхолестеролемии имели данные показатели на уровне 95,2 и 83,9% соответственно (р=0,003). В проведенном нами исследовании гиперхолестеринемия выступила предиктором исходов АТП как в однофакторном, так и в многофакторном анализе. Обнаружены связи уровня холестерина и статуса пациента в сроке 36 месяцев после АТП и статуса РАТ с 12-го по 42-й месяца после АТП. В модели логистического регресса холестерин оказался значимым, независимым предиктором потери трансплантата через 3 года после АТП (р=0,028).

Диагностика вирусных инфекций, имеющих широкое распространение среди пациентов после трансплантации органов, играет большое значение в предупреждении осложнений [51, 52]. Риск вирусных инфекций среди реципиентов РАТ определяется прежде всего приемом ИМСТ, возможностью инфицирования при операции. Трансплантация почки от ЦМВ-позитивного донора ассоциируется со значительным уменьшением выживаемости трансплантата у серонегативных реципиентов [53, 54]. По данным нашего исследования, ЦМВ-виремия в разные сроки после АТП ассоциировалась со смертью пациентов и потерями РАТ. Выживаемость пациентов и РАТ при обнаружении ЦМВ-виремии в сроке 3 месяцев после операции была значимо ниже. Кроме того, положительные IgM-антитела к ЦМВ преимущественно в поздние сроки после АТП ассоциировались с неблагоприятными исходами (развитие ХДТ, потеря РАТ, смерть). Инфицированность вирусом простого герпеса, определяемая ПЦР-методом в сроке 3 и 6 месяцев после АТП также была связана с неблагоприятными исходами операции. Было доказано положительное значение ППВТ для улучшения результатов АТП. При сравнении двух групп пациентов, получавших и не получавших профилактическую противовирусную терапию, оказалось, что выживаемость пациентов и РАТ в отсутствие таковой была достоверно ниже (р≤0,001; Wilcoxon). ППВТ через 3 месяца явилась значимым предиктором для жизни пациента и трансплантата, а также развития ХДТ через 36 месяцев после АТП.

В доступной для нас литературе встретилось небольшое число публикаций, посвященных вопросам трудовой реабилитации пациентов после трансплантации почки. D.L. Manninen и соавт. в исследовании 1991 г. [55], включившем 226 пациентов, пришли к выводу, что исход АТП служит предиктором возможности трудиться после операции. Авторы отметили, что утрата функции трансплантата сопряжена с потерей возможности сохранения трудовой активности. Наши данные вполне согласуются с этим. В исследовании K.F. Chau.. и соавт. [56] показано, что пациенты после трансплантации почки имеют лучший статус занятости и социальной реабилитации по сравнению с пациентами на перитонеальном или ГД. Число пациентов, работавших после АТП, достигло 60%, тогда как на перитонельном диализе их было около 50%, а на ГД не более 40%. После трансплантации почки число работающих в нашей когорте реципиентов составило 64%, что совпадает с данными K.F. Chau и соавт. Продолжительность жизни и функционирования трансплантатов была достоверно выше среди работающих после АТП (р<0,001; Wilcoxon).

Табак, жертвами которого в мире ежегодно становятся более 5 млн человек, остается основной причиной смертей, которые можно было бы предотвратить [57]. По данным С.А. Бойцова [58], распространенность курения в России составляет 57,8%, при этом среди мужчин – 43,9%, среди женщин – 13,9%. Данные, полученные в национальной выборке в 1992 г., показали, что распространенность курения среди мужчин старше 15 лет составляла 60%, среди женщин того же возраста – 9% [59]. Согласно Глобальному опросу взрослого населения о потреблении табака, Российская Федерация, 2009 [57], в целом 39,1% (43,9 млн человек) взрослого населения РФ оказались постоянными курильщиками. Среди мужчин постоянных курильщиков – 60,2% (30,6 млн), среди женщин – 21,7% (13,3 млн). Курящих пациентов в исследуемой нами когорте было 52 (14,8%) человека, при этом курящих мужчин – 22%, женщин – 1,7%. Таким образом, в исследуемой когорте число курящих была ниже, чем в общей популяции в России. Распространенность курения среди нашей когорты пациентов была также меньше, чем среди пациентов в исследовании В. Kasiske и D. Klinger, – 24,7% [60]. Возможно, данные различия объясняются тем, что мы не учитывали т.н. иногда курящих (прибегающие к курению не ежедневно), которые сами часто не относят себя к курящим субъектам. В части исследований сообщалось о недостатке данных для определения связи курения и прогрессирования дисфункции РАТ [61, 62]. В то же время имеются данные о связи курения и судьбы пациентов и РАТ. Так, когортное исследование 645 взрослых реципиентов почечного трансплантата, прооперированных с 1985 по 1995 г., обнаружило связь исходов АТП и курения [63]. На момент АТП курили 24% реципиентов; из них 90% продолжили курить после пересадки. Среди наших пациентов также лишь 12% прекратили курить после операции.

F.P. Hurst и соавт. (2011) провели изучение влияния курения на результаты трансплантации почки ретроспективно в когорте 41 705 взрослых реципиентов почечного трансплантата базы данных USRDS [64]. По сравнению с пациентами, которые никогда не курили после АТП, пациенты, пережившие инциденты курения после пересадки, имели повышенный риск смерти (RR=2,32; ДИ=1,98–2,72; р<0,001) и потери РАТ (RR=1,46; ДИ=1,19–1,79; р<0,001).

Нам представляется важным, что обнаружена достоверная связь курения и факта развития ХДТ. Эти данные могут свидетельствовать как о непосредственном повреждающем воздействии курения на трансплантированную почку, так и об опосредованном неблагоприятном влиянии (курение взаимосвязано и с другими предикторами исходов АТП: альбумин, гемоглобин, комплаентность). Можно утверждать, что отказ от курения увеличит шансы благоприятных исходов АТП.

Некомплаентность пациентов после трансплантации почки, по признанию ряда исследователей, – распространенное явление и приводит как к нежелательным клиническим последствиям, включающим смерть, потерю трансплантата и отторжение, так и значительное повышение расходов на лечение [65–67]. К. Denhaerynck и соавт. приводят в обзоре 2005 г. [68] цифру распространенности данного явления от 2 до 67%, в среднем – 30%. В анализируемой группе мы также обнаружили распространенность некомплаентности на уровне 34%. Некомплаентность ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами: снижение выживаемости как пациентов, так и РАТ (достигнув 16% причин потерь трансплантатов). Мы получили данные, согласно которым 10-летняя выживаемость комлаентных пациентов после АТП составляет 86%, некомплаентных – 48%. Еще большая разница получена для 10-летней выживаемости РАТ. Для трансплантатов комплаентых пациентов она составила 76%, некомплаентных – 26%.

Н. Vlaminck и соавт. [69] показывают, что в группе некомплаентных пациентов частота эпизодов позднего острого отторжения составила 21,2%, в группе комплаентных – 8% (р<0,05). Согласно нашим данным, некомплаентность также ассоциировалась с КОТ (р<0,01). Согласно проведенному нами многофакторному анализу, комплаентность через 3 месяца после АТП является достоверным предиктором исхода для жизни пациента, функционирования РАТ и развития ХДТ. Через 3 года после АТП комплаентность явилась предиктором для жизни и РАТ.

Заключение

Имеется ряд посттрансплантационных факторов, влияющих на результаты АТП. В ряду наиболее значимых из них: отсроченная функция трансплантата, иммуносупрессивная терапия, систематическое мониторирование концентрации ЦсА, протеинурия, кризы отторжения, противовирусная терапия, уровни в крови креатинина, альбумина, гемоглобина, холестерина, АЛТ, а также артериальная гипертензия, комплаентность пациентов, курение, трудовая реабилитация.

В многофакторном анализе определены следующие предикторы исходов АТП:

  1. через 3 месяца после операции:
    • для жизни пациента: применение БРИ, уровень Кр через 3 месяца после АТП, ППВТ, комплаентность и трудовая реабилитация;
    • для РАТ: срок нормализации и уровень Кр через 3 месяца после АТП, кризы отторжения, ППВТ, комплаентность и трудовая реабилитация;
    • для развития ХДТ: применение БРИ, проведение ГД в послеоперационном периоде, уровень в крови Кр и альбумина через 3 месяца после АТП, КОТ, уровень АГ через 3 месяца после АТП;
  2. через 3 года после АТП:
    • для жизни пациента: ППВТ, комплаентность и трудовая реабилитация, а также уровень альбумина крови через 3 месяца после АТП, как и уровень АГ через 3 месяца после операции;
    • для РАТ: уровень в крови альбумина, холестерина, гемоглобина через 3 года после АТП, протеинурия через 3 года, а также уровень АГ, комплаентность и трудовая реабилитация;
    • для развития ХДТ: применение БРИ и противовирусной терапии, уровень Кр и протеинурии через 3 года, кризы отторжения, а также уровень АГ через 3 года после АТП.

Выявленные предикторы вносят значимый вклад в исходы АТП и требуют как тщательного мониторирования, так и коррекции с целью улучшения результатов АТП.

Работа Солодушкина С.И. поддержана грантом РНФ 14-35-00005 и программой 02.A03.21.0006 от 27.08.2013.

Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Литература


1. Radhakrishnan J., Remuzzi G., Saran R., Williams D.E., Rios-Burrows N., Powe N. CDC-CKD Surveillance Team, Brück K., Wanner C., Stel V.S.; European CKD Burden Consortium, Venuthurupalli S.K., Hoy W.E., Healy H.G., Salisbury A., Fassett R.G.; CKD.QLD group, O’Donoghue D., Roderick P., Matsuo S., Hishida A., Imai E., Iimuro S. Taming the chronic disease epidemic: a global view of surveillance efforts. Kidney Int. 2014;86:246–250.

2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et. al. Global and reginal mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128.

3. Couser W.G., Remuzzi G., Mendis S., Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int. 2011;80:1258–1280.

4. Jha V., Garcia-Garcia G., Iseki K., Li Z., Naicker S., Plattner B., Saran R., Wang A.Y., Yang C.W. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382:260–272.

5. White S.L., Chadban S.J., Jan S., Chapman J.R., Cass A. How can we achieve global equity in provision of replacement therapy? Bull. World Health Organ. 2008;86:229–237.

6. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т., Ким И.Г., Андрусев А.М. Сравнительный анализ эффективности разных видов заместительной почечной терапии в аспекте отдаленных результатов. Нефрология и диализ. 2009;1:21–30.

7. Национальное руководство по нефрологии. Под ред. Н.А. Мухина. М., 2009.

8. Трансплантация почки. Под ред. Г.М. Данович. М., 2013.

9. Трансплантация почки. Под ред. T. Kalble, A. Alcaraz, K. Budde и соавт. М., 2010.

10. Dew M.A., G.E. Switzer, J.M. Goycoolea. Does transplantation produce quality of life benefits? A quantitative analysis of the literature. Transplantation, 1997;64:1261.

11. United States Renal Data System. USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, MD, 2013.

12. An economic analysis of renal transplantation. Evans R.W., Kitzmann D.J. Surg. Clin. North. Am. 1998;78:149.

13. Collaborative Transplant Study. http://www.ctstransplant.org

14. Scientific Registry of Transplant Recipients. http://www.srtr.org/annual_reports

15. Meier-Kriesche H.U., Schold J.D., Kaplan B. Long-term renal allograft survival: have we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies? Am. J. Transplant. 2004;4(8):1289–1295.

16. Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., Мойсюк Я.Г., Долбин А.Г. О влиянии тканевой совместимости по HLA и некоторых других факторов на выживаемость аллотрансплантата (по результатам трансплантации трупной почки за 25 лет. Трансплантология. 2011;2–3:39–47.

17. Горяйнов В.А., Каабак М.М., Бабенко Н.Н., Морозова М.М., Платова Е.Н., Дымова О.В., Панин В.В. Предикторы результатов аллотрансплантации почек от живых родственных доноров. Хирургия. 2015;4:43–47.

18. Morris R.G. Cyclosporin Therapeutic Drug Monitoring – an Established Service Revisited. Clin. Biochem. Rev. 2003;24(2):33–46.

19. Kahan B.D., Keown P., Levy G.A., Johnston A. Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice. Clin. Ther. 2002;24:330–350.

20. Kahan B.D., Grevel J. Optimisation of cyclosporin therapy in renal transplantation by a pharmacokinetic strategy. Transplantation. 1988;46:631–644.

21. Levy G.A. C2 monitoring for optimising cyclosporin immunosuppression from the Neoral formulation. BioDrugs. 2001;15:279–290.

22. Nashan B., Cole E., Levy G., Thervet E. Clinical validation studies of Neoral and C2 monitoring:A review. Transplantation. 2002;73:3–11.

23. Schiff J., Cole E., Cantarovich M. Therapeutic Monitoring of Calcineurin Inhibitors for the Nephrologist. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;2:374–484.

24. Solez K., Colvin R.B., Racusen L.C., Haas M., Sis B., Mengel M., Halloran P.F., Baldwin W., Banfi G., Collins A.B., Cosio F., David D.S., Drachenberg C., Einecke G., Fogo A.B., Gibson I.W., Glotz D., Iskandar S.S., Kraus E., Lerut E., Mannon R.B., Mihatsch M., Nankivell B.J., Nickeleit V., Papadimitriou J.C., Randhawa P., Regele H., Renaudin K., Roberts I., Seron D., Smith R.N., Valente M. Banff 07 Classification of Renal Allograft Pathology: Updates and Future Directions. Am. J. Transplant. 2008;8:753–760.

25. Infections After Kidney Transplantation. http://www.medscape.org/viewarticle/445262.

26. Guidelines Subcommittee. World Health Organization. International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. J. Hyprtenz. 1999;17:151–183.

27. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ-1). Клиническая фармакология и терапия. 2000;3:5–30.

28. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Пер. с нем. СПб., 2002.

29. Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., Добронравов В.А., Каюков И.Г. XXI век и время интегративной нефрологии. Нефрология. 2015;2:22–26.

30. Ким И.Г., Столяревич Е.С., Артюхина Л.Ю., Фролова Н.Ф., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Влияние режима поддерживающей иммуносупрессивной терапии на отдаленные результаты трансплантации почки. Нефрология и диализ. 2012;14(1):41–47.

31. Webster A.C., Woodroffe R.C., Taylor R.S., Chapman J.R., Craig J.C. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. 2005;331(7520):810.

32. Carden D.L., Granger D.N. Pathophysilogy of ischaemia-reperfusion injuri. J. Pathol. 2000;190(3):255–266.

33. Ditonno P., Impedovo S.V., Palazzo S., Bettocchi C., Gesualdo L., Grandaliano G., Selvaggi F.P., Battaglia M. Effects of ischemia-reperfusion injury in Kidney Transplantation: risk factors and early and long-term outcomes in a single center. Transplant. Proc. 2013;45(7):2641–2644.

34. Nelson P.J. Renal ischemia-reperfusion injury Renal dendritic cells loudiy sound the alarm. Kidney Int. 2007;71:604–605.

35. Ponticelli C. Medical complications of kidney transplantation. Informa Healthcare; 2007.

36. Barratt J., Topham P., Harris K. Nephrology. Oxford University Press; 2009.

37. Schreiber M., Huls S., Kuhn R., Neumayer H.H. Causes of early graft failure at less than 12 months after renal transplantation. Transplant. Proc. 1993;25(4):2614–2615.

38. Knight R.J., Burrows L., Bodian C. The influence of acute rejection on long-term allograft survival: a comparison of living and cadaveric donor transplantation. Transplantation. 2001;72(1):69–76.

39. Zukowski M., Kotfis K., Kaczmarczyk M., Biernawska J., Szydłowski L., Zukowska A., Sulikowski T., Sierocka A., Bohatyrewicz R. Influence of selected factors on long-term kidney graft survival – a multivariate analysis. Transplant. Proc. 2014;46:2696–2698.

40. Galante N.Z., Tedesco H.S., Machado P.G.P., Pacheco-Silva A., Medina-Pestana J.O. Acute rejection is a risk factor for long-term survival in a single-center analysis of 1544 renal transplants. Transplant. Proc. 2002;34:508–513.

41. Joseph J.T., Kingsmore D.B., Junor B.J.R. The impact of late acute rejection after cadaveric kidney transplantation. Clin. Transplant. 2001;15:221–227.

42. Akioka K., Takahara S., Ichikawa S., Yoshimura N., Akiyama T., Ohshima S. Factors predicting long-term graft survival after kidney transplantation: multicenter study in Japan. World J. Surg. 2005;29(2):249–256.

43. Coupel S., Giral-Classe M., Karam G., Morcet J.F., Dantal J., Cantarovich D., Blancho G., Bignon J.D., Daguin P., Soulillou J.P., Hourmant M. Ten-year survival of second kidney transplants: impact of immunologic factors and renal function at 12 months. Kidney Int. 2003;64(2):674.

44. Frei U., Schindler R., Wieters D., Grouven U., Brunkhorst R., Koch K.M. Pre-transplant hypertension: a major risk factor for chronic progressive renal allograft dysfunction. Nephrol. Dial. Transplant. 1995;10:1206–1211.

45. Opelz G., Wujciak T., Ritz E. Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure collaborative transplant study. Kidney Int. 1998;53:217–222.

46. Mange K.C., Cizman B., Joffe M., Feldman H.I. Arterial hypertension and renal allograft survival. JAMA. 2000;283:633–638.

47. Roodnat J.I., Mulder P.G., Zietse R., Rischen-Vos J., van Riemsdijk I.C., IJzermans J.N., Weimar W. Cholesterol as an independent predictor of outcome after renal transplantation. Transplantation. 2000;69:1704–1710.

48. Carvalho M.F.S., Soares V. Hyperlipidemia as a risk factor of renal allograft function impairment. Clin. Transplant. 2001;15:48–52.

49. Locsey L., Asztalos L., Kincses Z.S., Berczi C., Paragh G. The importance of obesity and hyperlipidemia in patients with renal transplants. Int. Urol. Nephrol. 1998;30:767–775.

50. Carvalho M.F.S., Soares V. Hyperlipidemia as a risk factor of renal allograft function impairment. Clin. Transplant. 2001;15:48–52.

51. Амвросьева Т.В., Богуш З.Ф., Поклонская Н.В. Этиология вирусных инфекций при трансплантации почки и алгоритм их лабораторной диагностики. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;6:37–40.

52. KDIGO Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. http://kdigo.org/home/guidelines/care-of-the-kidney-transplant-recipient/

53. Schnitzler M.A., Woodward R.S., Brennan D.C., Spitznagel E.L., Dunagan W.C., Bailey T.C. Impact of cytomegalovirus serology on graft survival in living related kidney transplantation implications for donor selection. Surgery. 1997;121(5):563–568.

54. Guedes A.M., Malheiro J., Fonseca I., Martins L.S., Pedroso S., Almeida M., Dias L., Castro Henriques A., Cabrita A. Over ten-year kidney graft survival determinants. Int. J. Nephrol. 2012:302974.

55. Manninen D.L., Evans R.W., Dugan M.K. Work disability, functional limitations, and the health status of kidney transplantation recipients posttransplant. Clin. Transplant. 1991:193–203.

56. Chau K.F., Chau W.L., Wong M.K. et al. Reabilitation of patients with end-stage renal disease. Medical Section. 2003;8:3–13.

57. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака. URL: http://www.who.int.

58. URL: depzdrav.gov35.ru/images/news.

59. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки): Дис. докт. мед. наук. М. 1999.

60. Kasiske B.L., Klinger D. Cigarette smoking in renal transplant recipients. J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11:753–759.

61. Hegeman R.L, Hunsicker L.G. Chronic rejection in renal allografts:importance of cardiovascular risk factors. Clin. Transplant. 1995;9:135–139.

62. Cho Y.W., Terasaki P.I., Cecka J.M. New variables reported to the UNOS registry and their impact on cadaveric renal transplant outcomes – a preliminary study. Clin. Transplant. 1995:405–415.

63. Sung R.S., Althoen M., Howell T.A., Ojo A.O., Merion R.M. Excess risk of renal allograft loss associated with cigarette smoking. Transplantation. 2001;71:1752–1757.

64. Hurst F.P., Altieri M., Patel P.P., Jindal T.R., Guy S.R., Sidawy A.N., Agodoa, L.Y., Abbott K.C., Jindal R.M. Effect of Smoking on Kidney Transplant Outcomes: Analysis of the United States Renal Data System. Transplantation. 2011;92(10):1101–1107.

65. Prendergast М.В., Gaston R.S. Optimizing Medication Adherence: An Ongoing Opportunity To Improve Outcomes After Kidney Transplantation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5(7):1305–1311.

66. Laederach-Hofmann K., Bunzel B. Noncompliance in organ transplant recipients: a literature review. Gen. Hosp. Psychiatry. 2000;22(6):412–424.

67. Kleinsinger F. Working with the Noncompliant Patient. Perm. J. 2010;14(1):54–60.

68. Denhaerynck K., Dobbels F., Cleemput I., Desmyttere A., Schafer-Keller P. Prevalence, consequences, and determinants of nonadherence in adult renal transplant patients: A literature review. Transpl. Int. 2005;18:1121–1133.

69. Vlaminck H., Maes B., Evers G., Verbeke G., Lerut G. Prospective study on late consequences of subclinical non-compliance with immunosuppressive therapy in renal transplant patients. Am. J. Transplant. 2004;4:1509–1513.


Об авторах / Для корреспонденции


Информация об авторах:
Столяр А.Г. – заведующий отделением нефрологии ГБУЗ СО «СОКБ № 1», Екатеринбург.
E-mail: ambr375@mail.ru
Будкарь Л.Н. – руководитель научно-производственного отдела ФБУН ЕМНЦ ПОЗРПП Роспотребнадзора
Климушева Н.Ф. – заместитель главного врача по лечебной работе ГБУЗ СО «СОКБ № 1», Екатеринбург
Солодушкин С.И. – доцент кафедры вычислительной математики ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», Екатеринбург
Томилина Н.А. – руководитель отдела нефрологических проблем трансплантации почки ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» МЗ РФ, Москва, зав. каф. нефрологии факультета дополнительного последипломного образования МГМСУ им. А.И. Евдокимова


Похожие статьи


Бионика Медиа