Введение. Эндотелий кровеносных сосудов выполняет множество важных функций, благодаря которым поддерживается гомеостаз в организме человека путем регуляции противоположных процессов: гемостаза, структурного и функционального состояний сосудистой стенки, воспалительных реакций [1]. При негативном влиянии, в частности повышенного давления из-за частых стрессовых ситуаций, происходит функциональная перестройка эндотелия, в результате чего страдает его естественная барьерная функция с повышением проницаемости для различных компонентов плазмы [2], в т.ч. свертывающей системы крови. Изменение касательного напряжения, вязкости крови или количества химических веществ (ацетилхолина, ангиотензина-II и др.) увеличивает содержание фосфолипазы А2, стимулирующей экспрессию циклооксигеназ [3]. Модератором главных функций эндотелия является оксид азота (NO). В здоровых кровеносных сосудах он обеспечивает нормальный базальный тонус, подавление пролиферации гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, обладает антиоксидантными и антиадгезивными свойствами [4]. NO постоянно синтезируется из L-аргинина под воздействием эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS). При повышении артериального давления в большом количестве вырабатывается ангиотензин-2, ингибируя e-NOS. По этой причине прерывается нормальная цепочка реакций для образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [5] и должного расслабления сосудов не происходит. В настоящее время уже нет сомнений касательно общности патогенеза гипертонической болезни и эректильной дисфункции (ЭД). В последние годы исследователи обратили внимание на возросшее число случаев так называемой стресс-индуцированной артериальной гипертензии, или гипертонии на рабочем месте. Зачастую провоцирующими факторами выступают высокая степень напряженности и ежедневные стрессовые ситуации на работе. Распространенность данного феномена составляет около 20% [6] от общего числа больных эссенциальной гипертонией. А если учитывать, что около 40% населения России подвержены стойкому повышению давления [7], из которых 90% отводится на долю эссенциальной [8], то масштабы проблемы действительно поражают. Машинисты локомотивов берут на себя огромную ответственность за жизнь и здоровье пассажиров, а также за других участников движения. В связи с ненормированным рабочим графиком нарушается режим сна и отдыха, ухудшается концентрация внимания на пути следования. Активируется симпатическая нервная система, влияя на ренин-ангиотензиновую систему, в результате чего повышается артериальное давление, эндотелий хуже справляется с функцией регуляции тонуса сосудов из-за спада выработки eNOS. У таких пациентов чаще диагностируется смешанная форма эректильной дисфункции. При возбуждении приток крови к кавернозным телам ухудшается и заметно снижается качество эрекции. Такие изменения в качестве сексуальной жизни неизбежно налагают негативный отпечаток и на психическое состояние мужчины.
Поэтому одной из важных задач перед доктором встает необходимость распознания самых ранних признаков эндотелиальной дисфункции (ЭнД) и ее своевременной диагностики.
Материалы и методы. В наше исследование вощли 85 мужчин, работающих машинистами или помощниками машинистов локомотивов. Из них 65 человек – пациенты урологического и терапевтического отделений ЧУЗ «Клиническая больница “РЖД-медицина” города Барнаул» в возрасте 30–60 лет. У них были признаки нарушения эрекции и гипертонической болезни 1–2-й стадий. Двадцать мужчин были здоровыми, они составили группу контроля.
Шестьдесят пять исследуемых программой Caiculator888 рандомно поделены на три группы, пациентов всех групп курировал кардиолог. После дообследования каждому мужчине при необходимости была проведена коррекция антигипертензивной терапии или назначена новая схема.
В нашем исследовании были задействованы два препарата, воздействоваших на стенки сосудов: ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (5-ФДЭ) Тадалафил 5 мг и антитела к простатическому специфическому антигену (ПСА) и eNOS Афалаза. Действие Тадалафила основано на улучшении притока крови к половому члену за счет дилатации артерий, Афалаза же обеспечивает протективное действие путем активации эндотелиальной NO-синтазы и выработки оксида азота.
Группы распределились следующим образом:
1) 20 мужчин (46,8±1,5 года) – прием антигипертензивной терапии и Афалазы по 2 таблетки 2 раза в день сублингвально в течение 4 мес.
2) 25 мужчин (48,7±1,17 года) – прием антигипертензивной терапии: Афалазы и Тадалафила 5 мг ежедневно в одно и то же время вне зависимости от сексуальной активности в течение 4 мес.
3) 20 мужчин (48,5±1,2 года) – группа сравнения, прием лишь антигипертензивной терапии.
4) 20 мужчин (46,25±1,4 года) – группа контроля, здоровые пациенты.
Эффективность лечения оценивали через 2 и 4 мес. от скрининга. На каждом приеме пациенты заполняли шкалы МИЭФ и МКФ, в результате чего по мере прохождения курса они могли самостоятельно давать оценку качеству своей сексуальной жизни. Измерение перфузии и амплитуды колебаний кровотока в половом члене проводилось методикой ЛДФ накожными датчиками в двух точках венечной борозды – на 3 и 9 часах условного циферблата. ЛДФ-граммы отображают показатели миогенного тонуса, нейрогенного тонуса, показателя шунтирования (ПШ) и индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ).
В программе LDF 3.1.1.404 данные среднеарифметического значения показателя микроциркуляции (М) и средне-квадратичного отклонения (σ) обрабатывались и преобразовывались в кривые.
Но основное внимание мы обращали на результаты лабораторных данных: анализы крови на 4 типа маркеров. Их определение в рутинной практике проводится редко.
В основном к ним прибегают при необходимости более расширенной диагностики и уточнения диагноза при кардиологических, гематологических заболеваниях. Для этих целей в крови определялись маркеры ЭнД: гомоцистеин, эндотелин-1 (ЭТ-1), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и высокоселективный С-реактивный белок (hs-CRP). В своей работе мы обращали внимание на возможность их ранней оценки, так как полученные результаты демонстрируют изменение уровня маркеров даже на начальных этапах развития эндотелиальной дисфункции.
Уровни PAI-1, эндотелина-1, гомоцистеина, высокоселективного С-реактивного белка (С-РБ, hs-CRP) измерялись в венозной крови на 1-й, 60-й и 120-й дни исследования. Обработка всей информации, полученной в результате обследования, осуществлялась в программе Statistica 6.0, Excel. Расчет достоверности различий проводился с помощью t-критерия Стьюдентa, Вилкоксона, метода Фишера. Для срaвнения кaчественных харaктеристик применялся критерий Пирсонa. Достоверными считали различия при значениях р<0,05.
Результаты. На момент вступления в исследование все пациенты имели схожую картину эндотелиальной дисфункции, которая помимо внешних проявлений выражалась в изменениях нормального уровня маркеров крови и микроциркуляции полового члена.
Через 2 мес. после начала приема препаратов при самостоятельной оценке качества сексуальной жизни (табл. 1) во второй группе произошло увеличение суммарного количества баллов МИЭФ с 57,56±1,18 до 61,2±1,46 и эректильной составляющей опросника МКФ с 4,08±0,22 до 6,62±0,34. В 1-й и 3-й группах пациенты субъективно изменений в лучшую сторону не отметили. Через 4 мес. в 1-й и 2-й группах отмечалось улучшение эректильной, копулятивной и психогенной составляющих МКФ. Однако эффективнее лечение было у пациентов 2-й группы. Наибольший суммарный балл МИЭФ зарегистрирован во 2-й группе: общая суммa изменилaсь с 57,56±1,18 до 70,36±0,62, а в 1-й среднее значение возросло с 58,05±1,15 до 64,15±0,53.
Биомаркеры в крови 1-й и 3-й групп не претерпели статистически значимых изменений через 60 дней после скрининга (табл. 2). Их концентрация оставалась прежней и какой-либо тенденции к снижению не имела. Вторая группа, напротив, продемонстрировала первые положительные результаты комбинированной терапии – стабилизировались уровни маркеров ЭТ-1 (с 2,68±0,28 до 1,24±0,12) и hs-CRP (с 2,13±0,17 до 1,63±0,11). К концу исследования отметилась положительная динамика и в 1-й группе: воспалительные изменения эндотелия нивелировались за счет коррекции показателей высокоселективного С-РБ (с 2,48±0,21 до 1,65±0,13) . Риск гиперкоагуляции, исходя из определения уровня PAI-1, все еще высок, но ориентирован на снижение. Максимальный эффект достигнут в группе с комбинированной терапией Афалазой и Тадалафидом: помимо урегулирования уровня hs-CRP и PAI-1 снизился уровень гомоцистеина (с 18,04±0,3 до 9,6±0,7) и ЭТ-1 (с 2,68±0,28 до 0,95±0,07).
По данным ЛДФ в 1-й группе через 2 мес. отметилась тенденция к увеличению индекса эффективности микроциркуляции практически в 2 раза (табл. 3). Во второй группе пациентов помимо увеличения ИЭМ с 0,79±0,08 до 1,81±0,29 увеличился ПШ, что позволяет судить о восстановлении кровотока и преодолении гипоксии. Анализ результатов 3-й группы машинистов не выявил каких-либо значимых изменений по всем сравниваемым параметрам. По прошествии 4 мес. в 1-й группе на фоне приема активатора NO-синтазы ИЭМ вырос с 1,31±0,09 до 1,81±0,22. Во 2-й группе индекс микроциркуляции к концу лечения стал соответствовать значениям контрольной группы, а показатель шунтирования изменился с 0,69±0,13 до 1,06±0,33. Также были обнаружены статистически значимые изменения средней перфузии ткани (М) в группе 1 и группе 2, больше у мужчин с комплексной терапией ингибитором 5-ФДЭ и активатором NO-синтазы (11,6±3,2 до 16,08±1,01).
Обсуждение. Проблему развития эректильной дисфункции на фоне гипертонической болезни изучают давно.
В крупных исследованиях показано, что нарушение эрекции предшествовало возникновению проблем с сердечно-сосудистой системой более чем на 5 лет [9]. Это объясняет «гипотеза диаметра артерий», согласно которой чем больше диаметр просвета сосуда, тем меньше возникающая атеросклеротическая бляшка будет влиять на кровоток [10]. Диаметр пенильных артерий – 1–2 мм, поэтому при возникновении вазоконстрикции ЭД будет первым симптомом дисфункции эндотелия. В нашем исследовании антигипертензивную терапию подбирали и корректировали кардиологи с учетом потребностей самих пациентов. Принимая во внимание характер их работы и относительно молодой возраст, отдавали предпочтение блокаторам рецепторов ангиотензина (БРА) и В1 – селективным β-АБ. Эти группы не оказывают негативного влияния на потенцию [11], а БРА способны даже улучшать сексуальную активность [12]. Ингибиторы 5-ФДЭ в большинстве случаев используются пациентами ситуационно.
В 2005 г. I. Eardley и соавт. изучали эффективность Силденафила 100 мг и Тадалафила 20 мг у пациентов с эректильной дисфункцией [13]. На фоне лечения успешность полового акта отмечали 72% мужчин на фоне приема Силденафила и 77% – Тадалафила. В дальнейшем 29% участников предпочли дальнейшую терапию Силденафилом и 71% – Тадалафилом [14]. Тадалафил в дозировке 5 мг/сут. безопасен при длительном приеме [15]. Проводились исследования по влиянию препарата на маркеры эндотелиальной дисфункции, согласно одному из них [16], при моноприеме статистически значимых изменений в уровнях C-реактивного белка по истечении 3 мес. не было, в другом исследовании [17] оценивали динамику изменений ЭТ-1, который достоверно снизился к концу наблюдения. В нашем исследовании в одной из групп использовалась комбинация Тадалафила и активатора эндогенной NO-синтазы. За счет их совместного действия удалось добиться восстановления функций эндотелия урегулированием выработки биомаркеров, в том числе ранее не оцененных при ЭД: гомоцистеин и PAI-1. Их повышение в крови указывает на наличие микротромбов и свободных радикалов во внутренней выстилке [18]. В литературе есть данные об использовании уровня тестостерона и микроальбуминурии как маркеров риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [19]. Но данные параметры оцениваются более как предикторы ишемической болезни сердца (ИБС).
Методика ЛДФ используется в различных отраслях медицины как быстрый неинвазивный метод [20] определения кровотока в биоактивных точках органа. В половом члене эти точки находятся на 3 и 9 часах по венечной борозде соответственно проекции кавернозных артерий. Кровоток в поврежденных сосудах ослабляется, в результате чего мужчина не в состоянии совершать нормальный половой акт.
Для максимальной коррекции выявленных нарушений в дополнение к базовой антигипертензивной терапии использовались активатор эндогенной NO-синтазы в комплексе с ингибитором 5-ФДЭ. Такая комбинация позволяет унифицировать активные и пассивные механизмы регуляции кровотока и обеспечивать поступление достаточного количества кислорода к тканям за счет выработки оксида азота, нивелировать ишемические проявления в эндотелии.
Выводы. Проведенное нами обследование выявило нарушение функционирования эндотелия у пациентов с эректильной дисфункцией на фоне гипертонической болезни. Данные изменения возникли из-за повышения АД, что привело к ингибированию eNOS и нарушению дальнейшей цепочки реакций, приводящих к расслаблению сосудистой стенки. Комплексная терапия оказывает положительную динамику в отношении клинических проявлений заболевания, снижает риск развития прямого повреждения и стойкой вазоконстрикции, воспаления и тромбообразования в сосудистом русле.
