Вступление
Острое повреждение почек (ОПП) представляет собой серьезное осложнение декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН). Частота ОПП или кардиоренального синдрома 1-го типа среди госпитализированных пациентов по поводу декомпенсации кровообращения варьируется от 9,6 до 43% [1–3]. Развитие ОПП ассоциируется с более высоким риском смерти, серьезных побочных эффектов со стороны почек и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [4]. Венозный застой, тяжелая гипоперфузия, электролитные нарушения, формирующиеся при декомпенсации кровообращения, являются безусловными факторами риска развития ОПП. Ухудшает ситуацию определенная нефротоксичность мочегонных препаратов, таких как петлевые диуретики.
Внедрение новых стратегий терапии декомпенсации ХСН, а именно применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) с первых дней развития декомпенсации, позволит не только улучшить исходы лечения декомпенсации кровообращения, но и значительно снизить риск развития сопутствующих осложнений, таких как ОПП.
Целью исследования является изучение влияния иНГЛТ-2 на частоту развития ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН, получающих мочегонную терапию высокими дозами петлевых диуретиков в первые 5 суток лечения в условиях стационара.
Материал и методы
Исследование является проспективным многоцентровым рандомизированным контролируемым в двух параллельных группах.
Исследование проводилось на базе ГБУЗ «Городская клиническая больница № 4 ДЗМ» (с января по ноябрь 2020 г.) и на базе «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ» (ГКБ № 36) (с ноября 2020 по март 2023 г.).
В исследование включались мужчины или женщины старше 18 лет, которые были госпитализированы в блок интенсивной терапии по поводу декомпенсации ХСН. Начало исследования – январь 2020 г., окончание – март 2023 г.
В исследование были включены 119 пациентов, последовательно поступавших в блок интенсивной терапии для больных кардиологической патологией. Пациентов в момент поступления в стационар рандомизировали в 2 группы: контрольная группа, в которой больные в качестве мочегонной терапии получали петлевые диуретики, и основная группа, в которой пациенты дополнительно к петлевым диуретикам получали иНГЛТ-2: дапаглифлозин или эмпаглифлозин 10 мг/сут. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 в соответствии с порядковыми четными и нечетными числами. Таким образом, 59 пациентов сформировали контрольную группу, 60 – основную.
После рандомизации больному выполняли биохимическое исследование крови с определением уровня креатинина энзиматическим методом (анализатор Architect-С8000, США) и расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI, модификация 2011 г. Через 24 часа после рандомизации и начала терапии определи уровень диуреза, натрийуреза в суточной моче. В дальнейшем объем выделенной мочи определяли ежедневно в течение 5 дней. На 5-е сутки наблюдения повторно выполняли биохимическое исследование крови с определением уровня креатинина и расчетом СКФ по формуле CKD-EPI, натрийуреза в суточной моче. Натрийурез определяли путем измерения уровня натрия в суточной моче потенциометрическим методом на ионоселективных электродах с помощью аппарата Architect-C16000 (США).
Определение острого повреждения почек (ОПП) проводили в соответствии с рекомендациями KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) от 2012 г. [5].
Динамика почасового диуреза (отношение диуреза к массе тела в течение 24 часов) оценивалась по критериям AKIN (Acute Kidney Injury Network): стадия 1 соответствовала объему суточной мочи менее 2 мл/кг/ч более чем за 24 часа, стадия 2 – менее 1 мл/кг/ч, стадия 3 – менее 0,3 мл/кг/ч. Динамика прироста уровня креатинина оценивалась по критериям RIFLE (Risk – Риск, Injury – Повреждение, Failure – Недостаточность, Loss – Утрата функции почек, End Stage – Терминальная почечная недостаточность): класс риска (R) выставлялся пациентам при увеличении уровня креатинина в 1,5 раза по сравнению с 1-м днем наблюдения, класс 1 (повреждение) – при повышении в 2 раза, класс F (недостаточность) – при повышении в 3 раза.
Все включенные пациенты имели преренальные причины ОПП, пациенты с ренальными и постренальными причинами ОПП в исследование не включались.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, локальным этическим комитетом ГБУЗ «Городская клиническая больница № 4 ДЗМ» (Павловская больница), локальным этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ» (ГКБ № 36).
Оценку полученных данных в основной и контрольной группах проводили при помощи статистических программ StatPlus:mac (AnalystSoft Inc.от 2021 г.) и Statistical Package for the Social Sciences (SPSS 28, IBM Corp. от 2021 г.).
Нормальность данных оценивали с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Для всех выборок рассчитывалось среднее арифметическое и стандартное отклонение. Для показателей с нормальным распределением применяли двухвыборочный t-критерий Стьюдента (для независимых совокупностей) и парный t-критерий Стьюдента (для связанных совокупностей). При сравнении совокупностей с ненормальным распределением использовались критерий Манна–Уитни (для независимых совокупностей) и критерий Уилкоксона (для связанных совокупностей).
Для сравнения категориальных переменных строили таблицы частот, которые впоследствии проверяли с помощью χ2-критерия с поправкой Йетса, при числе человек в группе меньше 5 использовали точный тест Фишера с последующим проведением апостериорного анализа с поправкой на множественные сравнения методом Холма. Для определения риска неблагоприятных исходов по таблицам частот рассчитывали отношение шансов.
При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05.
Результаты
Исследуемые группы были статистически сопоставимыми по основным демографическим и клиническим характеристикам. Характеристика исходных данных пациентов представлена в табл. 1.
На фоне проводимой мочегонной терапии в контрольной группе и терапии в комбинации с иНГЛТ-2 в основной группе за 5 суток наблюдения отмечено статистически достоверное нарастание диуреза (2458,39±273,36 против 2785,50±282,38; p<0,001). При этом со 2-го дня исследования в основной группе уровень диуреза достоверно превышал уровень диуреза в контрольной группе (1342,83±159,74 против 1250,17±134,53; p<0,001). Динамика диуреза в каждой группе и сравнение изменения диуреза представлены в табл. 2.
При оценке посуточной динамики диуреза в основной и контрольной группах к концу 1-х суток наблюдения ОПП по AKIN в основной группе было зарегистрировано у 2 (2,4%) пациентов, в контрольной группе – у 4 (6,8%). На 2-е сутки в основной группе ОПП было зарегистрировано у 13 (21,7%) больных, в контрольной – у 12 (20,3%). К концу 3-х суток наблюдения ОПП в основной группе отмечалось у 18 (30,0%) пациентов, а в контрольной – у 21 (35,6%). На 4-й день наблюдения ОПП в основной группе было выявлено у 15 (25,0%) больных, в контрольной – у 22 (37,3%). На 5-е сутки ОПП в основной группе сохранялось у 8 (13,3%) пациентов, в контрольной – у 27 (45,8%). При расчете отношения шансов (OШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) на каждый день наблюдения шанс развития ОПП в основной и контрольной группах был одинаковым в течение первых 4 суток наблюдения, однако к концу 5-х суток, шанс развития ОПП в конт-рольной группе становился достоверно больше по сравнению с основной (табл. 3).
На 5-е сутки в основной группе, где применялась комбинация петлевых диуретиков и иНГЛТ-2, отсутствие ОПП было зарегистрировано у 43 (71,6%) пациентов, в то время как наличие ОПП наблюдалось у 17 (28,4%) пациентов. Из этих 17 пациентов 15 (88,2%) находились на стадии риска (R), 1 (5,9%) – на стадии повреждения (I) и 1 (5,9%) – на стадии недостаточности (F).
В контрольной группе, где использовались только петлевые диуретики, отсутствие ОПП наблюдалось у 30 (50,8%) пациентов, тогда как наличие ОПП было выявлено у 29 (49,2%) пациентов. Среди этих 29 пациентов 22 (75,9%) находились на стадии риска (R), 6 (20,7%) – на стадии повреждения (I) и 1 (3,4%) – на стадии недостаточности (F).
Данные результаты показывают, что комбинированное использование петлевых диуретиков и иНГЛТ-2 связано с меньшей частотой возникновения ОПП по сравнению с применением только петлевых диуретиков (OШ=2,45; 95% ДИ: 1,45–5,22).
На 5-е сутки наблюдения мы сравнили риски ОПП по критериям RIFLE и AKIN в двух группах пациентов. Частота выявления ОПП в основной группе составила 28,4% (17 пациентов) по критерию RIFLE, тогда как по критерию AKIN этот показатель был значительно ниже – 13,3% (8 пациентов). Отсутствие ОПП было зарегистрировано в 71,6% (43 пациента) по критерию RIFLE и в 86,7% (52 пациента) по критерию AKIN. Разница в частоте выявления ОПП между двумя критериями была статистически значимой (p<0,05 при критическом значении χ²=3,84).
В контрольной группе на 5-е сутки частота выявления ОПП не показала значимых различий при использовании критериев RIFLE и AKIN. По критерию RIFLE ОПП было выявлено 50,8% (29 пациентов), а по критерию AKIN – 45,8% (27 пациентов). Отсутствие ОПП было зарегистрировано в 49,2% (30 пациентов) по критерию RIFLE и в 54,2% (32 пациента) по критерию AKIN. Разница в частоте выявления ОПП между двумя критериями не была статистически значимой (p>0,05 при критическом значении χ²=3,84).
Полученные результаты показывают, что в основной группе использование критерия RIFLE выявляло ОПП чаще, чем критерий AKIN, что может указывать на бόльшую чувствительность определения ОПП при оценке изменений уровня креатинина плазмы. В контрольной группе различия между критериями не наблюдались, что предполагает одинаковую чувствительность обоих критериев.
Расчет чувствительности и специфичности показал, что в основной группе (петлевые диуретики+иНГЛТ-2) критерий RIFLE показал чувствительность 68% и специфичность 45%, в то время как критерий AKIN продемонстрировал чувствительность 32% и специфичность 55%. В контрольной группе (только петлевые диуретики) чувствительность и специфичность критерия RIFLE составили 52 и 48% соответственно, а критерия AKIN – 48 и 52%. Эти данные указывают на бόльшую чувствительность критерия RIFLE в основной группе, тогда как критерий AKIN обладает несколько большей специфичностью.
Однако стоит отметь, что мы сравнивали в данном случае степень снижения и диуреза и нарастание креатинина на 5-е сутки, при этом мы не сравнивали нарастание уровня креатинина по AKIN через 48 часов от момента поступления пациента. Таким образом, бόльшая чувствительность RIFLE может быть обусловлена тем, что в условиях диуретической терапии нарастание уровня креатинина имеет преимущества перед оценкой темпа диуреза для диагностики ОПП.
На 5-й день наблюдения в обеих группах экскреция натрия достоверно увеличилась по сравнению с 1-м днем, однако в основной группе был отмечен больший прирост натрийуреза по сравнению с контрольной группой, получавшей только петлевые диуретики. Прирост натрийуреза в основной группе составил 111,1±10,54 ммоль/сут. (p<0,001), в контрольной – 75,53±15,01 ммоль/сут. (p<0,001), медианный прирост по всей группе составил 93,46±22,03 ммоль/сут. В связи с этим мы разделили прирост натрийуреза к 5-му дню наблюдения на два типа: с низким приростом натрийуреза (≤90,0 ммоль/сут.)
и с высоким приростом натрийуреза (>90,0 ммоль/сут.). Группу с низким приростом натрийуреза составили 59 (49,6%) пациентов, из которых 7 (11,9%) были из основной группы и 52 (88,1%) – из контрольной. Число случаев ОПП по RIFLE в подгруппе с маленьким увеличением экскреции натрия составило 34 (57,6%). В группе с высоким приростом натрийуреза оказались 60 (50,4%) больных, из которых 53 (88,3%) были из основной группы и 7 (11,7%) – из контрольной. Частота ОПП по RIFLE в данной подгруппе составила 12 (20,0%) случаев.
У пациентов с низким приростом натрийуреза (≤90,0 ммоль/сут.) к 5-му дню наблюдения было выявлено повышение риска развития ОПП (OШ=5,44; 95% ДИ: 2,40–12,30; p<0,001 при χ²=6,635). Таким образом, прирост экскреции натрия более 90 ммоль/сут. связан с меньшим риском возникновения ОПП.
К 5-му дню исследования уровень СКФ увеличился в основной группе на 4,44±13,19 мл/мин/1,73 м2 (p=0,013) по сравнению с контрольной, прирост в которой составил 0,60±11,14 мл/мин/1,73 м2 (р=0,679). При этом в основной группе достоверное увеличение СКФ было отмечено у 39 (65,0%) пациентов, снижение – у 15 (25,0%), а у 6 (10,0%) пациентов СКФ в течение 5 дней наблюдения не изменилась. В контрольной группе СКФ наросла у 28 (47,5%) пациентов, снизилась у 26 (44,0%) и осталась без изменений у 5 (8,5%) больных (OШ=0,42, 95% ДИ: 0,19–0,93). Таким образом, риск снижения СКФ почти в 2 раза был выше в контрольной группе, получавшей петлевые диуретики, по сравнению с основной, принимавшей в дополнение к петлевым диуретикам иНГЛТ-2.
Обсуждение
По данным мета-анализа K. Damman и соавт. [6], ОПП развивается у 53% пациентов с декомпенсацией кровообращения. В контексте этого результаты нашего исследования демонстрируют значительное снижение риска развития ОПП у пациентов данной категории при комбинированном использовании петлевых диуретиков и иНГЛТ-2. Полученные нами данные также показывают улучшение функции почек у пациентов с декомпенсацией кровообращения на фоне приема иНГЛТ-2. Комбинация петлевых диуретиков и иНГЛТ-2 приводит к значительному увеличению диуреза, что согласуется с результатами ранее опубликованных исследований EMPAG-HF и EMPA-RESPONSE-AHF [7, 8].
При декомпенсации кровообращения формируются выраженная задержка жидкости, тяжелая периферическая гипоперфузия и электролитные нарушения, которые в первую очередь влияют на фильтрационную функцию почки. Регуляция гомеостаза и объема внеклеточной жидкости посредством изменения натрийуреза приводит к увеличению экскреции натрия и объема мочи [9]. На фоне применения петлевых диуретиков (фуросемида) отмечаются выраженные диуретический и натрийуретический эффекты [10, 11]. Однако на фоне приема фуросемида натрийуретический ответ имеет неустойчивый и вариабельный характер [10, 11]. Низкая экскреция натрия с мочой пациентов с декомпенсацией ХСН связана с более низким диурезом, а сам низкий натрийурез является независимым фактором неблагоприятных исходов при декомпенсации [11].
Механизм действия иНГЛТ-2 заключается в блокировке реабсорбции глюкозы и натрия в почечных канальцах, что приводит к еще большей стимуляции натрийуреза по сравнению с монотерапией петлевыми диуретиками и осмотическому диурезу [12]. Кроме того, на фоне иНГЛТ-2 по сравнению петлевыми диуретиками натрийуретический эффект сохраняется длительное время (более 14 дней) [12].
Пролонгированное повышение натрийуреза на фоне приема иНГЛТ-2 снижает объем циркулирующей жидкости и преднагрузку на сердце, улучшает системную и почечную гемодинамику, в частности, снижая риск острого почечного повреждения [13, 14].
Согласно результатам ряда исследований [15, 16], диуретическая терапия под контролем натрийуреза улучшала уровень экскреции натрия по сравнению с традиционным лечением. При терапии под контролем натрийуреза наблюдался значительно больший диурез на 24-й и 48-й часы, чем при традиционной терапии, в которой отсутствует постоянный мониторинг натрийуреза. В исследовании EASY-HF [17], где доза петлевых диуретиков корректировалась на основании данных измерения натрия в моче у постели больного, значительное увеличение натрийуреза и диуреза было достигнуто уже через 48 часов от начала наблюдения без увеличения частоты побочных эффектов.
Одним из ключевых выводов нашего исследования является снижение риска развития ОПП у пациентов, принимающих иНГЛТ-2 с первых часов госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Согласно полученным нами данным, комбинация петлевых диуретиков и иНГЛТ-2 связана с меньшей частотой возникновения ОПП по сравнению с монотерапией петлевыми диуретиками.
Это согласуется с данными исследований DECLARE-TIMI 58 [14] и EMPA-REG OUTCOME [18], где на фоне приема дапаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно процент пациентов с ОПП был ниже в группе, принимавшей иНГЛТ-2, чем в группе плацебо.
Снижение риска развития ОПП на фоне приема иНГЛТ-2, наиболее вероятно, связано с постоянным повышением натрийуреза, снижением артериального давления, нормализацией канальцево-клубочковой обратной связи [12, 14, 18, 19].
Для снижения риска летальных исходов, крайне важно, как можно раньше диагностировать развитие ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН. Для этого допускается использование критериев как RIFLE, так и AKIN [5]. Исследования показывают, что ОПП, диагностированное по критериям RIFLE и AKIN, ассоциируется с одинаковой летальностью. Однако критерии RIFLE не выявляют 9% случаев ОПП, диагностированных по AKIN, а критерии AKIN не диагностируют 26,9% случаев ОПП по RIFLE [5, 20].
Результаты нашего исследования также указывают на различия в чувствительности и специфичности критериев RIFLE и AKIN при оценке ОПП. В основной группе критерии RIFLE имели бόльшую чувствительность, а критерии AKIN – специфичность.
Согласно результатам мета-анализа J. Xiong и соавт. [21], частота выявления ОПП по критериям RIFLE и AKIN различаются у пациентов отделений интенсивной терапии, однако прогноз летальности во время госпитализации у обоих критериев одинаковый.
В исследованиях EMPA-kidney [22] и DAPA-CKD [23] применение иНГЛТ-2 ассоциировалось со снижение риска понижения СКФ, потребности в заместительной почечной терапии или смерти от почечных причин. В связи с этим перспективным представляется применение комбинации диуретической терапии под контролем натрийуреза и раннего назначения иНГЛТ-2. Согласно нашим данным, у пациентов с низким приростом натрийуреза (≤90,0 ммоль/сут.) к 5-му дню наблюдения был выявлен повышенный риск развития ОПП по сравнению с пациентами с уровнем экскреции натрия более 90 ммоль/сут.
Согласно нашим данным, на фоне терапии иНГЛТ-2 к 5-му дню исследования в основной группе на фоне приема иНГЛТ-2 отмечен прирост показателя СКФ по сравнению с контрольной. При этом снижение СКФ в основной группе отмечено у 15 больных, а в контрольной у 26, а шанс ухудшения СКФ на фоне лечения диуретиками был почти в 2 раза выше в контрольной группе по сравнению с основной.
По данным исследования Empire HF Renal [24], эмпаглифлозин уменьшал расчетный внеклеточный объем, расчетный объем плазмы, за счет чего оказывал положительное влияние на уровень СКФ. На фоне приема эмпаглифлозина в исследовании EMPEROR-Reduced было показано замедление темпа снижения СКФ [25]. Аналогичные результаты были показаны в исследовании DAPA-HF, где дапаглифлозин также замедлял снижения СКФ [26].
Таким образом, раннее назначение иНГЛТ-2 у больных, госпитализированных по поводу декомпенсации кровообращения, ассоциируется с достоверным повышением натрийуреза и диуреза, что в свою очередь приводит к снижению риска развития ОПП по критериям RIFLE и AKIN и ухудшения почечной функции, по данным расчетной СКФ, по сравнению с монотерапией петлевыми диуретиками.
Заключение
У пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу декомпенсации ХСН, на фоне проводимой комбинированной терапии петлевыми диуретиками и иНГЛТ-2 декомпенсации кровообращения достоверно снижается шанс развития ОПП по критериям AKIN и RIFLE.
У пациентов данной группы при верификации ОПП выявлены различия в чувствительности и специфичности критериев AKIN и RIFLE, что подчеркивает необходимость одномоментного использования обоих критерием для диагностики ОПП в реальной клинической практике.
На фоне применения иНГЛТ-2 снижается риск ухудшения СКФ, а высокий прирост натрийуреза (более 90,0 ммоль/сут) ассоциируется с меньшим риском возникновения ОПП, что делает комбинированное применение иНГЛТ-2 и петлевых диуретиков при лечении декомпенсации ХСН оптимальной стратегией лечения за счет нефропротективных свойств препаратов данной группы.
Ограничения исследования
Исследование имеет следующие ограничения:
- Ограниченное число пациентов, находившихся под наблюдением. Это ограничивает обобщаемость результатов и может влиять на статистическую мощность исследования.
- Способ контроля натрийуреза. В рамках исследования проводилась оценка исключительно суточной экскреции натрия с мочой, что не позволяет учитывать вариативность натрийуреза в течение суток и возможные кратковременные изменения, связанные с состоянием пациента.
- Способ оценки острой почечной недостаточности. Согласно протоколу исследования, ОПП по критериям RIFLE оценивалась на основании данных нарастания уровня креатинина на пятые сутки, тогда как оценка по критериям AKIN проводилась на основе уровня снижения темпа диуреза. В рамках исследования не проводилось сравнения нарастания уровня креатинина по критериям AKIN через 48 часов от момента поступления пациента, что могло бы предоставить дополнительные важные данные для более точного определения ОПП.
Исследование следует считать пилотным, результаты которого можно использовать при расчете мощности последующих проспективных исследований.
