Магний (Mg) – восьмой из самых распространенных элементов земной коры и девятый среди самых распространенных элементов во Вселенной [1]. Количество Мg в организме человека составляет около 20 ммоль/кг тощей массы [2]. В среднем у человека с массой тела примерно 70 кг и количеством жировой ткани около 20 % на Мg приходится 24 г [3, 4] – в 42 раза меньше, чем приходится на кальций (Са) [5]. 52,9 % от общего количества Mg содержатся в костях (в составе гидроксиапатита), 27 % – в мышцах и 19,3 % – в мягких тканях. Внеклеточный Мg составляет 1 % от запасов Мg в организме [3, 6], при этом 0,3 % находятся в сыворотке и 0,5 % – в эритроцитах [7, 8].

Нормальный уровень общего Mg в сыворотке соответствует 0,65–1,05 ммоль/л, ионизированного – 0,55–0,75 [9]. В плазме общий уровень практически не отличается от сывороточного и составляет 0,7–1,0 ммоль/л. В клетках концентрация Мg варьируется от 5 до 20 ммоль/л, при этом 1–5 % – ионизированный Mg, остальной связан с белками, негативно заряженными молекулами и с АТФ [6]. Около 85 % Мg в организме либо не обмениваются, либо обмениваются очень медленно с периодом полувыведения 1000 ч [10]. Основным источником Мg в случае необходимости пополнения запасов в сыворотке являются кости. В целом треть Мg кости может обмениваться с экстрацеллюлярным Мg организма [11]. Уменьшение содержания Mg сыворотки активирует резорбцию кости остеокластами и снижает костеобразование остеобластами, являясь фактором риска развития остеопороза [12]. C возрастом количество Мg в костях и биодоступность его запасов снижаются [7].

Преимущественное присутствие Mg внутри клеток объясняется его важной ролью в жизнедеятельности: Мg является кофактором более чем в 300 ферментативных реакциях [13]. При сокращении мышц, например, Мg стимулирует повторное поглощение Са кальций-активируемой АТФазой и саркопластическим ретикулумом [3]. Мg принимает участие в модулировании передачи инсулинового сигнала тканям, влияя на их чувствительность к инсулину [14], в пролиферации и адгезии клеток, трансмембранном транспорте, включая транспорт калия (К) и Са. Он поддерживает также конформацию нуклеиновых кислот, третичную структуру протеинов, функцию митохондрий. Недавние исследования показали, что транспорт Mg в клетку является обязательным этапом связывания антигена с рецепторами иммунных клеток и критически важен для поддержания нормального иммунного ответа [15]. Известно, что Мg и Са конкурируют за места связывания c молекулами протеинов плазмы [16]. Во многих случаях Mg является антагонистом Са: было показано, что Мg ингибирует кальций-зависимое выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах [17]. Са является мощным триггером клеточной смерти, избыточным поступлением в клетки индуцирующим их апоптоз [18], а Мg способен блокировать кальциевые каналы, проникновение кальция в клетки и кальций-индуцированную смерть клетки [19].

Оптимальное ежедневное потребление Мg составляет, по разным источникам, от 280 до 360 мг для женщин и от 350 до 420 мг для мужчин [1, 2, 6]. Питьевая вода содержит примерно 10 % от нормы потребления [20], основным источником являются зеленые овощи (хлорофилл), орехи и зерновые грубого помола [4]. Именно эти продукты ограничивают при назначении диеты больным ХБП 3–5-й ст. из-за опасности гиперкалиемии. Термическая обработка пищи существенно уменьшает содержание Мg. Дополнительная причина снижения потребления Mg населением развитых стран – малая часть кулинарно не обработанной пищи в рационе [21].

Почки играют исключительно важную роль в гомеостазе Мg, поскольку концентрация Мg в сыворотке регулируется его экскрецией с мочой [2]. В норме фильтруется примерно 2400 мг Мg, но 95 % тут же реабсорбируются и только 3–5 % (т. е. около 100 мг) экскретируются [22]. В проксимальном канальце пассивно реабсорбируется не более 10–25 % Мg (в отличие от большинства других ионов) [23].

В восходящей толстой части петли Генле реабсорбируется основное количество Mg – 70 % [24]. Оставшиеся 10 % реабсорбируются трансцеллюлярно (активно) в дистальном канальце. Тиазидовые диуретики снижают экспрессию TRMP6 (трансмембранных катионовых каналов) и при хроническом применении приводят к гипомагниемии [25]. В зависимости от потребности организма (недостаток или избыток) почки могут регулировать выведение Mg, экскретируя от 0,5 до 70,0 % фильтрационной нагрузки Мg [6]. Реабсорбция в первую очередь зависит от уровня Мg в плазме, в то время как гормоны – паратиреоидный (ПТГ), антидиуретический (АДГ) глюкагон, кальцитонин – играют незначительную роль, за исключением, впрочем, эстрогенов.

Гипомагниемия, определяемая как снижение уровня Mg сыворотки < 0,61 или < 0,75 ммоль/л [26], широко распространена в общей популяции [26–28]. Гипомагниемией сопровождаются хирургические вмешательства на пищеводе [26], прием различных препаратов (аминогликозидов, цисплатина, дигоксина, фуросемида, гипотиазида, амфотерицина В, фоскарнета, цетуксимаба и циклоспорина А) [26, 28]. На большом популяционном материале показано, что прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) при лечении гиперацидных гастритов и язвенной болезни также приводит к гипомагниемии [29]. Кроме того, гипомагниемия может быть следствием недостаточного поступления Mg (при синдроме мальнутриции, парентеральном питании) или повышенной экскреции при некоторых заболеваниях (сахарном диабете, тубулопатиях, гиперкальциемии, гиперпаратиреозе или гиперальдостеронизме, синдроме гиперсекреции АДГ, синдроме голодной кости). Клиника гипомагниемии неспецифична. Ранними симптомами могут быть анорексия, тошнота, слабость. Описаны тремор, беспокойство, мышечные подергивания, аритмия, гипокалиемия и гипокальциемия [17, 28]. В более тяжелых случаях могут развиваться судороги, судорожные припадки, неадекватное поведение, положительный симптом Хвостека, дисфагия, аритмия, внезапная остановка сердца [28]. В то же время при тяжелой гипомагниемии симптоматика может быть скудной или отсутствовать вовсе [2].

Гипермагниемия встречается значительно реже и может развиваться на поздних стадиях хронической болезни почек (ХБП), особенно в старческом возрасте, при приеме препаратов или БАДов, содержащих Мg, при лечении эклампсии (как у матери, так и у новорожденного) [2, 13, 28, 30]. Опасность умеренной гипермагниемии долгое время преувеличивалась. Предполагалось, что гипермагниемия чревата теми же проблемами, что и гиперкалиемия, и до недавнего времени подавляющее большинство высококвалифицированных нефрологов запрещали прием магнийсодержащих антацидов больным ХБП 4–5-й стадий. Тем не менее, как показали клинические исследования, при незначительном повышении уровня Mg (до 1,6 ммоль/л) клинические проявления наблюдаются только у 0,8 % больных [28]. Умеренное повышение сывороточного уровня Мg (~ 2,0 ммоль/л) может сопровождаться артериальной гипотензией, жжением кожи, тошнотой и рвотой, но эти симптомы обычно появляются только при внутривенном (в/в) введении сульфата магния. Тяжелая гипермагниемия (превышение нормального уровня в 2–3 раза) может сопровождаться нейро-мышечной дисфункцией вплоть до затруднения дыхания, гипотонией, арефлексией и комой (в тяжелых случаях), но достичь такой гипермагниемии при пероральном приеме Mg (даже в течение многих лет) не удавалось.

В последние годы взаимосвязи сывороточной концентрации Mg с различными популяционно и социально значимыми заболеваниями стали более отчетливыми. Метаболический синдром (МС), определяемый как сочетание ожирения, гипертензии и нарушения толерантности к глюкозе, является серьезной проблемой населения развитых стран [31]. Начиная с 2002 г. публикуются результаты кросс-секционных популяционных исследований, выявивших существенную, независимую и достоверную взаимосвязь между потреблением Mg, гипомагниемией и развитием МС в популяции как молодого (18–30 лет), так и среднего (40–50 лет) возраста [32, 33].

В больших эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, была отмечена обратная корреляция между развитием сахарного диабета (СД) 2 типа и потреблением Мg [34, 35]. Высокое потребление Мg обладало протективным действием в отношении развития СД2, особенно у лиц с избыточным весом. Дефицит Мg связан не только с развитием заболевания, но и с его тяжестью: чем ниже Мg сыворотки, тем чаще развивается поражение почек с почечной недостаточностью [36] и ретинопатия [37]. Более того, в проведенных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) увеличение потребления Мg приводило к улучшению гликемического статуса и инсулинового ответа у больных с СД2 [38].

Некоторые исследования подтверждают важность Мg в патофизиологии эссенциальной гипертензии [39]. Дозы гипотензивных препаратов выше для больных гипомагниемией [40]. Дефицит Мg как в сыворотке, так и в тканях оказывает неблагоприятный эффект на АД [41].

Гипомагниемию рассматривают в ряду факторов риска атеросклероза и сердечно-сосудистой смерти [41]. Дефицит Мg ассоциируется с возникновением тяжелого повреждения миокарда, ускорением атеросклероза, вазоконстрикцией коронарных артерий, повышением АД и агрегацией тромбоцитов [4]. В экспериментальных моделях острого инфаркта миокарда (ОИМ) и клинических исследованиях острого коронарного синдрома показано, что Мg, назначаемый до реперфузии, защищает миоциты от перегрузки Са, улучшает энергоснабжение клеток, уменьшает площадь поражения миокарда и смертность в ближайшем постинфарктном периоде [43, 44].

Компенсаторные возможности почек в увеличении экскреции магния столь высоки, что фракционная экскреция Mg начинает снижаться только при падении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин. Уровень Мg в сыворотке возрастает у пациентов с СКФ < 10 мл/мин [45]. Таким образом, больные с поздними стадиями ХБП могут быть более чувствительными к изменению поступления Мg вследствие изменения диеты и медикаментозной терапии (антациды, ФБ и/или диуретики) [46, 47]. Однако, несмотря на снижение экскреции Mg в 4–5-й ст. ХБП, нередко наблюдается гипо-, а не гипермагниемия, т. к. эти больные часто используют диуретики, ИПП, у них присутствует ацидоз и снижено потребление ими магнийсодержащих продуктов [48].

Хорошо документировано влияние уровня Mg на секрецию ПТГ: гипомагниемия (в т. ч. при использовании гипомагниевого диализата) приводит к повышению секреции ПТГ. Мg является достоверным и независимым фактором, инверсным образом влияющим на секрецию ПТГ [49, 50] больных на заместительной почечной терапии (ЗПТ). Влияние осуществляется как через кальций-сенсорные рецепторы [51], так и независимо от них [52].

Поскольку ранее высказывались предположения, будто при повышенном потреблении Mg он может замещать Са в кости и приводить к остеомаляции, были проведены исследования с гистоморфометрией кости через длительные сроки использования магнийсодержащих фосфатбиндеров диализными больными (8 и 20 месяцев). Минерализация и структура кости не менялись [53].

Известно, что у диализных больных коронарная кальцификация выражена больше, чем в общей популяции того же возраста, в 2–5 раз [54]. У больных с уремией чаще, чем в общей популяции, развивается медианная кальцификация, но еще больше присутствует интимальная (характерная для атеросклероза) кальцификация, особенно на додиализных стадиях [55]. Как интимальная, так и медианная СК является причиной повышения сердечно-сосудистой смертности больных уремией [56]. Кальцификация возникает существенно раньше начала диализа и прогрессирует быстрее, чем в общей популяции [57]. Процесс кальцификации сосудов является клеточно-опосредованным, динамичным и активно регулируемым, близко напоминающим формирование нормальной костной ткани [58–60]. При этом повышение концентрации фосфора сыворотки (Р) играет значимую роль в трансдифференциации гладко-мышечных клеток сосудов (ГМКС) в остеохондрогенные клетки, что ведет к минерализации tunica media крупных сосудов больных ХБП [1]. Определено, что минеральные и костные нарушения при ХБП (МКН-ХБП) играют, пожалуй, самую важную роль в развитии этого осложнения [62, 59]. До недавнего времени считалось, что невисцеральная и артериальная кальцификации представлены гидроксиапатитом, в то время как кальцификация сердца, легких и скелетных мышц является аморфным или мелкокристаллическим соединением витлокита или кальций-магний-ортофосфата – (Са,Мg)3(РО4)2 [63]. После внедрения синхротрон рентген-μ-флуоресценции и дифракции для исследования состава кристаллов при СК оказалось, что витлокит может находиться не только в мягких тканях, но и в сосудистой стенке [64]. Присутствие Мg в местах кальцификации логично, поскольку он ингибирует формирование апатита, стабилизирует аморфный фосфат кальция [65] и находится рядом с микрокристаллами, как и другие ингибиторы СК – фетуин А, матрикс-гла-протеин (MGР), остеопонтин. Несколько исследований in vitro показало, что Мg ингибирует образование и преципитацию гидроксиапатита, процесс превращения ГМКС в остеобласто-подобные клетки и их кальцификацию [66–68]. Механизмы до конца не ясны, но, как полагают, включают активацию кальций-сенсорных рецепторов на ГМКС (сходную с воздействием кальциймиметиков) [69] и восстановление активности катионовых каналов TRMP7. Дефицит Мg приводит к активации кальция в организме, в то время как его высокий уровень блокирует функциональную активность Са и улучшает контроль над сердечно-сосудистой системой [44].

Низкий уровень Мg сыворотки ассоциируется с СК как в экспериментальных, так и в клинических работах [70, 71]. Назначение Mg, даже вместе с Са, заметно снижает толщину интима-медиа сосудов больных на ЗПТ [72]. Существует немало исследований, доказывающих снижение общей смертности больных на ЗПТ при незначительной гипермагниемии (повышении уровня Mg > 1,14 или > 1,24 ммоль/л) [73–75].

Введение в практику терапии больных ХБП ФБ было продиктовано стремлением нормализовать уровень Р в 3–5-й ст. ХБП и снизить выраженность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). В последнее десятилетие пришло отчетливое понимание, что Р, как упоминалось выше, является главным пусковым фактором развития СК, и ФБ стали рассматриваться как препараты, способные предотвращать развитие или замедлять прогрессирование СК и, следовательно, снижать смертность больных ХБП. Са и Mg в ФБ пришли на смену алюминию (высокоэффективному, но токсичному при длительном приеме) в 1980-х гг. Кальцийсодержащие ФБ получили широкое распространение благодаря дешевизне и эффективности, однако с течением времени нарастал поток публикаций, показывающих их связь с развитием и прогрессированием СК [76, 77]. Создание севеламера хлорида/карбоната и лантана карбоната было призвано снизить нагрузку кальцием и избежать СК, однако результаты исследований не дают однозначного ответа в отношении клинических преимуществ этих соединений, а их цена очень высока. ФБ с магнием сочетают снижение кальциевой нагрузки и цены. В дополнение к этому можно сказать, что выбор Mg в качестве ФБ оказался очень удачным с учетом приведенных выше данных о его благоприятном воздействии на многие проявления уремии (нарушение толерантности к глюкозе, иммунодефицит, АГ, прогрессию СК, повышенную общую и сердечно-сосудистую смертность). Основными опасениями нефрологического сообщества в отношении магнийсодержащих ФБ до сих пор являются преувеличение опасности развития клинически значимой гипермагниемии и необходимость в связи с этим мониторирования уровня Мg сыворотки, а также возможность проблем со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Гидроокись Мg в качестве ФБ применялась с 1980-х гг. как дополнение к алюминию (с целью снизить алюминиевую нагрузку) или его замена. Уровни Р и ПТГ эффективно снижались, но отмечено частое развитие диареи и легкая гиперкалиемия [78]. Последнее исследование гидроокиси Мg было проведено в 1988 г. [53].

В дальнейшем в качестве ФБ использовался карбонат Mg как монопрепарат и в сочетании с карбонатом/ацетатом Са. Сравнительные исследования комбинированного Mg/Са ФБ и карбоната или ацетата Са показали одинаковую или превосходящую эффективность в отношении Р и ПТГ [79–81] при двукратном снижении кальциевой нагрузки, что в некоторых случаях позволяло увеличивать дозу кальцитриола в 3 раза без возникновения эпизодов гиперкальциемии.

Большое хорошо организованное исследование было проведено в 2010 г. по сравнению севеламера с комбинированным ФБ ацетат Са/карбонат Мg [82]. Мультицентровое рандомизированное слепое контролируемое в параллельных группах исследование продолжительностью 24 недели включило 255 больных на программном гемодиализе и гемодиафильтрации (в группе севеламера 129 испытуемых, в группе Са/Мg ФБ – 126). К концу исследования уровень Р сыворотки не различался в группах, однако площадь под кривой Р сыворотки и количество визитов с уровнем Р выше рекомендуемых K/DOQI и K/DIGO было достоверно ниже в группе с Са/Mg ФБ. Целевой уровень Р < 1,78 и 1,45 ммоль/л достигался быстрее больными, принимавшими Са/Мg ФБ, – в среднем через 16 дней против 30 в группе севеламера. Количество употребляемых за день таблеток (что важно для приверженности больного к лечению) также было достоверно меньше в группе Са/Мg ФБ. Небольшое достоверное повышение уровней Са (на 0,0477 ммоль/л) и Мg (на 0,2597 ммоль/л) наблюдалось при приеме Са/Мg ФБ, но не сопровождалось гиперкальциемией и гипермагниемией. Количество нежелательных явлений не различалось в группах. Подобных данных, свидетельствующих об эффективности магнийсодержащих ФБ, не уступающей всем известным кальциевым и бескальциевым ФБ в отношении контроля уровня Р, и одновременном достоверном снижении кальциевой нагрузки на фоне их применения, достаточно много, но объем статьи не позволяет привести все.

Предпринимались попытки комбинирования Mg с другими составляющими в ФБ, с тем чтобы полностью исключить кальциевую нагрузку, при этом сохранив положительные эффекты Mg. Так, в 2009 г. проведено исследование нового ФБ с Мg и железом (Fe) магний-феррум-гидроксикарбонат (Фермагат – Fermagate) [83]. Этот препарат имеет более сложную структуру и другие фосфор-связывающие характеристики, чем простой карбонат Мg. Мg и Fe входят в крепко связанную кристаллическую цепочку с карбонатной группой в средней части, которая обменивается на Р. Больные получали разные дозы препарата (1 и 2 г). Снижение Р < 1,78 ммоль/л было достигнуто 30 % участников в группе плацебо, 52 % – в группе Mg/Fe 1 г и 81 % – в группе Мg/Fe 2 г. Однако были отмечены частые нежелательные явления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, диспепсия), особенно в группе с дозой препарата 2 г.

В последние годы появились публикации о влиянии магнийсодержащих ФБ на появление и прогрессирование СК. Исследования препарата Мg карбоната/Са ацетата in vitro показали его благоприятный эффект на снижение отложения Са и ингибирование остеогенной дифференцировки в культуре ГМКС [66, 84]. В исследовании на модели генетического заболевания, характеризующегося кальцификацией кожи и сосудов, было показано, что лечение магнийсодержащими ФБ привело к предотвращению или замедлению кальцификации, в то время как лечение лантана карбонатом не влияло на появление СК [85]. В недавней экспериментальной работе [86] на аденин-индуцированной модели уремии у крыс сравнивалось влияние комбинированного Mg/Ca препарата ОсваРен в 2 дозировках (карбонат Mg 750 и 375 мг/кг), севеламера карбоната 750 мг/кг и плацебо (контрольная группа) на степень кальцификации крупных (аорта) и средних (феморальные и сонные артерии) сосудов, а также экспрессию остеохондрогенных генов в аорте, костного хондрогенного протеина, хондроцит-специфического транскрипционного фактора, МGP и TRPM7. Через 6 недель у крыс в контрольной группе развилась тяжелая кальцификация аорты, феморальных и сонных артерий. Обе дозировки ОсваРена приводили к достоверному уменьшению кальцификации аорты, в то время как севеламер не имел значимого воздействия. Однако в группе севеламера отмечено большее по сравнению с ОсваРеном уменьшение кальцификации сонных артерий. Не было разницы в лечебных группах в степени кальцификации феморальных артерий. Во всех сосудах присутствовал гидроксиапатит Са, ни в одной группе не было выявлено отложений витлокита. Анализ экспрессии генов не показал разницы между группами, включая контроль. Авторы полагают, что разница в кальцификации аорты и сонных артерий м/д группами ОсваРена и севеламера говорит о следующем: механизмы СК в крупных сосудах могут отличаться от малых, т. к. содержат разное количество эластина, коллагена и ГМКС. Возможно, определенную роль сыграли и липостабилизирующий, а также противовоспалительный эффекты севеламера [87].

Использование Мg в качестве ФБ не столь распространено, как можно было бы ожидать, учитывая благоприятное соотношение цена/качество. Возможно, это связано с опасениями диспептических расстройств, внушенными ранними исследованиями гидроокиси Мg. Однако, опираясь на данные о снижении СК, заболеваемости и смертности в общей популяции и у больных ХБП на фоне приема Mg и коррекции гипомагниемии, следует шире внедрять этот ФБ в рутинную клиническую практику. Клинически выраженная гипермагниемия связана с увеличением уровня Мg сыворотки в 2–3 раза выше верхней границы нормы, что никогда не достигалось ни в исследованиях, ни при в/в введении сульфата магния с целью лечения преэклампсии и эклампсии.

К тому же Мg в современном диализате, как правило, составляет 0,25-0,5 ммоль/л, что также предотвращает возможность гипермагниемии.