COVID-19 and kidney damage


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.4.61-66

L.V. Mikhailova, D.O. Sheleg, R.S. Bogachev

Immanuel Kant Baltic Federal University, Medical Institute, Kaliningrad, Russia
The review provides data on the frequency and causes of the onset and development of acute kidney injury (AKI) in COVID-19. The review of the available scientific information regarding the onset and/or progression of chronic kidney disease (CKD) in COVID-19 is presented, and the rare forms of kidney damage that can develop with COVID-19 are discussed in detail. Attention is paid to aspects of etiopathogenesis and clinical picture of kidney damage in COVID-19. When writing the article, the authors globally did not address the issues of treating renal pathology formed during COVID-19, since it is currently mainly reduced, on the one hand, to the treatment of a specific form of kidney disease, and on the other hand, to the treatment of coronavirus infection directly. Understanding the processes of alteration of kidney tissue cells in this disease may help to determine approaches to the prevention of kidney damage and the restoration of kidney function in patients with COVID-19 in the future.

В связи с неблагополучной эпидемиологической ситуацией в мире, вызванной высокой заболеваемостью COVID-19, целесообразно обобщить мировой клинический опыт в диагностике и лечении данного инфекционного заболевания, а также осложнений, которые оно вызывает. В течение последних полутора лет в клинической картине данного заболевания замечено возникновение осложнений, которые затрагивают не только дыхательную систему, но и другие системы органов, в т.ч. мочевыделительную систему. Осложнения COVID-19, связанные с поражением паренхимы почек, должны быть предметом повышенного внимания терапевтов и нефрологов, т.к. врачи именно этих специальностей в первую очередь столкнутся на амбулаторном приеме с пациентом со сниженной функцией почек после перенесенного COVID-19. Знание особенностей патологического процесса в почечной ткани при данной инфекции позволит лучше понимать частные аспекты диагностики и лечения патологии именно у лиц, у которых поражение почек развилось во время либо после перенесенного COVID-19.

Согласно результатам мета-анализа 36 исследований по изучению связи COVID-19 и поражений почек, острое повреждение почек (ОПП) развилось у 4,3% пациентов с COVID-19, при этом в 25% случаев у госпитализированных пациентов возникло ОПП, потребовавшее проведения заместительной почечной терапии [1]. Мета-анализ 22 когортных исследований показал, что хроническая болезнь почек (ХБП) встречается у 5,2 % пациентов с COVID-19 [2], что сравнимо с частотой ХБП в общей популяции. И ОПП, и ХБП ассоциированы с более тяжелыми исходами для пациентов с COVID-19 [1–3]. Все это в целом свидетельствует о высокой частоте встречаемости нарушений функции почек у пациентов с COVID-19.

ОПП при COVID-19

На сегодняшний день показано, что патогенез ОПП при COVID-19 многофакторный, включает прямую вирусную инфекцию, цитокиновый шторм, повреждение в результате нарушений гемодинамики, развития сепсиса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, рабдомиолиза и побочных эффектов лекарственных препаратов.

В основе ОПП при COVID-19 чаще всего лежит острый канальцевый некроз. В ранний период инфекции причиной повреждения почек может служить непосредственная инвазия вируса через рецепторы АПФ-2, которыми особенно богаты эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек [4]. Высокая экспрессия генов АПФ-2 выявлена и в подоцитах [5]. Белок нуклеокапсида SARS-CoV-2 обнаружен у большинства диагностированных пациентов с COVID-19 в моче и в структурах почечных канальцев, а вирусоподобные частицы с характерными шипами найдены в подоцитах и эпителиальных клетках почечных канальцев [6, 7]. Прямое повреждение подоцитов вирусом может объяснить протеинурию и гематурию, которые регистрируются у 44% всех наблюдаемых в стационарах пациентов с COVID-19 [8, 9]. Есть предположение, согласно которому вирус проникает через гломерулярный фильтр, затем попадает в просвет канальцев, вызывая повреждение эпителия. Доказательством служит то, что сначала у пациентов регистрируются изменения в моче (на 2–3-й неделе от начала заболевания), затем развивается ОПП [8].

Кроме прямого действия вируса повреждать клетки канальцев могут и цитокины, такие как интерферон-γ (ИФН-γ), интерлейкины (ИЛ-21, -8, -6, -1), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), количество которых увеличивается у пациентов с COVID-19 наряду с лимфопенией, обусловленной абсолютным уменьшением числа Т-лимфоцитов CD4 и CD8 [10]. Исследование ткани почек, полученной при аутопсии пациентов с COVID-19 с нарушением функции почек, показало присутствие массы макрофагов в тубулоинтерстиции, а при иммунофлуоресценции обнаружены депозиты C5b-9 фрагмента комплемента на апикальной щеточной кайме канальцевых эпителиальных клеток [11]. Это позволяет предположить, что провоспалительные цитокины, высвобожденные из макрофагов, наряду с активацией системы комплемента в результате повреждения клеток участвуют в патогенезе повреждения канальцев, что может приволить к фиброзу и апоптозу канальцевого эпителия, а также вызывать повреждение микрососудов. Данные когортного исследования показали, что у пациентов с COVID-19 при развитии ОПП на компьютерной томографии (КТ) наблюдается снижение плотности почечной ткани, что свидетельствует о воспалении и отеке почечной паренхимы и подтверждает гипотезу воспалительного генеза ОПП [8].

Другое морфологическое исследование ткани почек, полученной на аутопсии, продемонстрировало наличие пигментных цилиндров с высоким уровнем креатинфосфокиназы, что связано с рабдомиолизом [7]. Последний может быть следствием цитотоксического действия SARS-CoV-2 на мышцы, гипоксии тканей из-за гипервентиляции, побочного действия лекарств. Известно, что миоглобин, поступающий в кровоток при рабдомиолизе, может обтурировать почечные канальцы, способствовать сужению сосудов почек, оказывать прямое токсическое действие на канальцевый эпителий. Эти процессы приводят к острому некрозу канальцев [11].

При тяжелом течении COVID-19 может потребоваться инвазивная механическая вентиляция легких (ИВЛ) и инотропная поддержка. В случае инотропной поддержки развивается типичное преренальное ОПП, связанное с падением системного артериального давления, сужением почечных артериол, острой гипоксией почечной ткани и являющееся следствием развития острого канальцевого некроза [12]. В случае ИВЛ увеличивается выработка цитокинов. Большинство пациентов с ОПП, которым требуется заместительная почечная терапия (ЗПТ), находятся на ИВЛ. Эти результаты показывают, что цитокиновый шторм и тяжелая гипоксемия могут приводить к ОПП и без прямого повреждения почек вирусом SARS-CoV-2 [13].

В ответ на цитокиновый шторм формируется острая эндотелиальная микроваскулярная дисфункция, в рамках цитокин-опосредованного ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание)-синдрома возможно развитие микротромбозов капилляров клубочка и перитубулярных артериол. В ткани почек пациентов с COVID-19 обнаруживаются агрегаты эритроцитов, которые обтурируют просвет перитубулярных артериол и капилляров клубочка [7]. Агрегация эритроцитов, предположительно вызванная воспалением и гипотензией, может усиливать окислительный стресс, воспаление и активацию комплемента, усугубляя повреждение микрососудов [14]. У пациентов с COVID-19 описано состояние гиперкоагуляции, в плазме определяются высокие уровни С-реактивного белка, фибриногена, D-димера и ферритина, связанные с тромбоцитопенией [15]. Активация макрофагов и цитокиновый шторм могут вызывать как высвобождение тканевых факторов, так и активацию факторов свертывания, предрасполагающих к гиперкоагуляции.

Зарегистрированные показатели ОПП во время инфекции COVID-19 весьма изменчивы. Большинство опубликованных исследований основано на когортах из Китая, при этом частота ОПП варьируется от 0,5 до 29% [16–18]. В американских исследованиях описаны более высокие показатели ОПП – от 19 до 36,6% [19, 20]. В испанском исследовании у 42,6% пациентов развилось ОПП, что, возможно, обусловлено большим числом пациентов пожилого возраста с многочисленными сопутствующими заболеваниями, особенно по сравнению с китайскими когортами [21]. Связь между ОПП и риском смерти при COVID-19 была описана китайскими и американскими авторами [8, 20, 22].

ХБП при COVID-19

Известно, что у пациентов с додиализными стадиями ХБП до 5 раз чаще по сравнению с общей популяцией встречаются инфекции [23], а при терминальной стадии почечной недостаточности инфекционные осложнения служат одной из основных причин смерти [24]. Пациенты с ХБП, как правило, старше, чаще имеют такие заболевания, как артериальная гипертензия и сахарный диабет. У пациентов с ХБП наблюдается более низкий уровень лимфоцитов, хроническое снижение функции почек ассоциируется со снижением числа В- и Т-лимфоцитов, а способность нейтрофилов к фагоцитозу снижена. Число циркулирующих CD4 и CD8 Т-лимфоцитов обратно пропорционально связано с уровнями мочевины и креатинина в сыворотке крови [25, 26].

Данные исследований пациентов с ХБП во время пандемии COVID-19 свидетельствуют о том, что предшествующая дисфункция почек предрасполагает к более тяжелому протеканию инфекции и увеличению частоты неблагоприятных исходов в виде прогрессирования и формирования терминальной почечной недостаточности по сравнению с лицами с нормальной функцией почек [27–29]. Аналогичные различия в исходе пациентов с ХБП и без нее наблюдались и во время эпидемии гриппа [30] и могут быть связаны с накоплением уремических токсинов, нарушением иммунитета, сосудистой дисфункцией и хроническим воспалением, характерными для больных этой группы [25, 31–33].

С другой стороны, COVID-19 может стать причиной развития ХБП у пациентов без предшествующей дисфункции почек. Вклад SARS-CoV-2 в развитие ХБП может включать пути, аналогичные описанным для острого повреждения почек. Протеинурия, связанная с прямым вирусным повреждением подоцитов и эпителия проксимальных канальцев, может запускать необратимый процесс, приводя к развитию ХБП [16]. Известно, что протеинурия оказывает прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев и со временем способствует фиброзу почек [34]. У трети пациентов с развитием ОПП во время инфекции COVID-19 функция почек не восстанавливается, они нуждаются в регулярном проведении диализа после выписки из стационара [35]. Таким образом, повреждение почек, наблюдаемое у пациентов с COVID-19, служит результатом сложных механизмов, прямо или косвенно индуцированных SARS-CoV-2, которые предрасполагают к развитию почечной дисфункции.

Додиализные стадии ХБП при COVID-19. В испанском исследовании [21] показано, что пациенты на додиализных стадиях ХБП характеризуются более высоким риском смерти в течение 28 дней после госпитализации из-за COVID-19 по сравнению с пациентами без ХБП. Симптомы COVID-19, а также результаты КТ у пациентов с ХБП без диализа не отличались от таковых у пациентов без ХБП. Показано, что наличие ХБП не влияет на частоту госпитализации и продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а коэффициенты смертности постепенно увеличивались по мере снижения функции почек: при ХБП-С4 уровень смертности был самым высоким, а при небольшом снижении рСКФ (60–90 мл/мин) – в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной рСКФ (27,7 против 8,3%) [39].

В американском исследовании показано, что уровень смертности среди пациентов с додиализными стадиями ХБП эквивалентен таковому у диализных пациентов (50%) и значительно выше, чем у пациентов с нормальной рСКФ [36].

Есть и другие результаты: ретроспективное исследование из Южной Кореи [37] не выявило существенной разницы в частоте тяжелых клинических исходов или смертности между пациентами на додиализных стадиях ХБП и пациентами без нарушения функции почек.

Есть мнение, согласно которму по сравнению с общей популяцией одним из основных детерминантов повышенной смертности пациентов с додиализной стадией ХБП, связанной с COVID-19, является ОПП [38]. При наличии ХБП вне зависимости от причины, ее вызвавшей, ОПП развивается чаще и с повышенной тяжестью, чем у лиц без ХБП. ХБП является фактором риска для развития ОПП у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом или после тяжелого оперативного вмешательства [39]. Повышенный риск ОПП среди пациентов с повышенным исходным уровнем креатинина сыворотки описан и у пациентов с COVID-19 [8].

У многих пациентов, выживших после ОПП, функция почек не восстанавливается. По данным испанских авторов, половина пациентов, у которых развилось ОПП, умирают во время госпитализации [21]. Среди выживших после развития ОПП пациентов потребность в диализе после выписки была связана исключительно с наличием предшествующей ХБП, особенно 4-й и 5-й стадий [35].

ХБП у пациентов на диализе при COVID-19. Описаны особенности течения COVID-19 у пациентов, получающих лечение диализом. Диализ-зависимые пациенты имеют особенную уязвимость центральной нервной системы, связанную с сосудистыми поражениями, диализ-индуцированными ишемией и изменениями гомеостаза, способствующими их особенной восприимчивости как к прямым (нейроинвазивность SARS-CoV-2), так и к косвенным (окислительный стресс, гипоксия и ишемия) неврологическим эффектам тяжелой инфекции COVID-19 [41, 42]. Так, изменение психического состояния затронуло 25% пациентов на диализе по сравнению с 12% пациентов без ХБП [40]. Кроме того, много пациентов с диализной стадией ХБП по сравнению с пациентами без ХБП имеют симптомное течение COVID-19 с наличием одышки, кашля и лихорадки [35, 43]. Эти наблюдения подчеркивают необходимость особой бдительности при появлении как характерных, так и нетрадиционных для COVID-19 симптомов у диализной популяции, в частности при изменении психического состояния.

К настоящему времени опубликован ряд рекомендаций, направленных на смягчение последствий пандемии для пациентов с ХБП, наблюдаемых в диализных центрах [44, 45].

Гломерулярные поражения почек при COVID-19

Описаны единичные случаи коллабирующего фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), особенно часто наблюдаемого у носителей гена APOL1 [46–49]. Риск развития этого варианта ФСГС связан с наличием 2 аллелей, G1 и G2, гена APOL1, весьма распространенных среди лиц негроидной расы: у 13% афроамериканцев присутствуют оба аллеля, у 39% – один из них. Эти варианты APOL1 дают повышенную устойчивость к трипаносомальной инфекции и имеются только у лиц африканского происхождения. В основе развития коллабирующего варианта ФСГС традиционно считают аномальный иммунный ответ на лекарства (например, интерферон и паминдронат), инфекции (например, ВИЧ, парвовирус B19, цитомегаловирус и вирус Эпштейна–Барр), а также наличие ряда заболеваний, таких как системная красная волчанка, злокачественные новообразования, тромботическая микроангиопатия [46].

Наличие генотипа высокого риска APOL1 увеличивает вероятность развития ФСГС, при этом точный механизм повреждения подоцитов у таких пациентов пока не выяснен; однако во многих случаях считается, что важную роль играет повреждение, вызванное цитокинами [47]. Это подтверждается тем, что при ФСГС, ассоциированном с COVID-19, обычно не выявляют прямых признаков вирусной инфекции, лишь в одном случае описаны тубулоретикулярные включения [48].

Клинически этот вариант ФСГС характеризуется быстрым прогрессированием, может манифестировать в форме ОПП, нефротическим уровнем протеинурии и быстро приводить к терминальной стадии заболевания почек. Коллабирующий вариант ФСГС следует заподозрить в случае развития острого повреждения почек в сочетании со значительной протеинурией  [47].

Заключение

У пациентов с COVID-19 развивается широкий спектр поражения клубочков и канальцев почек. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что прямое воздействие вируса не является основным механизмом поражения почек, связанного с COVID-19, чаще предполагается повреждающее действие, опосредованное цитокинами и избыточным иммунным ответом. При этом, несмотря на нарастающий системный воспалительный ответ при COVID-19 не описано иммунного поражения почек и развития вследствие этого острого или подострого гломерулонефрита. На сегодня очевидно, что поражение почек, чем бы оно ни было обусловлено, существенно ухудшает течение основного заболевания и прогностически неблагоприятно. Ситуация усугубляется тем, что в условиях пандемии биопсия почек осуществима в единичных случаях и не может рассматриваться как постоянно действующий диагностический инструмент в огромной популяции пациентов с COVID-19.

Исходы поражения почек у пациентов с COVID-19 важны по нескольким причинам. Важно понимать, наблюдение какого специалиста может потребоваться после выписки пациента, перенесшего COVID-19 с поражением почек и, соответственно, потенциальное бремя, которое COVID-19 несет для нефрологов. Кроме того, представление о прогнозе пациентов с ОПП, требующих лечения диализом и вероятности восстановления у них функции почек, может повлиять на тактику ведения таких пациентов в больнице. Независимо от необходимости диализа или восстановления функции почек при выписке, госпитализированные пациенты с COVID-19, которые перенесли любую форму ОПП, должны наблюдаться после выписки нефрологом. В настоящее время не опубликовано достаточно данных амбулаторного наблюдения, чтобы получить представление о влиянии ОПП при COVID-19 на последующее развитие ХБП. Долгосрочное наблюдение за такими пациентами имеет решающее значение, т.к. на сегодня известен факт усиления прогрессирования почечного повреждения в течение 10 лет после госпитализации с ОПП, несмотря на очевидную нормализацию функции почек после выписки.

Лица с дисфункцией почек исключаются из клинических испытаний потенциальных терапевтических агентов: примером служат фавипиравир и ремдесивир, несмотря на то, что эти препараты улучшают респираторные исходы у пациентов с COVID-19, пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин в настоящее время эти препараты не назначаются из-за ограниченных данных о безопасности. Глюкокортикотероиды применяются при коллапсирующем ФСГС, однако риск нозокомиальной инфекции и потенциального вреда затрудняет их использование. Отсутствие безопасных и эффективных терапевтических мер для пациентов с COVID-19 со снижением функции почек является критическим пробелом в нашем клиническом репертуаре.

С учетом того, что инфекции COVID-19 будут продолжаться, существует настоятельная необходимость разработки конкретных методов ведения пациентов из групп риска повреждения почек, таких как целенаправленные противовирусные препараты или патогенетические методы для нефропротекции.


About the Autors


Larisa V. Mikhailova – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Therapy, Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad; e-mail: mihalysa@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5070-5955.
Dmitry O. Sheleg – Teaching Assistant at the Department of Therapy, Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad; e-mail: sch994@rambler.ru. ORCID: 0000-0003-2931-5383.
Robert S. Bogachev – Dr. Sci. (Med.) iences, Professor, Head of the Department of Therapy, Medical Institute, Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad; e-mail: robcm@rambler.ru. ORCID: 0000-0002-9651-0018.


Similar Articles


Бионика Медиа