Valganciclovir in cytomegalovirus prophylaxis in renal transplant recipients


E.I. Prokopenko, E.O. Shcherbakova, A.V. Vatazin, A.G. Yankovski, S.A. Pasov, V.A. Stepanov, D.V. Artemov

Faculty of Advances Medical Education State Budgetary Medical Insitution Moscow Region Scietiic-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Moscow
Aim. Estimation of efficacy of prophylaxis of cytomegalovirus infection with valganciclovir in renal transplant recipients.
Methods. Retrospective study included 349 renal transplant recipients: 171 of them received valganciclovir during 3 – 6 months. Patients, who received tacrolimus, more frequently used tacrolimus, those, who did not – cyclosporine. Median follow-up period duration was > 2 years (25,8 [12,5; 40,6] months in valganciclovir group, 65,4 [50,6; 97,4] months in control group). Results. Valganciclovir use lead to decrease of frequency of active cytomegalovirus infection during 12 months of follow-up (7,0 % vs 22,6 %, p < 0,001), frequency of replication of all herpes-group viruses (9,2 % vs 32,4 %, p < 0,001); trend to decrease of all pneumonias was also observed (9,7 % vs 16 %, p = 0,11). 1- and 2-year event-free survival was also higher in valganciclovir group (1-year: 78,4 % vs 65,2 %, p = 0,006; 2-year: 76,6 % vs 63,5 %, p = 0,009).
Conclusion. Use of valganciclovir in renal transplant recipients leads to decrease of frequency of active cytomegalovirus infection and increase in event-free survival.

Введение

Трансплантация почки (ТП) является оптимальным методом лечения пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии (терминальной стадией хронической почечной недостаточности), поскольку обеспечивает не только более высокую выживаемость больных по сравнению с гемо- и перитонеальным диализом, но и более полную медицинскую, социальную и психологическую реабилитацию [1, 2]. Однако посттрансплантационные осложнения (сердечно-сосудистые, инфекционные, онкологические) могут быть причиной смерти пациентов с функционирующим почечным аллотрансплантатом (ПАТ), сокращать сроки функционирования трансплантированной почки, существенно ухудшать качество жизни пациентов.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) является одним из наиболее значимых инфекционных осложнений в клинической трансплантологии. Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к типичным микроорганизмам – «оппортунистам», вызывающим у человека заболевание только при подавлении иммунитета. Наиболее высок риск развития ЦМВ-болезни у серонегативных реципиентов ПАТ, получивших почку от серопозитивных доноров (Донор+/Реципиент-), а также у пациентов, которым проводится усиленная иммуносупрессивная терапия, например введение анти-T-лимфоцитарных антител для лечения криза отторжения. В то же время недавно было показано, что в случае «Донор+/Реципиент+» нередко возникает поздняя ЦМВ-болезнь с высокой летальностью [3].

К прямым эффектам ЦМВ относятся ЦМВ-синдром (виремия, общая слабость, повышение температуры тела, лейкопения, тромбоцитопения) и инвазивная ЦМВ-болезнь, поражающая органы и ткани [4]. ЦМВ-болезнь в отсутствие специфической противовирусной терапии или несвоевременном ее начале может стать причиной смерти пациента. Чаще всего больные с ЦМВ-болезнью погибают от тяжелой дыхательной недостаточности, ассоциированной с ЦМВ-пневмонитом. Большое клиническое значение имеют и т. н. непрямые эффекты вируса: способность провоцировать острое и хроническое отторжение трансплантата, развитие других тяжелых оппортунистических инфекций и посттрансплантационного сахарного диабета; повышать риск сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов ПАТ [5–8].

Ранее частота активной ЦМВ-инфекции после ТП составляла в различных центрах от 30 до 80 %, а ЦМВ-болезнь развивалась у 30–60 % больных. В XXI в. частота ЦМВ-инфекции существенно снизилась в связи с широким внедрением в трансплантологическую практику специфической профилактики. С целью предупреждения инфекции применялись ганцикловир в/в или перорально, оральный валацикловир, ЦМВ-специфический иммуноглобулин. Сейчас широкое распространение получил валганцикловир (ВГЦ), обладающий высокой биодоступностью и эффективностью при приеме per os и удобный для применения.

До недавнего времени акцент делался на предотвращении ранней ЦМВ-болезни, и по этой причине продолжительность профилактики обычно не превышала 3 месяцев [9]. Но возможно и позднее появление активной репликации вируса – более чем через 3 месяца после операции. Поздние эпизоды ЦМВ-инфекции сложны для диагностики из-за неспецифичной или атипичной симптоматики, а также сопровождаются повышенной летальностью [10–12]. Для определения оптимальной продолжительности профилактики ЦМВ-инфекции у реципиентов ПАТ с высоким риском ЦМВ-инфекции было проведено крупное международное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование IMPACT 200, которое показало, что применение ВГЦ в течение 200 дней по сравнению со 100-дневной профилактикой достоверно снижало частоту ЦМВ-болезни и ЦМВ-виремии в течение 12 месяцев после трансплантации [13]. Исследователи из США показали также экономическую эффективность 6-месячной профилактики ЦМВ-инфекции с помощью ВГЦ у больных после ТП [14].

Настоящее одноцентровое исследование было проведено для оценки эффективности профилактики активной ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде препаратом валганцикловир у больных, которым была выполнена трансплантация почки в Центре трансплантации и диализа МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Материал и методы

В одноцентровое ретроспективное исследование были включены 349 пациентов с терминальной ХПН, которым была выполнена ТП в Центре трансплантации и диализа МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Доноры органов были серопозитивными по ЦМВ (имели анти-ЦМВ антитела IgG в сыворотке крови) в 100 % случаев, а среди 349 реципиентов, вошедших в исследование, серопозитивными были 93 %. Таким образом, самым частым сочетанием серологических статусов было следующее: Донор+/Реципиент+.

В нашем центре плановая профилактика ЦМВ-инфекции валганцикловиром (ВГЦ) была начата в 2010 г., поэтому в исследуемую группу (группа профилактики – гр. 1) были включены больные (171 человек), оперированные в 2010 г. и позднее, а 178 пациентов, получивших почечный аллотрансплантат (ПАТ) ранее 2010 г., составили группу сравнения – гр. 2. Всем пациентам была выполнена ТП от умерших доноров. Все больные обеих групп получали в посттрансплантационном периоде иммуносупрессивную терапию, включавшую ингибитор кальцинейрина (такролимус в стартовой дозе 0,13–0,18 мг/кг/сут или циклоспорин А в начальной дозе 5 мг/кг/сут) и препарат группы микофенолатов (микофенолата мофетил или микофенолат натрия) в стандартной дозе; на фоне приема такролимуса доза микофенолатов уменьшалась в 2 раза с 15-го дня после трансплантации. Большинство реципиентов ПАТ принимали также кортикостероиды – преднизолон перорально в начальной дозе 30 мг/сут с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей – 5–10 мг/сут. В группе профилактики 13 пациентов не принимали стероиды в составе поддерживающей иммуносупрессии, в группе сравнения преднизолон получали все больные.

Пациенты группы профилактики получали планово ВГЦ (Вальцит®) с 10-го дня после операции в дозе 900 мг/сут при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин, при сниженной СКФ доза препарата снижалась в соответствии с инструкцией к препарату. Продолжительность приема ВГЦ составляла от 3 до 6 месяцев, при этом у части больных были пропуски в приеме из-за перебоев в снабжении препаратом. При выявлении репликации ЦМВ (наличия ДНК вируса в крови) в сочетании с клиническими симптомами или без них пациентам обеих групп назначался ганцикловир в/в (Цимевен®) или ВГЦ в лечебной дозе (пациентам группы профилактики доза повышалась до лечебной, если репликация ЦМВ выявлялась на фоне продолжающегося профилактического приема ВГЦ. Отдельным пациентам группы сравнения, получавшим антилимфоцитарные антитела с целью лечения острого отторжения, проводилась профилактика в/в ганциковиром во время терапии отторжения – в течение 10–14 дней.

Характеристика пациентов групп профилактики и сравнения представлена в табл. 1. Из таблицы видно, что группы не различались по возрасту пациентов, полу, основному диагнозу (причине терминальной ХПН), типу заместительной почечной терапии (ЗПТ) до ТП, доле больных, у которых ТП была повторной.

В то же время в силу ретроспективного характера исследования изменения политики иммуносупрессивной терапии в нашем центре и особенностей формирования групп (больные группы сравнения были оперированы раньше) у пациентов группы профилактики по сравнению с больными группы сравнения была достоверно меньше продолжительность ЗПТ до трансплантации (16,3 [6,5; 38,0] и 24,6 [13,0; 39,2] месяца соответственно, p = 0,007) и продолжительность наблюдения после ТП (25,8 [12,5; 40,6] и 65,4 [50,6; 97,4] месяца соответственно, p < 0,001). В группе профилактики было больше реципиентов, получавших такролимус, – 91,8 против 23,6 % в группе сравнения, p < 0,001.

В обеих группах была проанализирована частота развития активной ЦМВ-инфекции в целом за 12 месяцев после ТП, частота бессимптомной репликации ЦМВ, ЦМВ-синдрома и инвазивной ЦМВ-болезни за 12 месяцев, частота выявления репликации других герпетических вирусов (вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса varicella-zoster, вируса Эпштейна–Барр, вирусов герпеса человека 6-го и 7-го типов), частота кризов отторжения, всех инфекционных осложнений, доля больных, погибших с функционирующим трансплантатом за указанный период наблюдения после ТП. Бессимптомная репликация ЦМВ констатировалась при выявлении ДНК вируса в крови, не сопровождавшемся какой-либо клинической симптоматикой и/или изменениями состава периферической крови. ЦМВ-синдром определялся как виремия в сочетании с лихорадкой, общей слабостью, лейкопенией или тромбоцитопенией. Инвазивной ЦМВ-болезнью считалась активная репликация вируса в сочетании с пневмонитом, гепатитом, поражением желудочно-кишечного тракта, ПАТ.

Все случаи отторжения подтверждались морфологическим исследованием биоптатов трансплантированной почки в лаборатории морфологической диагностики Московского городского нефрологического центра. ДНК вирусов в крови определялась с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с частотой 1 раз в 1–2 месяца в лаборатории диагностики СПИД и вирусных гепатитов МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, а также в лаборатории молекулярной диагностики Института молекулярной генетики РАН.

При статистической обработке данных показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и квартилей – Me [25 %; 75 %]; качественные показатели – в долях (процентах) либо в абсолютных значениях. Межгрупповой анализ данных проведен с помощью критерия Манна–Уитни. При сравнении частотных показателей применен критерий χ2 или точный критерий Фишера. Выживаемость реципиентов и трансплантатов оценивалась с помощью метода Каплана–Мейера с построением кривых выживаемости. При расчете бессобытийной выживаемости событием считались потеря трансплантата, смерть реципиента, острое отторжение, ЦМВ-синдром и инвазивная ЦМВ-болезнь (но не бессимптомная репликация вируса), другие серьезные инфекционные осложнения (пиелонефрит ПАТ, пневмония, раневая инфекция, сепсис), посттрансплантационные онкологические заболевания, сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, серьезные нарушения сердечного ритма, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). В качестве критического уровня достоверности различий был принято значение 0,05.

Результаты и обсуждение

В группе профилактики частота активной ЦМВ-инфекции в целом (включавшей бессимптомную репликацию вируса, ЦМВ-синдром и инвазивную ЦМВ-болезнь) за первые 12 месяцев посттрансплантационного периода была достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, не получавших профилактику, – 7,0 и 22,6 % соответственно, p < 0,001 (табл. 2).

Частота бессимптомной репликации также была значимо ниже в гр. 1 по сравнению с гр. 2 – 2,3 и 13,1 %, p = 0,001. Частота ЦМВ-инфекции с клиническими симптомами (ЦМВ-синдрома и инвазивной ЦМВ-болезни) была меньше в группе профилактики, однако различия с группой сравнения не достигали степени статистической достоверности: 4,7 и 9,5 %, p = 0,12. Вероятно, отсутствие достоверных различий объясняется невысокой частотой данного осложнения и недостаточным числом пациентов в группах.

Обращает на себя внимание достоверное влияние профилактики на частоту других герпетических инфекций, вызванных вирусами простого герпеса, varicella-zoster, вируса Эпштейна–Барр: частота репликации всех герпетических вирусов (включая ЦМВ) и репликации герпес-вирусов (кроме ЦМВ) за 12 месяцев после ТП была более низкой в группе 1 по сравнению с группой 2: 9,2 и 32,4 %, p < 0,001 и 2,3 и 16 %, p < 0,001.

Группы не различались достоверно по частоте всех инфекций, острого отторжения, смерти с функционирующим трансплантатом от любой причины и смерти с функционирующим трансплантатом от пневмонии. Однако отмечена тенденция к меньшей частоте развития пневмоний любой этиологии в группе профилактики по отношению к группе сравнения: частота пневмоний за 12 месяцев после трансплантации составила 9,7 % в гр. 1 и 16 % в гр. 2, p = 0,11. Это важно, так как пневмонии, особенно полиэтиологичные, являются одним из самых серьезных осложнений у реципиентов ПАТ, нередко угрожающих жизни больных, требующих госпитализации пациентов, длительного и дорогостоящего лечения.

Одно- и двухлетняя выживаемость и реципиентов, и почечных трансплантатов была достаточно высокой в обеих группах (табл. 3). Все эти показатели были несколько выше в группе профилактики, однако межгрупповые различия не были статистически достоверными.

Была рассчитана бессобытийная выживаемость реципиентов в обеих группах. Оказалось, что однолетняя бессобытийная выживаемость реципиентов, получавших ВГЦ, составила 78,4 % по сравнению с 65,2 % в группе реципиентов, не получавших плановую профилактику ЦМВ-инфекции, p = 0,006 (рис. 1). Двухлетняя бессобытийная выживаемость также была достоверно лучше в группе профилактики по отношению к группе сравнения: 76,6 против 63,5 %, p = 0,009 (рис. 2).

Наше исследование показало положительное влияние профилактики ВГЦ на результаты трансплантации почки, хотя оно имеет и определенные недостатки: во-первых, проведенное исследование было ретроспективным, во-вторых, группы изначально различались по некоторым важным характеристикам. Так, в группе профилактики была достоверно выше доля пациентов, получавших более мощный по сравнению с циклоспорином А иммуносупрессивный препарат – такролимус, и это могло повлиять на бессобытийную выживаемость. Однако снижение в группе профилактики частоты активной ЦМВ-инфекции и тенденция к снижению частоты пневмоний любой этиологии даже на фоне более интенсивной иммуносупрессии свидетельствуют об эффективности профилактического применения ВГЦ. К сожалению, у некоторых пациентов группы профилактики из-за перебоев с получением препарата были пропуски его приема, что могло негативно отразиться на результатах профилактики. Также не у всех пациентов по указанным выше причинам была достигнута оптимальная для реципиентов ренального трансплантата продолжительность профилактического приема ВГЦ – 6 месяцев после трансплантации. Тем не менее полученные результаты свидетельствуют об эффективности профилактики с помощью ВГЦ активной ЦМВ-инфекции у реципиентов ПАТ, что совпадает с результатами ранее проведенных исследований [13, 15]. В нашем центре частота ЦМВ-инфекции была даже более низкой, чем в исследовании IMPACT 200, что объясняется, по-видимому, тем, что наши реципиенты в большинстве своем были серопозитивными до трансплантации.

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность плановой профилактики ЦМВ-инфекции валганцикловиром у реципиентов трансплантированной почки: достоверное снижение частоты активной ЦМВ-инфекции в течение 12 месяцев после трансплантации, тенденция к меньшей частоте развития пневмоний любой этиологии, повышение одно- и двухлетней бессобытийной выживаемости реципиентов.


About the Autors


Prokopenko E.I. – professor of transplantology, nephrology and surgery hemocorrection department at Faculty of Advances Medical Education State Budgetary Medical Insitution Moscow Region Scietiic-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky Ph.D.
e-mail: renalnephron@gmail.com;
Shcherbakova E.O. – assistant of transplantology, nephrology and surgery hemocorrection department at Faculty of Advances Medical Education State Budgetary Medical Insitution Moscow Region Scietiic-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky Ph.D.
Vatazin A.V. – professor, head of transplantology, nephrology and surgery hemocorrection department, Honored Scientist of Russian Federation, Ph.D.
Yankovoy A.G. – leading research associate at of transplantology, nephrology and surgery hemocorrection department, Ph.D.
Pasov S.A. – head of surgical department of transplantology and dialysis of State Budgetary Medical Insitution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Ph.D.
Stepanov V.A. – head of organ donorship department at State Budgetary Medical Insitution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky, Ph.D.
Artemov D.V. – clinical ordinator at the department of transplantology, nephrology and artificial organs at State Budgetary Medical Institution Moscow Region Scientific-Research Clinical Institute n.a. M.F. Vladimirsky.


Similar Articles


Бионика Медиа