Системная красная волчанка (СКВ) – одно из наиболее распространенных ревматологических заболеваний, поражающее преимущественно женщин репродуктивного возраста. Значимой проблемой этого контингента больных остаются нарушения репродуктивной функции: бесплодие, синдром потери плода, преждевременная менопауза. Целью данной статьи стало рассмотрение вопроса развития преждевременной менопаузы (ПМ) у больных СКВ.

Под ПМ (синдром истощенных яичников, преждевременная яичниковая недостаточность) понимают прекращение менструаций (их отсутствие в течение 12 месяцев и более) в возрасте до 40 лет [1]. Выделяют также понятие ранней менопаузы, возраст развития которой составляет от 40 до 45 лет [2].

В основе патогенеза этого состояния лежит гибель фолликулярного аппарата яичников. Пониженная функция яичников обусловливает выраженную стойкую гипоэстрогению: уровень эстрадиола практически соответствует таковому у молодых женщин после овариэктомии. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) резко повышен: ФСГ в 3 раза превышает овуляторный пик, что используется для лабораторного подтверждения диагноза. К инструментальным методам исследования (УЗИ, осмотр при лапароскопии) относится отсутствие фолликулярного аппарата яичников. «Золотым» стандартом диагностики ПМ, несмотря на ее инвазивность, остается биопсия яичника.

Ведущими причинами ПМ считают хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства. Около 10–30 % женщин с ПМ страдают заболеваниями аутоиммунной природы (миастения гравис, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, ревматоидный артрит, болезнь Крона) [3].

Развитие ПМ угрожает не только потерей фертильности, но и развитием остеопороза, ускоренного атеросклероза.

Частота ПМ при СКВ

По данным разных исследователей, ПМ развивается у 11–59 % пациенток с СКВ [4–8]. Столь существенные колебания частоты объясняются различиями популяций пациенток по возрасту и проводимой терапии, однако в любом случае частота этого состояния достаточно велика, чтобы привлечь внимание исследователей к данной проблеме.

Факторы риска ПМ при СКВ

Среди возможных факторов риска ПМ при СКВ рассматривают циркуляцию антиовариальных антител, активность основного заболевания, антифосфолипидный синдром, терапию цитостатиками, а из факторов, не связанных с СКВ, – курение, ожирение, эмоциональный стресс, вирусные инфекции.

Антиовариальные антитела

Предполагают, что ПМ может развиваться в исходе аутоиммунного оофорита [9], возникающего вследствие выработки специфических аутоантител к тканям яичника. В литературе встречаются сообщения о попытках лечения кортикостероидами пациенток с персистирующей аменореей в возрасте до 40 лет и морфологической картиной аутоиммунного оофорита как с положительным, так и с отрицательным результатами [10, 11]. Рандомизированное исследование по лечению ПМ (без уточнения ее этиологии) кортикостероидами показало отсутствие их эффективности [12], что, однако, не позволяет делать какие-либо выводы относительно аутоиммунного оофорита.

Существование антиовариальных антител показано многими авторами [13–16] при различных аутоиммунных заболеваниях. Определяют антитела к отдельным структурам яичника (гонадотропиновым рецепторам, corpus luteum), а также к его ткани в целом. Последний вариант методики – самый распространенный и имеет очень низкую специфичность: положительная реакция наблюдается у 38 % здоровых добровольцев [17].

У 15–22 % больных СКВ были обнаружены антитела к corpus luteum [15, 18]. В исследовании S.G. Pasoto и соавт. [15] наличие данных антител коррелировало с повышением уровня ФСГ крови, что является ранним признаком снижения яичниковой функции. В то же время другие исследователи в аналогичной работе подобной связи не обнаружили [18].

Неизвестно, является ли циркуляция подобных антител признаком активности основного заболевания? В единственном обнаруженном нами исследовании корреляции между активностью СКВ, измеренной с помощью SLEDAI, и циркуляцией антител к corpus luteum выявлено не было [18]. Не установлено также, какой именно антиген в составе желтого тела является мишенью данных антител.

В литературе отсутствуют исследования, в которых бы проводилось длительное наблюдение за женщинами, имеющими антиовариальные антитела, гистологически подтвержденный оофорит, и определялся бы возраст наступления у них менопаузы. Очевидно, что для дальнейшего уточнения роли антиовариальных антител в развитии ПМ необходимы длительные проспективные исследования.

Активность СКВ

Работы по изучению взаимосвязи активности СКВ с развитием ПМ немногочисленны, и результаты их неоднозначны, что, по-видимому, обусловлено рядом методологических трудностей. Прежде всего не во всех исследованиях возможно отделить вклад активности СКВ от последствий иммуносупрессивной терапии. Так, L.A. Gonzalez и соавт. [7] установили прямую взаимосвязь развития ПМ с активностью СКВ, измеренной с помощью индекса SLAM-R [7, 19]. В то же время в исследованиях других авторов подобной связи не отмечено [4–6, 20]. C.C. Mok и соавт. [21] и S.S. Shabanova и соавт. [22], анализируя развитие ПМ у пациенток с СКВ уже на фоне лечения заболевания, показали, что у женщин в менопаузе индексы активности СКВ были ниже, чем у пациенток с сохранным циклом, что лишний раз подтверждает факт участия эстрогенов в патогенезе СКВ.

При СКВ с поражением почек дополнительные сложности в оценке вклада различных факторов риска создает возможность развития хронической почечной недостаточности, на фоне которой может развиваться устойчивая аменорея вследствие гиперпролактинемии и снижения выработки гонадотропинов [23].

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Не установлено зависимости развития ПМ и АФС [5–7,19]. АФС является частой причиной бесплодия у больных СКВ. Однако в данном случае причиной бесплодия служит не снижение фертильности, а невынашивание беременности вследствие тромбозов сосудов плаценты или нарушение процесса имплантации антифосфолипидными антителами.

Терапия кортикостероидами

Факт развития аменореи на фоне терапии кортикостероидами хорошо известен и включается в понятие медикаментозного синдрома Кушинга. Однако развитие ПМ при этом ни одним исследователем не отмечено [5–7, 19, 20] – после отмены или снижения дозы стероидов менструальный цикл восстанавливается.

Терапия цитостатиками

Из всех перечисленных выше факторов риска ПМ только в отношении терапии ЦФА всеми исследователями получены однозначные статистически достоверные данные [4–7, 24, 25]. Несмотря на появление в настоящее время новых препаратов, циклофосфамид (ЦФА) остается основным средством лечения волчаночного нефрита (ВН), частота развития которого при СКВ составляет 60–65 % [26]. Гонадотоксичность ЦФА четко показана как при СКВ, так и при других заболеваниях гематологического и онкологического профиля.

Эффект поражения яичников при терапии ЦФА кумулятивен и необратим. Механизм развития гонадотоксичности при лечении этим препаратом хорошо изучен на моделях животных. Показано, что введение ЦФА мышам приводит к гибели 63 % овариальных фолликулов и снижению продукции эстрогенов за счет его воздействия на гранулярные клетки яичников [27, 28]. Последнее по принципу обратной связи вызывает рост уровня ФСГ крови, стимулирующего вовлечение в цикл развития большего числа примордиальных фолликулов. Вступая в стадию дифференциации, последние становятся более чувствительными к воздействию ЦФА, что формирует порочный круг, в котором фолликулярный аппарат яичников быстро разрушается.

Повышение уровня ФСГ отмечается у 39 % леченных ЦФА пациенток моложе 30 лет и у 59 % в возрасте от 30 до 40 лет, что позволяет предполагать у них снижение фертильности в дальнейшем [29].

В исследованиях по изучению ЦФА-ассоциированной гонадотоксичности у женщин с СКВ была показана высокая частота развития ранней менопаузы – 12–78 % [4, 8, 19, 24, 25, 29–32], зависящая от дозы препарата и режима терапии [4, 20, 30]. Несмотря на то что значение кумулятивной дозы ЦФА было показано многими исследователями, «пороговая» концентрация препарата для развития гонадотоксичности до настоящего времени не определена. Так, в работах N.N.A. Fatnoon и соавт. [6] и G.S. Lim и соавт. [19] частота развития ПМ возрастала при лечении ЦФА в суммарной дозе более 10 г. В то же время в исследованиях M.M.C. Medeiros и соавт. [5] и C.C. Mok и соавт. [21] средние кумулятивные дозы ЦФА в группах пациенток с сохранной менструальной функцией составляли 15,4 и 19 г соответственно. Вероятно, на развитие эффекта гонадотоксичности оказывали влияние и другие факторы, что затрудняло определение критической дозы цитостатика.

Ряд работ посвящен влиянию различных режимов терапии ЦФА на развитие ПМ. Так, в своем исследовании K. Laskari и соавт. [30] сравнили частоту ПМ в группах больных СКВ, леченных «пульс-терапией» ЦФА в «высокодозном» («пульс-терапия» ЦФА из расчета 1 г/м² поверхности тела в течение 6 месяцев ежемесячно, а затем ежеквартально до 24 месяцев в целом) и «низкодозном» (6 сеансов «пульс-терапии» ЦФА по 500 мг через 2 недели в течение 3 месяцев, фиксированная кумулятивная доза равна 3 г) режимах. Частота ПМ при терапии в «высокодозном» режиме была значимо выше, составив 51 против 14 % в «низкодозном». В работе M.A. Frutos и соавт. [33] ретроспективно оценивалась частота ранней менопаузы в трех группах больных СКВ. Первая группа наблюдалась авторами с 1985 по 1991 г. и получала лечение ЦФА в течение 24 месяцев ежемесячно в начальной дозе 1 г за сеанс. Вторая группа наблюдалась в 1991–1999 гг. и получала «пульс-терапию» ЦФА в дозе 1 г за сеанс в течение 18 месяцев (6 месяцев ежемесячно и затем ежеквартально). Третья группа наблюдалась с 1999 по 2007 г. и получала лечение в «низкодозном» режиме с дальнейшим переходом на азатиоприн или мофетил микофенолат. Ранняя менопауза достоверно чаще развивалась в первой группе, вероятность развития рецидива и почечные исходы в группах достоверно не различались.

Отмечена меньшая по сравнению с ЦФА гонадотоксичность мофетила микофенолата (ММФ) при одинаковой эффективности в достижении и поддержании ремиссии. Мета-анализ, проведенный специалистами Cocrane library, показал существенное снижение частоты яичниковой недостаточности при лечении ММФ по сравнению с ЦФА: RR – 0,15; 95 %, CI – 0,03–0,80 [34]. Современные рекомендации по лечению волчаночного нефрита (EULAR/ERA-EDTA, 2012) включают проведение индукционной терапии препаратами ММФ или ЦФА в «низкодозном» режиме («пульс-терапия» в течение 3 месяцев в суммарной дозе 3 г) [35].

К факторам риска гонадотоксичности цитостатиков помимо их кумулятивной дозы относят и более старший возраст пациенток на момент проведения лечения, что объясняют большей чувствительностью к цитостатикам яичников с исходно сниженным за счет возрастной редукции числом фолликулов [5, 6, 8, 29, 36]. Так, в исследовании D.T. Boumpas и соавт. [37] при лечении ЦФА пациенток моложе 25 лет ПМ развивалась редко, четко нарастая с возрастом: в 12 % случаев – от 26 до 30 лет и в 25 % – старше 30 лет.

J.P.A. Ioannidis и соавт. [8] сравнили частоту развития менопаузы в группах пациенток с СКВ, леченных ЦФА, в возрасте 20–31 и 32–46 лет. Оказалось, что среди пациенток второй группы частота ПМ была почти в 8 раз выше (70 против 9 % в первой группе).

В исследовании E.M. McDermott и соавт. [38] показана связь развития преждевременной менопаузы с уровнем нейтрофилов крови – большая степень костномозговой супрессии была ассоциирована с большим риском яичниковой недостаточности.

Нами была предпринята попытка оценки факторов риска развития ПМ у пациенток с СКВ. Исследование было ретроспективным и составляло часть работы по изучению факторов риска раннего атеросклероза при СКВ [39, 40].

В работу вошли 167 пациенток с СКВ, наблюдавшихся в клинике им. Е.М. Тареева с 1970 по 2008 гг. В качестве факторов риска ПМ оценивали длительность СКВ, ее активность, определенную с помощью индекса SLEDAI [41], возраст начала заболевания, АФС, наличие циркулирующих антифосфолипидных антител, лечение ЦФА и его кумулятивную дозу, терапию глюкокортикостероидами (длительность, средняя суточная доза, проведение «пульсов»), курение, ожирение.

Средний возраст развития менопаузы среди пациенток с СКВ в нашем исследовании составил 47 ± 5 лет. ПМ отмечена у 6 % (10 из 167) женщин, что в 2 раза превышает таковую в общей популяции, по данным разных исследователей составляющую от 1 до 3 % [42–44]. По нашим данным, единственным значимым фактором риска развития ПМ оказалась терапия ЦФА. Частота ПМ среди пациенток, леченных ЦФА, была достоверно выше, чем у женщин, не получавших цитостатики (16 против 3 %), что согласуется с данными других авторов [4–6]. Возраст дебюта СКВ не был значимым фактором риска развития ПМ как во всей популяции больных, так и среди отдельно взятых пациенток, получавших ЦФА.

Методы протекции яичниковой функции при СКВ

Основным подходом к сохранению яичниковой функции у женщин, получающих лечение цитостатиками, является подавление овуляции на время проведения терапии. Прекращение циклических изменений в яичнике ведет к снижению в нем метаболической активности и интенсивности кровотока и, таким образом, уменьшает накопление в нем цитостатиков. Данные, подтверждающие эту закономерность, получены в исследованиях на крысах и обезьянах [45].

Эстрогенсодержащие контрацептивы

Первыми препаратами для подавления функции яичника на время проведения цитотоксической терапии при лечении гематологических заболеваний были эстрогенсодержащие контрацептивы. В небольших работах отмечен положительный эффект подобной терапии [46]. Однако в дальнейших исследованиях с большим числом пациентов аналогичных результатов получено не было [47]. Даже при условии своей эффективности данная стратегия не получила бы широкого применения при СКВ по причине развития нежелательных эффектов эстрогенсодержащих контрацептивов, особенно артериальной гипертензии, гиперкоагуляции, которыми нередко уже страдают пациенты с волчаночным нефритом и АФС.

Медроксипрогестерон

Медроксипрогестерон – препарат, используемый женщинами позднего репродуктивного возраста в целях контрацепции, а также при лечении рака молочной железы. Установлено, что примерно у 2/3 женщин, получающих этот препарат, прекращается овуляция, в связи с чем предложено его использование для профилактики ЦФА гонадотоксичности [48]. Однако в пилотном исследовании E.C. Somers и соавт. [49] у женщин, получавших этот препарат, ранняя менопауза развивалась чаще, чем у пациенток, леченных агонистами гонадолиберина.

Агонисты гонадолиберина

Гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг-гормон, люлиберин, гонадорелин) – гипоталамический гормон, контролирующий секрецию ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ), взаимодействуя с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов (специфических клеток гипофиза). Агонисты ГЛ (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами. Сродство препаратов к рецепторам в 30 раз выше, чем у нативного ГЛ. Сразу после введения в организм агонистов ГЛ (АГЛ) синтез гонадотропинов усиливается, что увеличивает метаболическую активность яичников и их чувствительность к повреждению цитостатиками. Уровень гонадотропинов остается повышенным в течение первых недель лечения и затем снижается до постменопаузального, т. к. длительный прием АГЛ подавляет секрецию ФСГ и ЛГ. Кратковременное введение АГЛ применяют в программах вспомогательной репродукции, а долгосрочное – для лечения опухолей. Начальный эффект используется также в терапии гормонально-зависимых опухолей для усиления чувствительности опухоли к химиотерапии. Таким образом, начало терапии АГЛ не должно совпадать с введением ЦФА. Подавляющий овуляцию эффект АГЛ временный: более чем у 95 % женщин менструации возобновляются в течение первых 3 месяцев после отмены этих препаратов [50].

В исследованиях in vitro показано торможение с помощью АГЛ апоптоза в клетках овариальных фолликулов на фоне экспозиции ЦФА [51].

Кроме того, предполагается, что АГЛ могут уменьшать количество примордиальных фолликулов, входящих в стадию дифференциации (в этой стадии они наиболее подвержены эффектам цитостатической терапии), а также оказывать протективный эффект в отношении яичниковых стволовых клеток [51].

Исследований, посвященных применению АГЛ для снижения гонадотоксичности ЦФА, немного, но в большинстве своем они демонстрируют эффективность такого подхода [49, 52–54]. Самое значительное исследование [55] включило 157 больных, леченных цитостатиками, включая ЦФА, по поводу гематологических заболеваний. Развитие ПМ было отмечено у 7 % пациенток, дополнительно получавших АГЛ (n = 75), против 54 % больных контрольной группы (n = 82). Аналогичные данные, правда, при существенно меньших размерах групп, получены при СКВ: из 7 больных, получавших «пульс-терапию» ЦФА и АГЛ (декапептил), ПМ не развилась ни у одной, а в контрольной группе – у 5 из 9 пациенток [56].

Для подавления функции яичников используются депо-формы препаратов для подкожного или внутримышечного введения. Побочные эффекты АГЛ включают перименопаузальные симптомы: приливы, снижение либидо, эмоциональную лабильность, головные боли, уменьшение размеров молочных желез, сухость слизистой оболочки влагалища. Подобные эффекты терапии временны и исчезают через 4–12 недель после отмены препарата. При лечении АГЛ могут повышаться уровни общего холестерина и триглицеридов крови без изменения коэффициента атерогенности.

Антагонисты ГЛ

Механизм действия антагонистов ГЛ (ганиреликс, цетротид) заключается в конкурентной блокаде рецепторов ГЛ в гипофизе. В отличие от АГЛ препараты этой группы не вызывают первичной стимуляции яичников, а индукция гипоэстрогении достигается значительно быстрее. Однако нельзя утверждать, что эти препараты предпочтительнее АГЛ. В опытах на мышиных моделях не обнаружено протективного эффекта терапии антагонистами ГЛ на фоне применения ЦФА, и наоборот, выявлено снижение количества примордиальных фолликулов на фоне терапии – даже в отсутствие ЦФА [57, 58].

Методы криоконсервации

Помимо перечисленных существуют методы криоконсервирования ооцитов или тканей яичника. Однако по причине инвазивности и высокой стоимости эти методики в настоящее время при СКВ практически не применяются.

Методы оценки яичниковой функции и резерва

Современные методы оценки яичниковой функции включают определение уровней половых гормонов и регистрацию менструальных циклов. Для оценки яичникового резерва предложен ряд методик, однако ни одна из них не имеет высокой прогностической ценности в отношении развития ПМ и не рекомендуется для определения необходимости гонадопротекции у больных, начинающих лечение цитостатиками [48].

Заключение

Таким образом, развитие преждевременной менопаузы у больных СКВ остается одной из существенных проблем, требующей внимания уже в начале лечения. Планируя индукционную терапию, следует учитывать возможность развития циклофосфановой гонадотоксичности. В ряде случаев нерожавшим пациенткам старше 30 лет следует отдавать предпочтение ММФ, а при необходимости использования ЦФА – рассмотреть возможность применения гонадопротективных методик. Доступность АГЛ, уже накопленный опыт их применения в гинекологии и позитивные результаты законченных к настоящему моменту исследований создают предпосылки для их назначения пациенткам с высоким риском развития ПМ. Тем не менее опыт применения подобных стратегий в нефрологии и ревматологии крайне мал, что требует проведения дальнейших исследований в этой области. Особый интерес представляет изучение влияния гонадопротективной терапии на течение основного заболевания. Например, в случае СКВ, в патогенезе которой показано участие эстрогенов, дополнительное назначение АГЛ может способствовать достижению ремиссии. Кроме того, временное прекращение менструаций на время проведения индукционной терапии может быть полезно в отношении коррекции анемии и профилактики метроррагий при тромбоцитопении и лечении антикоагулянтами по поводу вторичного АФС.