Ежегодно в мире растет число пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП). С одной стороны, это обусловлено увеличением продолжительности жизни больных терминальной стадией почечной недостаточности за счет методов заместительной терапии (гемодиализ, перитонеальний диализ, трансплантация почки). С другой – рост распространенности ХБП связан с фактическим увеличением числа больных как первичной патологией почек, так и сахарным диабетом, ожирением, постарением населения, повреждениями почек сосудистой природы. Несмотря на многообразие патогенетических механизмов повреждения почечной ткани, последствия всех этих процессов сводятся к формированию нефросклероза с развитием функциональной недостаточности. Совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний почек во многом способствует замедлению развития ХБП, позволяет удлинять додиализный период, снижать частоту смертности. Однако проблема торможения процессов прогрессирования ХБП все же остается актуальной. Известно, что даже на стадии умеренного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или появления сравнительно небольшой протеинурии/альбуминурии возрастает риск развития кардиоваскулярных осложнений и повышается уровень общей смертности, что обусловлено тесной взаимосвязью гломерулосклероза с атеросклерозом [1–8].

В исходе любой морфологической формы ХБП рано или поздно развивается нефросклероз, однако скорость его развития определяется как характером заболевания, так и наличием и выраженностью факторов прогрессирования. Универсальной классификации факторов риска прогрессирования ХБП не существует. Предпринималось множество попыток создания групп факторов риска, однако все они представлялись спорными. В результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований на протяжении многих десятилетий было принято выделять факторы риска развития ХБП и факторы ее прогрессирования (которые во многом повторяют факторы риска развития, но также включают ряд клинических характеристик ХБП), каждую группу которых разделяют на модифицируемые и немодифицируемые. Важно, что многие факторы риска развития дисфункции почек одновременно являются и «традиционными» сердечно‐сосудистыми факторами риска (табл. 1, 2) [9].

В патогенезе прогрессирования всех почечных заболеваний ключевым служит единый механизм развития – клеточная пролиферация, накопление и расщепление межклеточного матрикса с развитием в итоге фиброзно-склеротических изменений почечной ткани. При этом гломерулосклероз и фиброз интерстиция протекают не всегда параллельно. Их выраженность и соотношение во многом определяются особенностями самого заболевания. Так, при иммунокомплексном повреждении почек в рамках системных заболеваний (например, системной красной волчанки [СКВ]) или изолированном нефрите первостепенным остается поражение клубочков с пролифераций их клеток, расширением и интерпозицией мезангия, что ведет к нарушению проницаемости ГБМ и активации эффекторных механизмов повреждения (комплемента, нейтрофилов, цитокинов), в результате развиваются вторичные изменения в почечном тубулоинтерстиции (его расширение, поражение эпителия и базальной мембраны канальцев, склероз сосудистых петель, формирование клеточных инфильтратов). При ряде других заболеваний (интерстициальные нефриты, сосудистые нефропатии) имеет место более раннее развитие тубулоинтерстициального фиброза, при этом клубочки оказываются относительно интактными (феномен «атубулярных нефронов» при морфологическом исследовании почки).

Вопрос, какой из механизмов повреждения является ведущим при развитии нефросклероза (гломерулярный или тубулоинтерстициальный), долгое время оставался дискутабельным. На сегодняшний день общепризнан следующий факт: патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности является тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ) [10–12]. Еще в 1968 г. R.A. Risdon, а L. Schainuk в 1970 г. доказали, что снижение уровня клубочковой фильтрации в первую очередь коррелирует со степенью тубулоинтерстициальных, а не клубочковых повреждений [13, 14]. Последующие исследования процессов ТИФ показали прямую взаимосвязь между снижением СКФ и числом атубулярных клубочков и клубочков, связанных с остатками канальцев [15–17]. Рядом авторов было также доказано, что характер тубулоинтерстициальных повреждений способствует прогрессированию почечной недостаточности как при гломерулопатиях, так и при интерстициальных заболеваниях почек и что степень их выраженности определяет ответ на патогенетическую терапию [18, 19].

В большинстве случаев развития люпус-нефрита при СКВ гломерулярные повреждения являются преобладающими. Тубулоинтерстициальные изменения чаще оказываются связанными с поражением клубочкового аппарата. Однако доказано, что тубулоинтерстициальные повреждения при СКВ могут развиваться как на фоне поражения клубочков, так и в отсутствие такового – в результате прямого повреждения канальцев и интерстиция иммунными комплексами. Хотя варианты т. н. тубулоинтерстициального волчаночного нефрита крайне редки. В мировой литературе описаны лишь единичные случаи люпус-нефрита, которые проявлялись интерстициальным воспалением с канальцевым ацидозом и почечной недостаточностью. Морфологическое исследование при этом показало отложения иммунных комплексов и комплемента в базальной мембране канальцев и перитубулярных капиллярах [19].

Вовлечению канальцев в воспалительный процесс при гломерулопатиях способствует несколько механизмов. При первичном поражении клубочков имеет место развитие в них иммуно-воспалительных процессов с продукцией большого спектра провоспалительных и профиброгенных медиаторов тканевого повреждения, обеспечивающих миграцию лейкоцитов, моноцитов, фибробластов с развитием провоспалительного гломерулярного инфильтрата. Клубочек растягивается и при разрыве боуменовой капсулы возможно попадание элементов воспаления непосредственно в интерстиций с развитием перигломерулярного интерстициального воспаления и фиброза [20]. Также возможно проникновение провоспалительных медиаторов из клубочков в перитубулярную микроциркуляцию или диффузия их непосредственно в интерстициальное пространство с дальнейшей активацией синтеза тубулярными клетками хемокинов, вызывающих клеточную воспалительную реакцию в интерстиции и формирование воспалительного инфильтрата [21, 22].

Гистологическая картина инфильтрата представлена в основном скоплением макрофагов, моноцитов, Т-лимфоцитов и фибробластов [23]. Ключевыми клетками воспаления, стимулирующими дальнейшее повреждение, служат макрофаги за счет высокой способности к продукции большого спектра провоспалительных и профиброгенных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), интерлейкины (ИЛ) 1-β, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпителиальный фактор роста, фактор роста фибробластов [24]. Большинство макрофагов, образующих воспалительный инфильтрат, мигрируют в интерстиций из перитубулярных капилляров.

Важную роль в патогенезе формирования интерстициальных изменений играют тубулярные эпителиальные клетки (ТЭК). Повреждение ТЭК может быть прямым следствием действия протеинурии, ишемии, артериальной гипертензии (АГ), гиперлипидемии или непрямым, опосредованным иммуновоспалительными реакциями. При любом повреждении клеток канальцевого эпителия происходит секреция ими ряда цитокинов, медиаторов воспаления, факторов роста, экспрессия молекул адгезии (молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, -2 и сосудистые молекулы межклеточной адгезии VCAM-1), существенно влияющие на миграцию воспалительных клеток в интерстиций. В ответ на повреждение клеток канальцевого эпителия происходит высвобождение ими цитокинов и факторов роста и секреция медиаторов воспаления, среди которых ИЛ-6, -8, PDGF, эпителиальный фактор роста, фактор роста фибробластов, TNF-α, TGF-β, моноцитарный хемотаксический протеин 1 (MCP-1), эндотелин, компоненты комплемента, ангиотензин II. Цитокины и факторы роста стимулируют миграцию в интерстиций лимфоцитов, макрофагов, фибробластов, тем самым поддерживая и усиливая происходящие процессы. Увеличение количества и активация фибробластов приводят к усилению продукции ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса, составляющего основу фиброзно-склеротических изменений интерстиция. Таким образом, повреждение ТЭК оказывается ведущим в формировании тубулоинтерстициальных изменений. Как результат воспалительных и склеротических процессов в интерстиции – прогрессирующее снижение почечных функций [25, 26].

Важнейшим фактором, приводящим к накоплению в очаге воспаления иммунокомпетентных клеток и поддерживающим интерстициальное воспаление, является MCP-1. MCP-1 экспрессируется мезангиальными, эндотелиальными, мононуклеарными клетками инфильтрата, но основной его источник – ТЭК [12, 27]. MCP-1 продуцируется в ответ на действие протеинурии, ишемии, а также вследствие стимуляции цитокинами, в частности ИЛ-1 и TNF α. MCP-1 является хемоаттрактантом, обеспечивающим миграцию моноцитов в очаг воспаления. Также доказано стимулирующее его действие на мезангиальные клетки клубочка, интерстициальные фибробласты, ТЭК. Большую роль MCP-1 играет в активации синтеза макрофагами и ТЭК TGF-β, являющегося основным профиброгенным фактором роста, участвующим в процессах фиброгенеза. Особое значение при этом приобретает способность TGF-β вызывать апоптоз тубулярных клеток и/или трансдифференциацию их в миофибробласты, выступая медиатором процесса эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ). ЭМТ включает утрату тубулоцитами адгезивных свойств, изменение актинового цитоскелета, экспрессию de novo гладкомышечного α-актина, вследствие чего клетки становятся подвижными, а после разрушения тубулярной базальной мембраны мигрируют в интерстиций в местах ее повреждения. Происходит нарастание клеточной трансформации из эпителиального в мезенхимальный фенотип, более активный в отношении синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса, в частности коллагена I, III, IV типов, фибронектина и пр. Параллельно доказана способность TGF-β ингибировать продукцию активатора плазминогена и ферментных металлопротеиназ, способных разрушать интерстициальные белки и стимулировать синтез их ингибиторов [12, 28]. TGF-β способен индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток, что ведет к дегенерации и атрофии гломерулярных и перитубулярных капилляров, потеря которых является важным патогенетическим фактором прогрессирования ТИФ.

Таким образом, MCP-1 и TGF-β играют ключевую роль в патогенезе тубулоинтерстициального повреждения. Подробно изучено клиническое и прогностическое значение названных маркеров тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите, в т. ч. в сопоставлении с морфологическими данными [29]. Экскреция с мочой MCP-1 оказалась особенно высокой при максимальной выраженности тубулоинтерстициального фиброза. Доказано, что у больных СКВ уровни МСР-1 и TGF-β также коррелируют с тяжестью волчаночного нефрита (ВН) и степенью морфологических изменений в почечной ткани [30–33]. Повышение мочевой экскреции MCP-1 удается зарегистрировать и среди больных значимым стенозом почечных артерий (ишемической болезнью почек), причем раньше, чем наблюдается стойкое повышение системного артериального давления (АД) [34, 35]. В связи с этим определение МСР-1 и TGF-β1 может иметь большое значение в неинвазивной оценке активности и выраженности многих почечных заболеваний, в т. ч. и ответа на проводимую патогенетическую терапию.

Большую роль в формировании клеточного воспалительного инфильтрата играет протеинурия. С одной стороны, она является отражением тяжести поражения клубочков, с другой – оказывает прямое повреждающее воздействие на клетки канальцевого эпителия, способствуя развитию интерстициального воспаления с последующим формированием ТИФ [36–40].

Ранее нефротоксическое действие протеинурии на ТЭК объяснялось их белковой перегрузкой вследствие избыточной реабсорбции проксимальными тубулоцитами профильтровавшегося белка, усиленным его метаболизмом в цитоплазме, сниженной продукцией интерстициальных металлопротеиназ, выработкой лизосомальных ферментов, приводящей к разрыву лизосом с высвобождением ферментов и энзимов с последующим клеточным повреждением [25, 41].

Однако последнее время все больше обсуждается роль «внутренней» нефротоксичности прошедших через гломерулярный фильтр белков и связанных с ними макромолекул [36, 42, 43]. На экспериментальных моделях установлено, что сами по себе белки первичной мочи могут вызывать провоспалительные и профиброгенные эффекты, непосредственно влияя на тубулоинтерстициальное воспаление [44, 45]. Доказана способность некоторых белков, в частности альбуминов, связанных с липидами, трансферрина, компонентов комплемента активироваться в первичной моче с образованием мембран-атакующего комплекса [46, 47]. Действуя на проксимальные тубулярные клетки со стороны апикальной поверхности, они способны вызывать активацию ядерного фактора транскрипции каппа (NFkB), который регулирует экспрессию генов, участвующих в процессах воспаления, пролиферации, апоптоза. ТЭК меняют свой фенотип и начинают синтезировать провоспалительные цитокины (хемокины), среди которых МСР-1, молекулы RANTES, компонент комплемента 3 и профиброгенные медиаторы (например, эндотелин-1, ангиотензин II, TGF-β). Аналогичные свойства приобретают и другие клетки, в частности мезангиоциты; одновременно наблюдается активация резидентных макрофагов с привлечением новых клеток этого ряда, а также фибробластов. Повреждение базальной мембраны тубулоцитов облегчает прохождение медиаторов воспаления в интерстиций и перитубулярное капиллярное пространство. В результате происходит нарастание тубулоинтерстициального фиброза, способствующего снижению почечной функции.

Таким образом, повреждающее действие протеинурии на канальцевый эпителий очевидно и роль ее в развитии ТИФ велика. Кроме того, существование прямой связи между протеинурией, интерстициальным воспалением и фиброзом может иметь важное клиническое значение, прежде всего при назначении препаратов плазмы и альбумина в комплексной терапии гломерулонефритов [36].

Однако некоторые исследования показали, что даже при выраженной протеинурии не всегда происходят атрофия и склероз тубулоинтерстиция [48, 49]. Также было установлено, что в некоторых случаях даже при минимальной протеинурии происходит формирование выраженного ТИФ [50].

Это открывает возможности для дальнейшего изучения факторов, способствующих развитию ТИФ.

В последнее время широко изучается роль ишемии в развитии склеротических изменений паренхимы почек. При сосудистых нефропатиях (ишемическая болезнь почек, системные васкулиты) значение ишемического повреждения очевидно, поскольку оно служит основным звеном патогенеза этих заболеваний. Однако отрицать значение ишемии тубулоинтерстиция в прогрессировании заболеваний с преимущественным поражением их клубочкового аппарата нельзя, хотя доказать его непросто.

Впервые теория ишемического повреждения тубулоинтерстиция при гломерулопатиях была предложена наряду с теорией нефротоксического действия на него протеинурии [51]. Известно, что эпителий почечных канальцев более чувствителен к гипоксии, чем клубочки. Это объясняется и особенностями внутрипочечного распределения кровотока, и их высокими энергетическими потребностями для осуществления транспортных и синтетических функций. Примерно 80–90 % общего почечного кровотока приходится на кровоснабжение коркового вещества, содержащего подавляющее большинство клубочков. При этом большая часть поступающего в клубочки объема крови (90 %) тратится на обеспечение фильтрационной функции, а не на физиологические процессы клеток клубочков. Поэтому даже при выраженной ишемии клубочки длительное время могут оставаться интактными (атубулярные клубочки), в то время как клетки интерстиция и эпителий канальцев подвергаются выраженной атрофии и фиброзу. Так, в эксперименте на крысах установлено, что поражение капиллярного русла (в первую очередь приносящей артериолы) и тубулоинтерстиция развивается раньше, чем регистрируется поражение клубочков [52]. Из этого следует важный вывод: индуцированные гипоксией повреждения интерстициальной ткани могут опережать развитие АГ.

Гипоксия, которой подвергаются клетки паренхимы почек, с одной стороны, является следствием ишемии, с другой – усугубляет ее. Доказательством служат результаты некоторых исследований. На экспериментальной модели ишемического повреждения канальцев было показано, что уменьшение кровотока в перитубулярных капиллярах приводит к развитию хронической гипоксии, вследствие чего развивается прогрессирующее поражение тубулоинтерстиция и снижение числа перитубулярных капилляров [53].

Постоянная гипоперфузия почечных клубочков приводит к активации локальных вазоконстрикторных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС). Последующее увеличение внутриклубочкового давления, сопровождаемое ростом СКФ, в течение определенного времени позволяет поддерживать функцию почек. По мере прогрессирования стеноза кровоток в микроциркуляторном русле падает, что приводит к значительному снижению эффективности приведенных выше адаптивных механизмов и как следствие – к генерализованной гипоперфузии клубочков почки, проявляющейся падением СКФ и повышением концентрации сывороточного креатинина [54]. Кроме того, активация РААС сопровождается рядом изменений, неблагоприятно влияющих на темп прогрессирования ХПН и прогноз ИБП. В частности, некоторые исследования показали, что ангиотензин II представляет собой фактор роста почки, регулирующий рост клеток, синтез и деградацию внеклеточного матрикса [55]. Ангиотензин II вызывает фенотипические изменения фибробластов, превращая их в миофибробласты (а-гладкомышечные актин-позитивные клетки). Пролиферирующие активизированные фибробласты могут занимать перигломерулярные и перитубулярные пространства, способствуя отложению матрикса в тубулоинтерстициальной зоне.

Хроническое ишемическое повреждение эпителиальных клеток канальцев может быть опосредовано иммуновоспалительными реакциями, важность которых подчеркивается многими авторами. Ишемия способна приводить к активации ряда факторов (NFkB и фактора, индуцированного гипоксией HIF-1α), что в свою очередь ведет к продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, -2, -6, -8, ФНО-α. Установлено, что в почечных канальцах возможна активация альтернативного пути связывания комплемента с последующим привлечением воспалительных клеток и выработкой ими различных цитокинов [56, 57].

Нередким проявлением тяжести и активности почечного поражения является дислипидемия. Многочисленными исследованиями доказано ее влияние на развитие и скорость прогрессирования ХБП. Показано, что пациенты с гипертриглицеридемией и низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) имеют более высокий риск потери почечной функции [58]. Кроме того, показано, что у лиц с исходно нормальной функцией почек повышение уровней общего ХС и липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), а также снижение ЛПВП коррелирует с нарастанием креатинина сыворотки крови [59]. Влияние общего ХС, ЛПНП и аполипопротеидов В на ускорение темпа развития почечной дисфункции доказано и другими авторами [60], так же как и роль снижения уровня ЛПВП [61, 62].

Нарушения метаболизма липидов могут возникать уже на ранних стадиях ХБП при снижении СКФ до 50 мл/мин и усиливаются по мере прогрессирования заболевания [63, 64].

Механизм развития гиперлипидемии при ХБП до конца не известен. Наиболее распространенной теорией развития гиперлипидемии при нефротическом синдроме остается теория о ведущей роли гипоальбуминемии, стимулирующей увеличение синтеза в печени как белка, так и липопротеидов за счет активации 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы [65]. Кроме этого существует теория, отводящая основную роль нарушению катаболизма липидов крови, что связано со снижением активности липопротеинлипазы вследствие потери с мочой ее активаторов [66]. Нарушение клиренса хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) служит доминирующим фактором повышения концентрации триглицеридов (ТГ) сыворотки. Имеет значение снижение активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы у пациентов с ХБП, приводящее к снижению уровня ЛПВП в плазме [67]. Кроме того, в процессах развития гиперлипидемии имеют значение повышение вязкости крови, агрегация тромбоцитов и выделения ими PDGF, дисбаланс циклооксигеназных метаболитов (тромбоксана и простагландина I2), развитие свободнорадикальных процессов и перекисное окисление липидов клеточных мембран, инсулинорезистентность и т. д. Определенное значение в возникновении гиперлипидемии отводится назначению ряда лекарственных препаратов, например глюкокортикоидов, способствующих развитию триглицеридемии. Все эти процессы в значительной степени ответственны за развитие нарушений метаболизма липопротеидов при ХБП.

Патогенетическое значение дислипидемии при ХБП определяется двумя процессами: токсическим влиянием липидов на структуры нефрона и отложением их в сосудистой стенке капилляров [68]. Мезангиальные клетки по своему происхождению близки к гладкомышечным клеткам сосудов, поэтому развитие гломерулосклероза схоже с процессами атеросклероза [69]. Впервые взаимосвязь между дислипидемией и поражением почек выявили J. Moorhead и соавт. в 1982 г. Ими же была предложена теория о повреждающем действии липидов на эндотелий капилляров клубочков. Мезангиальные клетки имеют рецепторы к ЛПНП. Активация рецепторов при связывании с молекулами ЛПНП запускает каскад выработки цитокинов, хемокинов, факторов роста (МСР-1, ИЛ-6), что приводит к увеличению мезангиального матрикса, гиперклеточности мезангия, его моноцитарной инфильтрации, активации макрофагов. Накопление липопротеидов в мезангии усиливает образование матрикса, способствуя развитию и прогрессированию гломерулосклероза [70, 71]. Кроме того, ЛПНП, захваченные мезангиальными клетками, подвергаются процессам свободнорадикального перекисного окисления с образованием активных форм кислорода, таких как супероксид анион и перекись водорода [72]. Окисленные липиды фагоцитируются макрофагами и превращаются в пенистые клетки, которые также высвобождают провоспалительные медиаторы, что способствует усилению воспалительных реакций. Снижение продукции эндотелием капилляров вазодилататоров и ингибиторов роста, таких как простациклин и оксид азота, увеличение образования вазоконстрикторов и стимуляторов роста, таких как ангиотензин II, эндотелин-1 и ингибитор активатора плазминогена 1, приводят к увеличению внутриклубочкового давления, а в дальнейшем – к развитию системной АГ. Существование связи между дислипидемией и оксидативным стрессом в патогенезе поражения почек было показано в эксперименте с односторонней нефроэктомией у крыс, вследствие чего развивающаяся гиперлипидемия усиливала клубочковую и тубулоинтерстициальную инфильтрацию и усугубляла развитие нефросклероза [73]. Параллельно снижается выработка защитных протеогликанов и коллагенолитических ферментов, регулирующих образование мезангиального матрикса; ослабляются фагоцитарные свойства мезангиоцитов; мезангий «перегружается» макромолекулами. Липопротеиды, отложившиеся в базальной мембране клеток, связывают отрицательно заряженные гликозаминогликаны и нейтрализуют ее отрицательный заряд, повышая проницаемость мембраны для белков. В эксперименте выявлена корреляция между повышением уровней ТГ и холестерина сыворотки с повреждением подоцитов [74]. Окисленные ЛПНП оказывают цитотоксический эффект, индуцируя апоптоз подоцитов.

Это приводит к нарушению гломерулярного барьера, прохождению через него липидов и белков [64]. Профильтровавшиеся свободные жирные кислоты, фосфолипиды и ХС реабсорбируются клетками канальцевого эпителия и депонируются в них. Отложение липидов в канальцевом эпителии придает клеткам характерный «пенистый» вид, способствует их дистрофии и атрофии с накоплением липидного материала в межклеточном пространстве, а посредством клеточно-молекулярных механизмов усиливает тубулоинтерстициальное воспаление.

Спектр дислипидемии при ХБП может варьироваться в широких пределах. Одним из наиболее частых проявлений нарушения липидного обмена является рост уровня ТГ и ЛПОНП в сыворотке крови. Значения ЛПНП обычно определяются в пределах нормы или повышены, как и концентрация ХС. Уровень ЛПВП, как правило, снижен [64]. Наиболее выражена гиперлипидемия при нефротическом синдроме, причем практически за счет всех фракций (гиперхолестеринэмия, гипертриглицеридемия, бета-липопротеидемия).

Считается, что наибольшее повреждение клубочков почек вызывает высокий уровень общего холестерина сыворотки (ОХС). Гиперхолестериновая диета вызывает у экспериментальных животных появление в клубочках липидных депозитов, моноцитарной инфильтрации и гиперклеточности мезангия, увеличение мезангиального матрикса. Параллельно росту уровня ОХС нарастает протеинурия и количество склерозированных клубочков. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что гиперлипидемия при любых нефропатиях ускоряет прогрессирование почечной недостаточности, причем скорость прогрессирования зависит от уровня ОХС, ТГ, ЛПОНП, апоВ и ЛПВП сыворотки.

На протяжении многих десятилетий изучается взаимосвязь повышения АД и поражения почек. На сегодняшний день четко доказано, что почка играет ведущую роль в формировании АГ и в то же время является основным ее органом-мишенью. Ранее основное внимание исследователей уделялось поражению клубочкового аппарата почки ввиду тесной взаимосвязи гломерулосклероза с атеросклерозом и сопряженного с ним риска сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время все больше данных говорит о первостепенном поражении тубулоинтерстициальной ткани почки при АГ. Согласно наиболее распространенной теории повреждения тубулоинтерстиция при АГ, процесс почечного поражения начинается с вовлечения артерий мелкого и среднего калибра в виде гипертрофии интимы, медии, склероза стенок, что способствует передаче системного АД на капилляры клубочка с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации [56]. Следствием гиперфильтрации служит механическое повреждение мезангия за счет его перерастяжения, наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, усиление коллагенообразования в них, что в итоге приводит к гломерулосклерозу. В дальнейшем происходят ишемия дистальных отделов нефрона, канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз. Однако, по мнению некоторых авторов, интерстициальная ткань почки вовлекается в патологический процесс при АГ раньше клубочкового аппарата [75, 76]. Вероятно, начавшийся процесс нефросклероза приводит к сдавлению окружающей канальцы капиллярной сети, что ведет к повышению периферического сопротивления в капиллярах и как следствие – в выносящей артериоле сосудистого клубочка. Результатом служит развитие внутриклубочковой гипертензии. Кроме того, сужение выносящей артериолы и увеличение периферического сопротивления в ней вызывают ишемию тубулоинтерстиция. Предполагается, что повреждающее действие АГ также реализуется через развитие интерстициального воспаления с вовлечением цитокинов, вазоактивных молекул, факторов роста, свободных радикалов. Однако это не единственная точка зрения. На сегодняшний день имеются сведения о неблагоприятном влиянии низкого уровня АД на скорость прогрессирования ХБП. T.H. Jafar и соавт. доказали, что систолическое АД ниже 110 мм рт. ст. ассоциируется с более высоким риском прогрессирования заболевания почек независимо от выраженности протеинурии [77]. Авторы связывают полученные результаты с острым и хроническим ишемическим повреждением почек. В условиях гипотонии наблюдается падение давления и в почечных клубочках, как следствие – снижение фильтрационной их функции.

Таким образом, существует множество факторов, прямо или опосредованно влияющих на развитие и прогрессирование ХБП. Их роль неоднозначна, но практически все они реализуются с участием медиаторов воспаления и повреждения. Влияние определенных факторов и маркеров на патологический процесс в почках требует дальнейшего изучения, поскольку это открывает широкие возможности для предупреждения, выбора и оценки лечения, прогнозирования течения и исхода ХБП.