Фактор фон Виллебранда, или фактор VIII, – фактор свертывания крови, представляющий собой плазменный гликопротеин, образующий связь между располагающимися под эндотелиоцитами коллагеновыми волокнами сосудистой стенки и тромбоцитарным рецептором гликопротеидом 1b/IX.

Фактор фон Виллебранда синтезируется эндотелиоцитами и мегакариоцитами в форме пробелка. После секреции из клеток пробелок-предшественник подвергается протеолизу, в дальнейшем – гликолизу, карбоксилированию и сульфатированию. Фактор фон Виллебранда циркулирует в плазме крови в виде димеров, субъединицы которых соединены подвижными стержневыми доменами, или полимеров, включающих до 50 субъединиц. Основная функция фактора фон Виллебранда – обеспечение адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке в месте ее повреждения, в т. ч. и тогда, когда поврежден преимущественно эндотелий (этим, по крайней мере частично, объясняется активация фактора фон Виллебранда при атеротромбозе и органных тромботических микроангиопатиях).

Название фактора VIII связывают с именем финского доктора Эрика Адольфа фон Вилебранда (Erik Adolf von Willebrand), родившего в портовом городе Вааса в семье инженера. После получения степени бакалавра Э.А. фон Виллебранд в 1888 г. начал обучение на медицинском факультете Университета Гельсингфорса. Во время обучения в университете он работал врачом-терапевтом в Мариеамне, столице Аландских островов, в основном занимаясь больными холерой, а также оказывая медицинскую помощь клиентам тамошнего спа-комплекса. Именно там он впервые услышал о загадочной “аландской геморрагической болезни”. В 1896 г. он получил диплом врача, а в 1899-м защитил докторскую диссертацию, посвященную изменениям картины крови после массивной кровопотери. С того времени гематология, особенно клинические аспекты проблемы гемостаза, стала основной темой его научных работ.

С 1897 по 1900 г. Э.А. фон Виллебранд занимал должности последовательно врача-интерна и асситента в Институте Дьяконесс Хельсинки (Diakonisseanstaltens sjukhus). С 1901 по 1903 г. читал лекции по анатомии и стал работать на кафедре физиологии Университета Хельсинки. В 1903 г. Э.А. фон Виллебранд получил звание доцента по физиотерапии и одновременно стал преподавать курс микроскопической анатомии; в 1908-м ему было также было присуждено звание доцента по внутренним болезням. Э.А. фон Виллебранд подробно описал изменения картины крови при физических нагрузках, различных обменных нарушениях, в т. ч. ожирении, а также особенности секреции воды через кожу. С 1908 г. до выхода на пенсию в 1935 г. Э.А. фон Виллебранд работал на кафедре медицины Института Дьяконесс Хельсинки, с 1922 по 1931 г. он также был его главным терапевтом. В 1930 г. Э.А. фон Виллебранд получил звание профессора и продолжил читать курс лекций по внутренним болезням и клинической лабораторной диагностике. Ученый пользовался уважением в профессиональной среде и был известен личной скромностью. Умер Э.А. фон Виллебранд в 1949 г. в возрасте 79 лет.

Э.А. фон Виллебранду принадлежат несколько научных работ, посвященных лечебным свойствам финской бани (сауны). Тем не менее его имя осталось в истории прежде всего благодаря впервые описанному им геморрагическому синдрому, обусловленному дефицитом фактора VIII свертывания крови. В 1925 г. его пригласили проконсультировать 5-летнюю девочку по имени Хьордис, проживавшую на острове Фогло, входящем в состав Аланского архипелага. У близких родственников ее, отца и матери, отмечалась склонность к кровотечениям. Она была 9-й из 12 детей в семье, четверо из которых погибли от кровотечений в раннем возрасте (позже и сама пациентка умерла во время менструального кровотечения). Э.А. фон Виллебранд, составив родословную пациентки и выявив, что у 23 из 66 членов семьи пациентки отмечена склонность к повышенной кровоточивости, высказал предположение о том, что рецидивирующие труднокупируемые кровотечения у этих лиц могут отражать наличие у них генетически детерминированной ранее не описанной формы гемофилии. Э.А. фон Виллебранд предложил для обозначения нового заболевания термин “псевдогемофилия”, подчеркнув, что основным и наиболее постоянным признаком его является увеличение времени свертывания крови.

Описания аналогичных семей появились в 1928 г. в США. Тем не менее приоритет в изучении данной проблемы принадлежит именно Э.А. фон Виллебранду, опубликовавшему свои первые наблюдения в 1926 г. на шведском, а в 1931-м – на немецком языках. Позже Э.А. фон Виллебранд сотрудничал с немецким гематологом профессором Рудольфом Юргенсом (R. Jurgens), работавшим в клинике Университета Берлина. Им были исследованы образцы крови пациентов, наблюдавшихся Э.А. фон Виллебрандом, на сконструированном при его участии капилляротромбометре, и сделан ошибочный вывод, будто развитие данного заболевания связано с первичными нарушениями в тромбоцитарном звене гемостаза. В настоящее время болезнь фон Виллебранда – одно из наиболее четко охарактеризованных заболеваний, главным клиническим признаком которых является склонность к угрожающим жизни кровотечениям.

Болезнь фон Виллебранда классифицируется на основании молекулярно-генетических детерминант [1]:

• тип 1 отличается недостатком фактора фон Виллебрнда, но сохранностью его мультимерной структуры, составляет до 80 % случаев среди всех форм заболевания и наследуется по аутосомно-доминантному типу;

• тип 2 обусловлен аномалиями мультимерного строения фактора фон Виллебранда, подразделяется на 4 подтипа (подтип 2А отличается дефектом синтеза высокомолекулярных мультимеров фактора фон Виллебранда и чрезмерной интенсивностью его протеолиза; подтип 2В характеризуется повышенным сродством фактора фон Виллебранда к тромбоцитарным гликопротеидовым рецептора 1b; при подтипе 2M данная связь нарушена; при подтипе 2N фактор фон Виллебранда практически не связывается с антигемофилическим фактором VIII; за исключением подтипа 2N, наследующегося аутосомно-рецессивно, все эти подтипы наследуются аутосомно-доминантно;

• тип 3, составляющий менее 5 % всех случаев болезни, является самым тяжелым и неблагоприятным прогностически, поскольку характеризуется полным отсутствием фактора фон Виллербранда а плазме крови, тромбоцитах и эндотелиоцитах; наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется чаще у гомозигот, у которых возможно образование аутоантител к фактору фон Виллебранда.

Кроме того, идентифицирован т. н. тромбоцитарный тип болезни фон Виллебранда, при котором повышается чувствительность гликопротеидового рецептора 1b к мультимерам фактора фон Виллебранда.

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в обеспечении взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, в т. ч. эндотелиоцитом, и тромбоцитами. Именно поэтому нарушения его активности наблюдают при различных заболеваниях, особенно сопряженных с феноменом тромботической микроангиопатии, в частности в многих хронических нефропатиях. У больных хроническим гломерулонефритом рост концентрации фактора фон Виллебранда в плазме крови отражает нарушение функции эндотелицитов, в т. ч. гломерулярных, и активацию локально-почечных систем гемостаза – одного из центральных механизмов прогрессирования почечного поражения [2].

Определяющееся в моче персистирующее повышение концентрации фактора фон Виллебранда, во многом представленного активными мультимерами, – маркер высокого риска прогрессирования волчаночного нефрита вплоть до необратимого ухудшения фильтрационной функции почек [3]. Продемонстрировано [4], что при резистентном к глюкокортикостероидам нефротическом синдроме достоверно возрастает величина индуцированного ристоцетином связывания фактора фон Виллебранда с гликопротеидовыми тромбоцитарными рецепторами 1b. При IgA-нефропатии рост сывороточного уровня фактора фон Виллебранда наряду с появлением циркулирующих антиэндотелиальных антител ассоциирован с более выраженным поражением внутрипочечных сосудов, выявляемым при морфологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии [5]. В. Mackinnon et al. (2005) [6] продемонстрировали, что увеличение плазменной концентрации фактора фон Виллебранда при хроническом гломерулонефрите корреллирует с нарастанием протеинурии. В свою очередь назначение больным IgA-нефропатией обладающего антипротеинурическим действием ингибитора АПФ обусловливает уменьшение плазменной концентрации фактора фон Виллебранда, происходящее параллельно со снижением экскреции белка с мочой [7].

Выраженность аномалий фактора фон Виллебранда, очевидно, может различаться в зависимости от клинической и морфологической форм хронического гломерулонефрита. Так, G. Bertaglia et al. (1997) [8] показали, что IgA-нефропатия отличается от других вариантов мезангиопролиферативного гломерулонефрита большим размером мультимеров фактора фон Виллебранда. С точки зрения мониторирования активности хронического гломерулонефрита и определения долгосрочного прогноза особый интерес представляет определение степени повышения концентрации фактора фон Виллебранда в моче: особенно заметно его активность возрастает при сочетании нефротического синдрома с почечной недостаточностью [9].

Изменение плазменной концентрации и/или мочевой экскреции фактора фон Виллебранда может демонстрировать тромбогенез на уровне почечного микроциркуляторного русла, тем самым обосновывая назначение антикоагулянтов при волчаночном нефрите [10] и нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом [11]. Хорошо известны изменения активности фактора фон Виллебранда при поражении почек у больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой. В норме высокомолекулярные мультимеры фактора фон Виллебранда присутствуют преимущественно в эндотелиальных клетках; их обнаружение в плазме крови свидетельствует о повреждении эндотелия. Эти мультимеры расщепляются металлопротеиназой ADAMTS13; при тромботической тромбоцитопенической пурпуре ее уровень в плазме резко понижен [12]. Следует подчеркнуть, что недостаточность ADAMTS13 почти не встречается при классическом (детском) гемолитико-уремическом синдроме, развивающемся под действием шигатоксина (для его обозначения ранее использовали также термин “веротоксин”) [13]. При врожденной или приобретенной потере активности металлопротеиназы ADAMTS13 крупные мультимеры фактора фон Виллебранда циркулируют в крови и вызывают агрегацию тромбоцитов и образование тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, в частности почечного [14, 15].

Определение фактора фон Виллебранда в крови и моче больных хроническими заболеваниями почек открывает новые перспективы с точки зрения оптимизации подходов к неинвазивному мониторированию течения почечного процесса. Кроме того, исследование концентрации и функциональной активности фактора фон Виллебранда может быть использовано в нефрологии с позиции выбора рациональной терапевтической схемы, прежде всего включения в нее низкомолекулярных гепаринов, варфарина, а также, очевидно, инфузий свежезамороженной плазмы.