Фактор фон Виллебранда


*

Обсуждаются история открытия и клиническое значение фактора фон Виллебранда в нефрологии.

Фактор фон Виллебранда, или фактор VIII, – фактор свертывания крови, представляющий собой плазменный гликопротеин, образующий связь между располагающимися под эндотелиоцитами коллагеновыми волокнами сосудистой стенки и тромбоцитарным рецептором гликопротеидом 1b/IX.

Фактор фон Виллебранда синтезируется эндотелиоцитами и мегакариоцитами в форме пробелка. После секреции из клеток пробелок-предшественник подвергается протеолизу, в дальнейшем – гликолизу, карбоксилированию и сульфатированию. Фактор фон Виллебранда циркулирует в плазме крови в виде димеров, субъединицы которых соединены подвижными стержневыми доменами, или полимеров, включающих до 50 субъединиц. Основная функция фактора фон Виллебранда – обеспечение адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке в месте ее повреждения, в т. ч. и тогда, когда поврежден преимущественно эндотелий (этим, по крайней мере частично, объясняется активация фактора фон Виллебранда при атеротромбозе и органных тромботических микроангиопатиях).

Название фактора VIII связывают с именем финского доктора Эрика Адольфа фон Вилебранда (Erik Adolf von Willebrand), родившего в портовом городе Вааса в семье инженера. После получения степени бакалавра Э.А. фон Виллебранд в 1888 г. начал обучение на медицинском факультете Университета Гельсингфорса. Во время обучения в университете он работал врачом-терапевтом в Мариеамне, столице Аландских островов, в основном занимаясь больными холерой, а также оказывая медицинскую помощь клиентам тамошнего спа-комплекса. Именно там он впервые услышал о загадочной “аландской геморрагической болезни”. В 1896 г. он получил диплом врача, а в 1899-м защитил докторскую диссертацию, посвященную изменениям картины крови после массивной кровопотери. С того времени гематология, особенно клинические аспекты проблемы гемостаза, стала основной темой его научных работ.

С 1897 по 1900 г. Э.А. фон Виллебранд занимал должности последовательно врача-интерна и асситента в Институте Дьяконесс Хельсинки (Diakonisseanstaltens sjukhus). С 1901 по 1903 г. читал лекции по анатомии и стал работать на кафедре физиологии Университета Хельсинки. В 1903 г. Э.А. фон Виллебранд получил звание доцента по физиотерапии и одновременно стал преподавать курс микроскопической анатомии; в 1908-м ему было также было присуждено звание доцента по внутренним болезням. Э.А. фон Виллебранд подробно описал изменения картины крови при физических нагрузках, различных обменных нарушениях, в т. ч. ожирении, а также особенности секреции воды через кожу. С 1908 г. до выхода на пенсию в 1935 г. Э.А. фон Виллебранд работал на кафедре медицины Института Дьяконесс Хельсинки, с 1922 по 1931 г. он также был его главным терапевтом. В 1930 г. Э.А. фон Виллебранд получил звание профессора и продолжил читать курс лекций по внутренним болезням и клинической лабораторной диагностике. Ученый пользовался уважением в профессиональной среде и был известен личной скромностью. Умер Э.А. фон Виллебранд в 1949 г. в возрасте 79 лет.

Э.А. фон Виллебранду принадлежат несколько научных работ, посвященных лечебным свойствам финской бани (сауны). Тем не менее его имя осталось в истории прежде всего благодаря впервые описанному им геморрагическому синдрому, обусловленному дефицитом фактора VIII свертывания крови. В 1925 г. его пригласили проконсультировать 5-летнюю девочку по имени Хьордис, проживавшую на острове Фогло, входящем в состав Аланского архипелага. У близких родственников ее, отца и матери, отмечалась склонность к кровотечениям. Она была 9-й из 12 детей в семье, четверо из которых погибли от кровотечений в раннем возрасте (позже и сама пациентка умерла во время менструального кровотечения). Э.А. фон Виллебранд, составив родословную пациентки и выявив, что у 23 из 66 членов семьи пациентки отмечена склонность к повышенной кровоточивости, высказал предположение о том, что рецидивирующие труднокупируемые кровотечения у этих лиц могут отражать наличие у них генетически детерминированной ранее не описанной формы гемофилии. Э.А. фон Виллебранд предложил для обозначения нового заболевания термин “псевдогемофилия”, подчеркнув, что основным и наиболее постоянным признаком его является увеличение времени свертывания крови.

Описания аналогичных семей появились в 1928 г. в США. Тем не менее приоритет в изучении данной проблемы принадлежит именно Э.А. фон Виллебранду, опубликовавшему свои первые наблюдения в 1926 г. на шведском, а в 1931-м – на немецком языках. Позже Э.А. фон Виллебранд сотрудничал с немецким гематологом профессором Рудольфом Юргенсом (R. Jurgens), работавшим в клинике Университета Берлина. Им были исследованы образцы крови пациентов, наблюдавшихся Э.А. фон Виллебрандом, на сконструированном при его участии капилляротромбометре, и сделан ошибочный вывод, будто развитие данного заболевания связано с первичными нарушениями в тромбоцитарном звене гемостаза. В настоящее время болезнь фон Виллебранда – одно из наиболее четко охарактеризованных заболеваний, главным клиническим признаком которых является склонность к угрожающим жизни кровотечениям.

Болезнь фон Виллебранда классифицируется на основании молекулярно-генетических детерминант [1]:

• тип 1 отличается недостатком фактора фон Виллебрнда, но сохранностью его мультимерной структуры, составляет до 80 % случаев среди всех форм заболевания и наследуется по аутосомно-доминантному типу;

• тип 2 обусловлен аномалиями мультимерного строения фактора фон Виллебранда, подразделяется на 4 подтипа (подтип 2А отличается дефектом синтеза высокомолекулярных мультимеров фактора фон Виллебранда и чрезмерной интенсивностью его протеолиза; подтип 2В характеризуется повышенным сродством фактора фон Виллебранда к тромбоцитарным гликопротеидовым рецептора 1b; при подтипе 2M данная связь нарушена; при подтипе 2N фактор фон Виллебранда практически не связывается с антигемофилическим фактором VIII; за исключением подтипа 2N, наследующегося аутосомно-рецессивно, все эти подтипы наследуются аутосомно-доминантно;

• тип 3, составляющий менее 5 % всех случаев болезни, является самым тяжелым и неблагоприятным прогностически, поскольку характеризуется полным отсутствием фактора фон Виллербранда а плазме крови, тромбоцитах и эндотелиоцитах; наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется чаще у гомозигот, у которых возможно образование аутоантител к фактору фон Виллебранда.

Кроме того, идентифицирован т. н. тромбоцитарный тип болезни фон Виллебранда, при котором повышается чувствительность гликопротеидового рецептора 1b к мультимерам фактора фон Виллебранда.

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в обеспечении взаимодействия между компонентами сосудистой стенки, в т. ч. эндотелиоцитом, и тромбоцитами. Именно поэтому нарушения его активности наблюдают при различных заболеваниях, особенно сопряженных с феноменом тромботической микроангиопатии, в частности в многих хронических нефропатиях. У больных хроническим гломерулонефритом рост концентрации фактора фон Виллебранда в плазме крови отражает нарушение функции эндотелицитов, в т. ч. гломерулярных, и активацию локально-почечных систем гемостаза – одного из центральных механизмов прогрессирования почечного поражения [2].

Определяющееся в моче персистирующее повышение концентрации фактора фон Виллебранда, во многом представленного активными мультимерами, – маркер высокого риска прогрессирования волчаночного нефрита вплоть до необратимого ухудшения фильтрационной функции почек [3]. Продемонстрировано [4], что при резистентном к глюкокортикостероидам нефротическом синдроме достоверно возрастает величина индуцированного ристоцетином связывания фактора фон Виллебранда с гликопротеидовыми тромбоцитарными рецепторами 1b. При IgA-нефропатии рост сывороточного уровня фактора фон Виллебранда наряду с появлением циркулирующих антиэндотелиальных антител ассоциирован с более выраженным поражением внутрипочечных сосудов, выявляемым при морфологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии [5]. В. Mackinnon et al. (2005) [6] продемонстрировали, что увеличение плазменной концентрации фактора фон Виллебранда при хроническом гломерулонефрите корреллирует с нарастанием протеинурии. В свою очередь назначение больным IgA-нефропатией обладающего антипротеинурическим действием ингибитора АПФ обусловливает уменьшение плазменной концентрации фактора фон Виллебранда, происходящее параллельно со снижением экскреции белка с мочой [7].

Выраженность аномалий фактора фон Виллебранда, очевидно, может различаться в зависимости от клинической и морфологической форм хронического гломерулонефрита. Так, G. Bertaglia et al. (1997) [8] показали, что IgA-нефропатия отличается от других вариантов мезангиопролиферативного гломерулонефрита большим размером мультимеров фактора фон Виллебранда. С точки зрения мониторирования активности хронического гломерулонефрита и определения долгосрочного прогноза особый интерес представляет определение степени повышения концентрации фактора фон Виллебранда в моче: особенно заметно его активность возрастает при сочетании нефротического синдрома с почечной недостаточностью [9].

Изменение плазменной концентрации и/или мочевой экскреции фактора фон Виллебранда может демонстрировать тромбогенез на уровне почечного микроциркуляторного русла, тем самым обосновывая назначение антикоагулянтов при волчаночном нефрите [10] и нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом [11]. Хорошо известны изменения активности фактора фон Виллебранда при поражении почек у больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой. В норме высокомолекулярные мультимеры фактора фон Виллебранда присутствуют преимущественно в эндотелиальных клетках; их обнаружение в плазме крови свидетельствует о повреждении эндотелия. Эти мультимеры расщепляются металлопротеиназой ADAMTS13; при тромботической тромбоцитопенической пурпуре ее уровень в плазме резко понижен [12]. Следует подчеркнуть, что недостаточность ADAMTS13 почти не встречается при классическом (детском) гемолитико-уремическом синдроме, развивающемся под действием шигатоксина (для его обозначения ранее использовали также термин “веротоксин”) [13]. При врожденной или приобретенной потере активности металлопротеиназы ADAMTS13 крупные мультимеры фактора фон Виллебранда циркулируют в крови и вызывают агрегацию тромбоцитов и образование тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, в частности почечного [14, 15].

Определение фактора фон Виллебранда в крови и моче больных хроническими заболеваниями почек открывает новые перспективы с точки зрения оптимизации подходов к неинвазивному мониторированию течения почечного процесса. Кроме того, исследование концентрации и функциональной активности фактора фон Виллебранда может быть использовано в нефрологии с позиции выбора рациональной терапевтической схемы, прежде всего включения в нее низкомолекулярных гепаринов, варфарина, а также, очевидно, инфузий свежезамороженной плазмы.


Литература


1. Keeney S, Cumming AM. The molecular biology of von Willebrand disease. Clin Lab Haematol 2001;23(4):209–30.
2. Мухин Н.А., Полянцева Л.Р., Козловская Л.В. и др. Клиническое значение изучения гемостаза в нефрологии // Терапевтический архив. 1988. № 6. С. 7–12.
3. Бобкова И.Н., Полянцева Л.Р., Тареева И.Е., Козловская Л.В. Клиническое значение определения фактора Виллебранда у больных волчаночным нефритом // Терапевтический архив. 1995. № 5. С. 14–16.
4. Taira K, Kamitsuji H, Okajima C, et al. Enhanced ristocetin-induced von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein Ib in patients with steroidresponsive nephrotic syndrome. Haemostasis 1990;20(4):219–28.
5. Zhang JJ, Jiang L, Liu G, et al. Elevation of serum von Willebrand factor and anti-endothelial cell antibodies in patients with immunoglobulin A nephropathy are associated with intrarenal arterial lesions. Nephrolog.
6. Mackinnon B, Deighan CJ, Norrie J, et al. The link between circulating markers of endothelial function and proteinuria in patients with primary glomerulonephritis. Clin Nephrol 2005;63(3):173–80.
7. Hernandez E, Toledo T, Alamo C, et al. Elevation of von Willebrand factor levels in patients with IgA nephropathy: effect of ACE inhibition. Am J Kidney Dis 1997;30(3):397–403.
8. Bertaglia G, Ossi E, Casonato A, et al. Von Willebrand factor abnormalities in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12(3):474–79.
9. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хронического гломерулонефрита // Терапевтический архив. 2007. № 6. С. 10–15.
10. Ferraccioli G, Romano G. Renal interstitial cells, proteinuria and progression of lupus nephritis: new frontiers for old factors. Lupus 2008;17(6):533–40.
11. Козловская Н.Л. Нефропатия, ассоциированная с первичным антифосфолипидным синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Автореф. дисс. докт. мед наук. М., 2006.
12. Peyvandi F, Lavoretano S, Palla Rб et al. ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haemotologica 2008;93(2):232–39.
13. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2008;112(1):11–18.
14. Tsai H-M. The kidney in thrombotic thrombocytopenic purpura. Minerva Med 2007;98(6):731–47.
15. Desch K, Motto D. Is there a shared pathophysiology for thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic-uremic syndrome? J Am Soc Nephrol 2007;18:2457–60.


Похожие статьи


Бионика Медиа